Hva er PML, og hva forårsaker det?
På Mellen Center, kan vi se PML i multippel sklerose (MS) pasienter som er JC-virus (JCV) positive og på sykdom endre terapi kjent for å øke risikoen for PML, spesielt natalizumab. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er en sjelden, men alvorlig hjernen infeksjon som er forårsaket av JC-virus (JCV)., Det er anslått at minst 50% av den generelle befolkningen har vært utsatt for JCV, men infeksjonen er vanligvis asymptomatisk i immunocompetent enkeltpersoner.1, 2 Men hos immunsupprimerte pasienter, inkludert de som tar visse multippel sklerose sykdom endre terapi (DMT), JCV kan mutere og smitte til hjernen, spesielt oligodendroglial celler, og resultere i PML. Andre mulige sentrale nervesystemet manifestasjoner av JCV inkluderer lillehjernen granule celle neuronopathy, encefalopati, og meningitt.3, 4
Når skal en kliniker omsorg for en MS-pasient mistenker PML?,
PML skal være mistenkt i MS-pasienter med ny karakteristiske lesjoner på MR eller sub-akutt (som utvikler seg over uker eller måneder) progressive nevrologiske symptomer i innstillingen av immundempende medisiner som er kjent for å øke risikoen for PML. PML bør vurderes hos pasienter som utvikler atypisk MS-lesjoner eller på annen måte typisk nye lesjonene for MS mens du er på natalizumab., De kliniske symptomene av PML kan variere betydelig mellom pasienter, og kan omfatte svakhet, parestesier, kognitiv eller atferdsendringer, ganglag dysfunksjon, tale/språk problemer, visuelle feltet mangler, eller anfall. Imidlertid, PML kan være asymptomatiske for mange måneder før kliniske presentasjon med nye lesjoner på MR, slik at pasienter bør overvåkes nøye via MR og gjennomgå spinalpunksjon for JCV PCR-hvis det er mistanke for PML.,
Anti-JCV-Antistoff Positive
Hvis PML er mistenkt, klinikere bør holde DMT i påvente av videre evaluering, avhengig av nivået av mistenksomhet. En kliniker kan gjenta en brain MR i 1 måned hvis en ny subkortikale lesjon utvikler seg, men videre umiddelbar evaluering med spinalpunksjon for JCV PCR er rimelig avhengig av pasientens JCV-antistoff status og sykehistorie. Selv om serum JCV-antistoff testing som kan hjelpe til med å vurdere risikoen for PML, det er ikke tegn på tilstedeværelse eller fravær av PML.
Hvordan er PML diagnostisert?,
diagnostisering av PML avhenger av integrering av tenkelig, klinisk, og laboratoriet bevis, så det er ikke en enkel test som etablerer en diagnose av PML (Tabell 1).2
Brain MR oftest viser ett eller flere T2/TEFT hyperintense og T1 hypointense lesjoner som involverer subkortikale og juxtacortical hvit materie (Figur 1). Opp til halvparten av pasienter med MS sykdom endre terapi-forbundet PML utstilling svak rim forbedring med gadolinium-administrasjonen, så dette er ikke uvanlig på den tiden av PML diagnose.2, 6 PML lesjoner kan være multifokal eller unifocal., Den dynamiske naturen til MR-funn kan bidra til diagnose, siden PML blir usannsynlig hvis MR manifestasjoner er stabil over uker til et par måneder på seriell bildebehandling. Både PML og en inflammatorisk reaksjon på viruset vil resultere i dynamiske endringer på MR-bilder, mens statiske funnene er i overensstemmelse med denne sykdommen.
Figur 1 – Typisk MR-funn av PML
CSF eksamen er en integrert del av evalueringen for PML, men CSF JCV PCR-testing metoder har variabel følsomhet., Cleveland Clinic Laboratorium JCV PCR er a sende ut test til Mayo-Klinikken, som rapporterer en nedre grense for påvisning av 10 kopier/microliter av CSF.7 en ultra-sensitive multiplex JCV PCR er tilgjengelig via the National Institutes of Health.8 Hvis PML er sterkt mistenkt og Mayo-Klinikken, CSF JCV PCR er negativ, bør man gjenta spinalpunksjon for ultra-sensitive PCR på NIH, som krever frosne prøver. Cleveland Clinic lab vanligvis ikke fryse CSF ved mottak, slik at spesifikke instruksjoner er nødvendig (se Vedlegg).,
Selv om diagnosen kan som regel etableres via sykehistorie, MR, og CSF analyse, hjernen biopsi er noen ganger oppnås ved diagnostisering av PML har ikke blitt bekreftet. Før biopsi det er verdt å gjenta CSF prøvetaking minst én gang dersom hastigheten på utviklingen tyder på behovet for å umiddelbart eksempel vev i et forsøk på å finne en alternativ diagnose. Histopatologiske undersøkelsen av hjernevev som bekrefter PML vil vise karakteristiske demyelinisering, bisarre astrocyttene, og oligodendroglial kjernefysiske inkluderinger sett med PML., Disse funnene bør bekreftes med spesifikke histopatologi eller molekylær analyse. Vev PCR for JCV er også utført i biopsi prøver å støtte foreningen av hjernen lesjon med JC-virus.,involving the subcortical and juxtacortical white matter, some may exhibit faint rim enhancement
Atypical MS lesions or even typical lesions for MS while on natalizumab
Tissue PCR for JCV positive
What are mimics of PML that should be considered in this evaluation?,
I prosessen med å vurdere en pasient med mistanke om PML, andre etiologies å vurdere å inkludere Posterior Reversibel Encefalopati Syndrom (PRES), CNS vaskulitt, VZV leukoencephalitis, neoplasm (metastaser, glioma, og lymfom), HSV-encefalitt (spesielt i innstillingen av beslag og tinninglapp lesjoner), autoimmun encefalitt, og multippel sklerose tilbakefall.2
Hva er riktig behandling for natalizumab-forbundet PML?
Natalizumab skal være umiddelbart seponeres, og pasienten bør være innlagt på sykehus for akutt plasmaferese., Plasmaferese ekspederer klarering av natalizumab, akselererende restaurering av leukocyte sjelevandring over blod-hjerne barrieren.9 i løpet av fem 1.5-volum utveksling, utføres hver andre dag, anbefales for å sikre at natalizumab nivåene er redusert tilstrekkelig til å tillate lymfocytt-migrasjon i CNS. Moderne aferese ledelsen bruker vanligvis lavere volum utveksling (dvs. 1-volum), som deretter kan kreve mer utveksling. Disse protokollen forskjeller bør diskuteres med laboratoriemedisin., Andre CNS manifestasjoner av JCV-infeksjon (lillehjernen granule celle neuronopathy, meningitt og encefalitt) bør behandles på samme måte.3, 4 Men virkningen av plasmaferese på langsiktige resultater er noe uklart.10-12
Hva er riktig behandling for PML i innstillingen av andre MS DMTs?
Sjeldne tilfeller av PML har blitt rapportert i forbindelse med bruk av andre MS DMTs, både uavhengig av og etter bruk av natalizumab., I innstillingen av monoklonale-antistoffer assosiert PML (inkludert rituximab eller ocrelizumab), plasmaferese bør vurderes hvis PML er diagnostisert innen 2 måneder drug administration, men bevis som støtter akselerert klaring stoffet er ikke så sterk som med natalizumab. For PML forbundet med andre MS DMTs (inkludert fingolimod og dimethyl fumarate), umiddelbar seponering av immundempende middel er anbefalt. Hvis PML er diagnostisert i innstillingen av teriflunomide, en akselerert bedøve klaring protokollen (for eksempel, pollenfilter administrasjon) skal være innført., Det er ingen gjeldende bevis som støtter bruk av IVIg eller GM-CSF i behandling av PML. Imidlertid, i anti-CD20-forbundet tilfeller av PML, vil man kunne vurdere IVIg administrasjon hvis en pasient har lave nivåer av IgG. Denne ledelse strategi gjelder også for andre CNS manifestasjoner av JCV-infeksjon.
Hva er bevis som støtter bruk av andre medikamenter (mirtazapine, maraviroc, og mefloquine) i forvaltningen av PML?
Flere medikamenter har vist in vitro effekt mot JCV replikering og celle oppføring, inkludert mirtazapine og mefloquine., Men bevis for sine kliniske effekten er begrenset.13, 14 Maraviroc, en CCR5 chemokine reseptor antagonist, er en hypotese om å redusere PML-forbundet IRIS, og er drøftet nærmere nedenfor.15 Av disse medikamentene, mirtazapine ser ut til å være den mest lovende, spesielt i natalizumab-forbundet PML.16 Gitt sitt potensial overlevelse nytte og lav sannsynlighet for bivirkninger annet enn somnolens, anbefaler vi initiering av mirtazapin 30 til 45mg daglig, med en maksimal dose på 60 mg daglig (Tabell 2)., Vi anbefaler ikke rutinemessig bruk av mefloquine på denne tiden på grunn av potensielle psykotrope bivirkninger.,iv id=»291b65a558″>
* Immun Rekonstituering Inflammatorisk Syndrom
Hva er IRIS, og hvorfor bør vi være opptatt av det?,
Selv om immun rekonstituering er ønsket for forvaltning av PML og resulterer i bedre resultater, Immun Rekonstituering Inflammatorisk Syndrom (IRIS) er en potensielt farlig mengde akutt og noen ganger fulminant betennelse i hjernen som bør behandles.14 IRIS vanligvis følger uttak av immunsuppresjon og fører til klinisk forverring forbundet med pasientens immunforsvar reagerer på det nylig gjenkjente JCV infeksjon i CNS. Alvorlig IRIS er generelt preget av både klinisk og røntgenologisk forverring.,
Mellen Center Tilnærming: PML Diagnose & Management
Brain MR kan vise gadolinium ekstrautstyr på stedet av PML lesjoner på grunn av nedbryting av blod-hjerne barrieren fra inflammatorisk respons. Den økende grad av inflammatorisk aktivitet sett med IRIS portends dårlig prognose, og derfor garanterer behandling.11, 14 og mer Spesifikt immunforsvar mot JCV-infisert oligodendroglia er en hypotese om å skade friske oligodendroglia., Det er også viktig å vurdere tidlig MS sykdom aktivitet som en mulighet i månedene etter PML, men innen 6 måneder etter diagnose MR endringene er sannsynligvis relatert til PML og/eller IRIS.
Hva er behandling for PML-relaterte IRIS?
Vanligvis, IRIS forvaltes med intravenøs metylprednisolon å undertrykke immunforsvaret og derfor har en potensielt farlig hjernebetennelse. Gitt behovet for immune rekonstituering for kontroll av JCV-infeksjon, balansen mellom immunrespons mot JCV-infeksjon og immunsuppresjon til moderat IRIS kan være utfordrende.,14 Hvis en pasient med PML utvikler kliniske symptomer på IRIS og MR bekrefter betennelse (dvs. økning i T2 hyperintensities, vanligvis med gadolinium ekstrautstyr), IV metylprednisolon bør administreres (1g IV daglig i 3 dager). Periodisk kliniske og MR revurdering bør utføres for å følge respons på behandlingen, og IV metylprednisolon kan gjentas hver 4. uke hvis det er nødvendig for kliniske manifestasjoner av IRIS. Isolert MR endringer uten klinisk forverring ikke nødvendigvis garanterer endring i ledelsen.,
Maraviroc, en CCR5 chemokine reseptor antagonist, er en hypotese om å redusere alvorlighetsgraden av IRIS med synkende rekruttering av CCR5-positive lymfocytter i det sentrale nervesystemet.14, 15, klinisk effektivitet av maraviroc har ikke blitt etablert, men det er tilfelle rapporter som tyder på potensiell nytte.17, 18 Mulige bivirkninger inkluderer hepatotoxicity, infeksjoner, hud og overfølsomhetsreaksjoner, som kan være alvorlig. Vi anbefaler at du starter maraviroc, 300 mg to ganger om dagen, på tidspunktet for PML diagnose.
Hva er de vanligste komplikasjoner av PML?,
Depresjon er ofte sett hos pasienter som utvikler PML, og bør behandles med antidepressiva og psykoterapi. Gitt de potensielle antiviral nytte av mirtazapin, dette er ofte ansett som et første-linje behandling av depresjon. Beslag er av og til sett, selv om det kan være subtile, spesielt hvis de oppstår fra frontal eller tinninglappene. Selv om noen klinikere benytter antiepileptiske meklinger prophylactically, vi vil generelt advare mot denne tilnærmingen, og i stedet begynne antiepileptiske medisiner bare etter en bekreftet anfall som har skjedd.,
Hva er prognosen for PML sekundært til MS terapi?
Hvis pasienter kan overvinne den første PML-infeksjon og påfølgende IRIS, da den langsiktige prognosen er variabel, men kan være bra. Generelt, rester av nevrologiske skader er vanlige. Hos pasienter med natalizumab-forbundet PML, overlevelse er estimert til å være ca 75% totalt.19, 20 Faktorer som er forbundet med bedre prognose inkluderer yngre alder ved diagnose og lavere pre-PML funksjonshemming. Tidlig gjenkjennelse og diagnose av asymptomatiske PML med egnet ledelse også varsle bedre prognose.,19 kliniske stabilitet vanligvis tar 3-6 måneder etter diagnose av PML er gjort.20
Vedlegg: Lab prosedyrer for NIH JCV PCR-testing
Hvis en kliniker ønsker å sende en CSF eksempel for ultrasensitive JCV PCR på NIH, er det flere andre ting som må tas:
- Cleveland Clinic lab skal være instruert til å fryse minst en 1ml alikvot av CSF ved mottak, og at det må være frossen for transport
- klinikeren bør plassere en ordre for en ekstra tube, og informasjon i kommentar-delen skal fylles ut av den Episke SmartPhrase «.,nihjcv,» som skal være tilgjengelig for alle Mellen Center leger. Dette SmartPhase inneholder alle nødvendige opplysninger om test, prøve-håndtering, og transportinstruksjoner.
- En bestemt form for NIH må være ferdig om pasientens historie og prøven blir sendt, og skal sendes til Cleveland Clinic lab med prøven. Dette skjemaer er tilgjengelig på Cleveland Clinic Nevrologisk Institutt delt stasjon på «S:\NEURO\PUBLIC\Mellen JCV testing på NIH former», sammen med detaljert frakt instruksjoner for eksempel.,
Takk:
Vi vil takke Dr. David Clifford av Washington University i St. Louis for hans engasjement i utviklingen av dette Mellen Tilnærming.
Legg igjen en kommentar