Denne serien av artikler om genomisk preging og allel-spesifikke uttrykk i X-kromosom inaktivering æresbevisninger Dr. Denise Barlow (1950-2017), som var en trail blazer i feltet av genomisk preging. Dr. Barlow var en av de første til å identifisere trykt gener som uttrykkes og regulert i en mor-av-opprinnelse–spesifikk måte, og blant de første til å etablere mekanismer for samordnet regulering av trykt gener i klynger.,

Parental-bestemt kromosom atferd ble nevnt i leddyr og marsupials mer enn 50 år siden. I pattedyr, arv mønstre av observerbare phenotypes foreslo også en mor-av-opprinnelse–spesifikke effekter. I mennesker, for eksempel, cytologiske sletting av en liten del av kromosom 15 hadde vært forbundet med Prader–Willi og Angelman syndromer, der paternally eller maternally avledet kromosom foretatt en sletting, henholdsvis. På samme måte, i mus klassisk genetikere generert og studerte kromosom translocations å kartlegge gener., Noen av disse musen stammer viste parental-spesifikke arv av phenotypes. Fra disse studiene hårnål-tail mus kom til lys, som hadde en stor sletting av kromosom 17 og viste midgestation gjengroing og dødelighet når maternally overført. I motsetning til fars arv av samme sletting resulterte i levedyktige og fruktbare mus . Dr. Barlow var innsiktsfull nok til å gripe inn på disse ikke-Mendelian mønstre for å utvikle modellen for karriere-lange jakten på gen regulatoriske mekanismer ved denne locus. Disse musene var kritiske reagenser som brukes av Dr., Barlow til å klone Igf2r, en av de første identifisert trykt gener . Siden den gang, hundrevis av trykt gener har blitt identifisert, med flertallet viser bevart uttrykk mønstre blant pattedyr.

Studier som fokuserer på regulering av preging var motivert av det faktum at en aktiv og inaktiv allel av et gen som var til stede i den samme kjernen og utsatt for de samme transkripsjonfaktorer men oppførte seg annerledes. Det ble klart at informasjon langs DNA av genet var ansvarlig for å «huske» den overordnede opprinnelse., Trykt gener har mange viktige funksjoner som skiller dem ut fra det store flertallet av genom. Først trykt gener utstilling parental-allel–spesifikke DNA-metylering i diskrete elementer, som er lagt til i germline og vedlikeholdes gjennom en fase med omfattende omprogrammering som skjer etter befruktning i andre deler av genomet. Disse elementene er betegnet preging kontroll regioner (ICR) eller preging betjeningselementer (IS), som er merket med Barlow, og er avgjørende for den aktuelle allel-spesifikke uttrykk for tilstøtende genet(s)., Barlow var også den første til å beskrive videregående differentially denaturert regioner, som ble kjøpt postfertilization, og er etablert som en konsekvens av trykt genuttrykk. Oppdagelsen av DNA-metylering på ICRs åpnet opp konseptet av DNA-metylering opptrer som en utbredt viktig genom regulatoriske enheten. I 1993, Denise Barlow foreslått romanen ideen om at genomisk preging kan ha oppstått fra en vert forsvar mekanisme som er utformet for å inactivate retrotransposons ., I denne samlingen, Walsh og kolleger tilbake til denne modellen og beskrive maskiner for anskaffelse og vedlikehold av DNA-metylering i trykt loci .

Den aller fleste av trykt gener ligger i klynger hele genom og er regulert i fellesskap, typisk gjennom felles ICRs. Sletting av ICRs eller uro av deres allel DNA-metylering mønstre kan føre til tap av preging av flere gener i cis. Nøkkelen til å forstå preging i mange klynger er tilstedeværelsen av lang noncoding (lnc) RNAs., Barlow og kolleger identifisert den første lncRNA på Igf2r locus, Airn, som er større enn 100 kb transkripsjonen er initiert fra unmethylated ICR bosatt i en Igf2r intron. LncRNAs har flere funksjoner på trykt (så vel som andre) loci. Med hensyn til Igf2r locus, mange år med elegante eksperimenter av Barlow laboratorium viste at lncRNA ikke var nødvendig for preging i embryoet riktig, men heller at Airn transcriptional overlapper hverandre gjennom Igf2r arrangøren utelukker RNA polymerase II rekruttering ., MacDonald og Mann detalj vår nåværende forståelse av lncRNA funksjoner gjennom deres transkripsjon, så vel som deres RNA-produktet . Med hensyn til deres RNA-produktet, noen lncRNAs er forløpere for mindre RNAs eller tjene som rammeverk, guider, eller arkitektoniske komponenter. En fersk undersøkelse av Airn i regulering fjernt trykt gener i mus morkaken regler ut en enhancer og transkripsjon forstyrrelser-basert mekanisme . Dette resultatet peker til forskjellige mekanismer for hvordan Airn regulerer den proksimale Igf2r og mer fjernt trykt gener.,

Tidlig, modeller som forsøkte å forklare hvorfor diploid pattedyr ville støtte funksjonelle haploidy på trykt gener foreslått at disse genene spiller en viktig rolle i veksten av fosteret, i en del balansere konflikter mellom mor og far. Det har blitt stadig mer klart at trykt gener har unike funksjoner i placenta, noen gener som er bare uttrykte og/eller trykt i placenta. Videre deres forskrift kan avvike fra gener som er trykt i soma., I denne samlingen, Courtney Hannah forklarer funksjon og regulering av trykt gener i placenta, med spesiell oppmerksomhet er gitt til rollen som endogene retroviruses (ERVs) i formidling placental-spesifikke preging .

på Grunn av den uvanlige arten av preging, kartlegging og studie av trykt gener har drevet tilpasning og modifisering av metoder og, i noen tilfeller, på grunn av utvikling av ny teknologi., Denise Barlow omfavnet teknologi fra de tidlige dager av stedsbestemt kloning av gener, til bruk av mus knockout strategier for studier av regulatoriske elementer og kravet om lncRNAs, til bruk av microarrays for å identifisere roman lncRNAs og karakterisering av chromatin struktur på trykt genet klynger. Som beskrevet av Li og Li, den tidligste studier av preging ansatt elegante embryologisk og genetisk verktøy . I utgangspunktet, disse verktøyene ble brukt for å vise de funksjonelle nonequivalence av foreldrenes forsikring og for å kartlegge mulige kromosomale steder preget av gener., Til slutt, identifikasjon av trykt gener lettelse opp på uniparental embryoer og teknologier som skiller foreldrenes alleler i hybrid dyr. Mer nylig, høy gjennomstrømning teknologi har muliggjort studier av epigenetisk prosesser og har dratt nytte av lagt les dybde og muligheten til å studere DNA-endringer. I tillegg, kjernefysiske transplantasjon, haploid embryonale stamceller kombinert med site-anvist slettinger har mer nylig vist at den største blokken for å uniparental embryo utvikling er forårsaket av trykt genuttrykk.,

Viktigere, som innen genom preging modnet, så gjorde studier av X-kromosom inaktivering, en mekanisme for pattedyr for å oppnå dosering kompensasjon mellom kvinner med to X-kromosomer og menn med en. I mus og marsupials, trykt uttrykk for X-kromosomet var kjent før identifisering av trykt gener. Selv om de fleste pattedyr utstilling tilfeldig X inaktivering i somatiske celler, fars-spesifikke inaktivering av en av de to X-kromosomene er observert i alle celler kvinnelige marsupials og i mus placentas., På grunn av overlapp og likheter, inkludert rollen av master-regulatoren lncRNAs Xist og Rsx, etterforskere i disse feltene ville lære fra hverandre, ofte ansette lignende teknologier og strategier for å belyse mekanismer. I denne samlingen, Loda og Hørt beskrive rollen Xist RNA og hvordan det fungerer å slå ett X-kromosom i cis .

Selv om genomisk preging er i seg selv en kritisk og fascinerende emne, med store konsekvenser for menneskelig sykdom, Denise Barlow alltid hevdet at genomisk preging var en innflytelsesrik modell for pattedyr epigenetisk regulering., Innsikt og erfaringer fra trykt gener bidrar også til å forstå andre viktige mekanismer for monoallelic uttrykk, inkludert immunforsvaret og olfactory reseptor genet uttrykk, noe som er tilfeldig, heller enn mor-av-opprinnelse bestemt i pattedyr. Gitt behovet for å opprettholde foreldrenes identitet preget av gener fra kjønnscellene over mange celle divisjoner i utvikling, epigenetisk mekanismer som er avgjørende for slike prosesser. Selv om man har lært mye, mye gjenstår å bli bestemt i preging feltet., Tilgang til embryo i veldig tidlige stadier samt teknologier som gjør det lettere å enkelt celle analyse vil utvilsomt bidra til å svare på mange gjenstående spørsmål på dette feltet. Skriftene i denne serien vil gi et historisk perspektiv, samt innsikt fra å studere preging som har store konsekvenser for biologi. Det er absolutt ingen tvil til varig arv av Denise Barlow.