I lys av skiftende landskap av adjuvant behandling i melanom og mangel på overlevelse nytte av CLND, det blir viktig å undersøke mulige konsekvensene av å utelate CLND, og om det er mulig å stratify positive sentinel node pasienter på grunnlag av informasjon hentet fra sentinel lymph node biopsi . Verver et al., i en retrospektiv analyse fra ni EORTC melanom gruppe sentre, viste at tilstrekkelig stratifisering av pasienter med sentinel lymfeknuter var mulig basert på sårdannelse og tumor byrde kategori, med 1 mm blir terskelen for å skille mellom lav/middels – og høy-risiko pasienter . I særdeleshet, identifisering av lav-, middels – og høy-risiko pasienter kan hjelpe velg adjuvant behandling i klinisk praksis.,
For dette formål, den terapeutiske effekten av adjuvant behandling med IFN-α for behandling av pasienter med AJCC fase II–III cutaneous melanoma i form av både sykdomsfri overlevelse og, til en lavere grad, OS var allerede vist i to sentrale meta-analyser ., Mer nylig, har en rekke studier har undersøkt adjuvant behandling med nylig introduserte behandlinger, og derfor siden 2011 behandling av avansert eller metastatisk melanom har gjennomgått en slags revolusjon med innledning, som har også nylig blitt evaluert i en adjuvans innstilling i en rekke randomiserte kliniske studier (Tabell 2) .,
Vemurafenib
fase III, internasjonale, dobbelt-blind, randomisert, placebo-kontrollert BRIM8 rettssaken evaluert adjuvant vemurafenib monoterapi i melanom . I alt 498 pasienter med histologically bekreftet stadium IIC–IIIA–IIIB eller stadium IIIC BRAFV600 mutasjon-positive melanom som hadde vært fullt avkappede ble randomisert til enten to ganger daglig adjuvant oral vemurafenib eller placebo i 52 uker., Det primære endepunktet var sykdomsfri overlevelse, som ble evaluert separat i hver kohort. Median oppfølging var totalt 33,5 måneder hos pasienter med stadium IIIC og 30.8 måneder i de med stadium IIC–IIIA–IIIB sykdom. I den tidligere kohorten, median sykdomsfri overlevelse var 23.1 måneder (95% CI 18.6–26.5) med vemurafenib 15,4 måneder (95% CI 11.1–35.9) med placebo (HR: 0.80, 95% CI-0.54–1.18; p = 0.26). I det siste kullet (pasienter med stadium IIC–IIIA–IIIB sykdom), median sykdomsfri overlevelse ble ikke nådd i vemurafenib-gruppen sammenlignet med 36.9 måneder (95% CI 21.,4–ikke beregnes) i placebogruppen (HR: 0.54; 95% CI 0.37–0.78; p = 0.0010), men statistisk signifikans ble ikke nådd på grunn av forhåndsdefinerte hierarkisk forutsetning for den primære sykdomsfri overlevelse analyse. Videre er det bestemt trend i sykdomsfri overlevelse kurve i vemurafenib-gruppen, som viser en økning i forekomsten av tilbakefall etter en tid på behandling, antyder at BRAF-hemmere alene kan ikke være tilstrekkelig til å hindre tilbakefall., Disse funnene tyder på at adjuvant vemurafenib kan ikke bli betraktet som en optimal behandling diett i denne pasientpopulasjoner.
Dabrafenib + trametinib
I randomiserte COMBI-ANNONSE fase III-studie, pasienter med avkappede BRAFV600-mutant stage III melanom (IIIA med innskudd mer enn 1 mm, IIIB–IIIC) ble tildelt 12 måneders adjuvant dabrafenib + trametinib eller placebo . På en median oppfølging på 2,8 år, anslagsvis 3-års frekvensen av tilbakefall-fri overlevelse (RFS) var 58% med kombinasjonsbehandling mot 39% med placebo-gruppen (HR: 0.47, 95% CI-0.39–0.,58; p < 0.001). Det 3-årige OS priser var 86% og 77%, henholdsvis (HR: 0.57, 95% CI-0.42–0.79; p = 0.0006), men denne graden av forbedring gjorde ikke krysse forhåndsdefinerte midlertidig analyse grensen til å kreve statistisk signifikans (basert på forhåndsdefinerte terskel for p = 0.000019). Priser for fjernt metastasering-fri overlevelse og frihet fra tilbakefall var også høyere med dabrafenib + trametinib sammenlignet med placebo.,
På American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018 møte pasienter inkludert i KOMBI-ANNONSE forsøket ble re-arrangert i henhold til den nye AJCC 8. utgave system. Fordelen med dabrafenib + trametinib ble observert på tvers av alle AJCC 8. utgave undergrupper i avkappede høy-risiko stage III melanom pasienter, selv om det var mindre tydelig og ikke til å nå statistisk signifikans for stadium IIIA.
En biomarkør analyse av KOMBI-ANNONSE studie ble nylig presentert. MAPK vei gen endringer som ikke samsvarer med resultater, mens immun gen-uttrykk signaturer (f.eks.,, IFN-γ) var sterkt prognostiske i begge armene. Høy svulst mutational byrde som er lagt positive prognostiske verdien til IFN-γ-signatur i placebo-arm, mens i kombinasjon arm, det identifisert pasienter med lengre RFS uavhengig av tumor mutational byrde. Merkelig nok, i denne analysen, frekvensen av loco-regionale tilbakefall (uten å fjerne engasjement) med dabrafenib + trametinib var 32% sammenlignet med 43% med placebo. Priser på fjern-bare tilbakefall var 59% og 51%, henholdsvis.
Ipilimumab
Eggermont et al., gjennomført en fase III-studie for å evaluere adjuvant ipilimumab (10 mg/kg) hos pasienter med komplett reseksjon av stadium III melanom . Pasientene ble randomisert til ipilimumab (n = 475) eller placebo (n = 476) for opp til 3 år, eller inntil sykdom gjentakelse eller et uakseptabelt nivå av giftige virkninger oppstått. På en median oppfølging på 5,3 år, den 5-årige pris av RFS (primære endepunkt) var 40.8% med ipilimumab og 30.3% med placebo-gruppen (HR: 0.76, 95% CI 0.64–0.89; p < 0.001). På 5 år, utbredelsen av OS var 65.4% og 54.4%, henholdsvis (HR: 0.72, 95.1% CI 0.58–0.,88; p = 0.001), og priser av fjerne metastasering-fri overlevelse var 48.3% og 38.9%, henholdsvis (HR: 0.76, 95.8% CI 0.64–0.92; p = 0.002). Karakter 3-4 bivirkninger ble rapportert i 54.1% av pasientene på ipilimumab gruppe og i 26.2% av de som er utpekt til placebo; klasse 3-4 immun-relaterte uønskede hendelser som fant sted i 41.6% av pasientene (dødelig i fem tilfeller, 1.1%) på ipilimumab gruppe versus 2,7% av de som tok placebo., Forfatterne konkluderte med at ipilimumab kan representere en effektiv adjuvant behandling for høy-risiko stage III melanom, selv om den høye priser på immun-relaterte bivirkninger med ipilimumab kan representere et problem.
Nivolumab
I en randomisert, dobbelt-blind, fase III-studie, Weber et al. evaluert effekten av nivolumab sammenlignet med ipilimumab, for adjuvant behandling hos pasienter med avkappede avansert melanom ., I sum, 906 pasienter som gjennomgår komplett reseksjon av stadium IIIB, IIIC eller IV melanom ble tildelt enten nivolumab (3 mg/kg hver 2 uker) eller ipilimumab (10 mg/kg hver 3. uke for fire doser og deretter hver 12 uker), for en maksimum periode på 1 år. I nærvær av gjentakelse, pasienter kan cross-over til pembrolizumab hvis randomisert i placebo-arm eller gjenta pembrolizumab (gjentakelse mer enn 6 måneder etter avsluttet behandling). På et minimum oppfølging av 18 måneder, 12-måneders rente av RFS høyere med nivolumab enn med ipilimumab (70.5% vs 60.8% ; HR: 0.65, 97.56% CI 0.51–0.,83; p < 0.001). Karakter 3-4 behandling-relaterte bivirkninger ble rapportert i 14,4% av pasienter på nivolumab og 45.9% av de som er på ipilimumab gruppe, med en lavere seponering pris for uønskede hendelser med nivolumab (9.7% vs 42.6%). Disse dataene viste at adjuvant behandling med nivolumab blant pasienter som gjennomgår reseksjon av stadium IIIB, IIIC eller IV melanom kan resultere i lengre RFS og en lavere pris for karakter 3-4 uønskede hendelser sammenlignet med adjuvant ipilimumab.,
Pembrolizumab
I Samfunnet for Melanom Forskning (SMR) 2018 møte, den prognostiske og prediktive verdien av AJCC-8 arrangerer i KEYNOTE-054 prøveversjon av pembrolizumab ble presentert . Det er bemerkelsesverdig at anvendelse av AJCC-8 klassifisering lov til å identifisere undergrupper med ulike 1-års pris av RFS (stadium IIIA : 92.6%; scenen IIID : 42.1%), og derfor AJCC-8 trinn ser ut til å være en sterk prognostisk faktor., Men, fordelen av pembrolizumab ble observert på tvers av alle AJCC-8 undergrupper i avkappede høy-risiko stage III melanom pasienter, og dermed noe som tyder på at sub-regi beholder ingen logisk betydning ved adjuvant behandling gis.
Legg igjen en kommentar