Magnesium for Behandling av Akutt Lacunar Slag Syndromer

de Fleste kliniske studier for akutt hjerneslag enten har gruppert lacunar slag syndromer sammen med kortikale syndromer eller har selv ekskluderte dem. Den Intravenøse Magnesium Effekt på Hjerneslag (BILDER) randomiserte kliniske trial1 inkludert alle slag syndromer, men innlemmet i protokollen en preplanned undergruppe analyse av kortikal versus noncortical slag., De endelige resultatene av BILDENE viste at randomisert behandling med MgSO4 ikke redusere den globale utfallet pris (primære endepunktet) sammenlignet med placebo.1

Den planlagte samhandling analyse avdekket en betydelig fordel i den forhåndsdefinerte undergruppe av pasienter med noncortical slag. Dette var en uventet, men biologisk plausibel gunstig effekt av MgSO4. Mg, sammenlignet med flere andre mulige neuroprotectants, hadde tidligere vist seg å gi hvit materie beskyttelse.,2 Post hoc-analyse av BILDER data indikerte at effekten i subkortikale slag var størst hos pasienter med lacunar klinisk syndrom (INNSJØER) (odds ratio 0.70; 95% CI, 0.53 0,92) og bekreftet en betydelig interaksjon mellom behandling og INNSJØER (P=0.005).1 BILDER også rapportert om en signifikant interaksjon mellom behandling effekt og baseline gjennomsnittlig arterielt blodtrykk (MABP) (P=0,02), med fordel i pasienter med en høyere-enn-median MABP i en post-hoc analyse. På grunn Mg er kjent for å senke BP, effekten av Mg på hoteller i LACS kan også være mediert ved å redusere BP akutt.,

I dette nærmere analyse, vi tok sikte på å bekrefte eller avkrefte uventet, men biologisk plausibel funn av BILDER. Spesielt er vi undersøkte om samspillet mellom Mg behandling og INNSJØER er i slekt å konfunderende faktorer som kan ha spuriously generert tilsynelatende nytte i LACS pasienter. Vi undersøkte beskrivende statistikk, Mg behandling effekt på utfallet, og potensielle interaksjoner innenfor undergruppe av pasienter med INNSJØER.,

Fag og Metoder

BILDER var en faglig organisert og sponset, randomisert, multisenter, internasjonale studie av akutt hjerneslag behandling med MgSO4. Det varte >6 år fra 1997 og ble godkjent av forskningsetiske komiteer i de deltakende institusjoner. Fra >100 sentre, BILDER randomisert 2589 pasienter, og effekten dataset inkludert 2386 pasienter. Behandlingen er påbegynt innen 12 timer utbruddet av hjerneslag og ble videreført i 24 timer., Global utfall ble vurdert i dag 90±7 ved en kombinasjon av Barthel Index (BI)3 og modifisert Rankin Score (mRS),4 med gunstig utfall definert som BI >90 eller fru <2.

Hjerneslag ble lagt inn i undergrupper basert på nevrologiske tegn som samles inn ved baseline. Etterforskere dokumentert tilstedeværelse av motor underskudd for hver av ansikt, arm og ben; dysfasi; hemianopia; hjernestammen tegn, uoppmerksomhet/forsømmelse, og hemisensory tap., Protokollen ikke krever forbehandling bekreftelse av klinisk diagnose av imaging, som ble tillatt t.o.m. dag 7. Kjent hemoragisk slag ble ekskludert bare når imaging studier hadde vist dette før randomisering. Den metoden som brukes for LACS klassifisering i BILDER rettssaken ble valgt ut til å bli enkel, men robust. Alle pasienter med både arm og bein svakhet, men uten kortikale funksjoner (sensorisk uoppmerksomhet eller dysfasi), hemianopia, ataksi, eller hjernestammen funksjoner ble ansett som å ha hatt lacunar slag. Pasienter med monoparesis ble antatt å ha en kortikal syndrom.,1 Denne metoden gjør det mulig inkludering av bare 2 av de klassiske lacunar syndromer (ren motor hjerneslag og sensorimotor hjerneslag) og ikke strengt svarer til Oxfordshire Community Stroke Project5 classification system.

Konvensjonelle nevrologiske slag alvorlighetsgraden score ble ikke vurdert i BILDER. En BILDER stroke scale (ISS) ble generert fra baseline nevrologiske tegn.6 ISS varierer fra 0 til 16; for lacunar slag syndrom delsett, medianen poengsum 5 (område 3 til 9, interkvartil avstand 4 til 5).,

Statistiske Analyser

samspillet mellom baseline variabler og Mg behandling på global utfallet ble testet etter justering for lagdelingen variabler (alder, side av symptomer, tid fra utbruddet til randomisering, og slag type) i BILDENE effekt dataset med bruk av bivariate logistiske-regresjonsmodell. Effekten av Mg på global utfallet (justert for lagdelingen variabler) var vurderes separat for hver undergruppe av baseline variabler som hadde en interaksjon sannsynlighet verdi <0.1., Vi testet om samspillet mellom Mg behandling og INNSJØER som er identifisert i post hoc-analyse av den opprinnelige BILDENE article1 vært statistisk signifikant etter ytterligere justering for kjønn, ISS, og variabler som hadde vist en betydelig interaksjon med behandling.

De resterende analyse ble utført utelukkende på hoteller i LACS undergruppe. Baseline faktorer ble beskrevet for hver behandlingsgruppe for å bekrefte at randomisering hadde oppnådd god balanse for case-mix. BI og fru resultater på 3 måneder ble ordnet ved behandlingen gruppen., I LACS delsett, etter justering for lagdelingen variabler, har vi identifisert interaksjoner mellom baseline variabler og behandling på global utfall som var signifikant på P<0.1. Hoteller i LACS pasienter ble stratifisert med variabler som viste en interaksjon med behandling, og behandling effekter ble presentert innenfor hvert stratum.,

Resultater

Effekt Datasettet (n=2386)

I tillegg til en interaksjon av Mg behandling med INNSJØER i å forutsi global utfallet, det var en interaksjon mellom Mg behandling og hver av alder, baseline diastolisk trykk (DBP), baseline MABP (alle stratifisert med median; 71 år, 83 mm Hg, og 108 mm Hg, henholdsvis), og historie av iskemisk hjertesykdom (Figur 1). Imidlertid, en statistisk signifikant positiv behandling effekten var bare identifisert i yngre pasienter (P=0,02; Figur 1)., Andre baseline variabler (kjønn, ISS-score, baseline systolisk trykk, pulstrykk, dominerende siden av svakhet, tid fra slag til infusjon, historie av hypertensjon, tidligere slag, tidligere tia, atrieflimmer, valvulær hjertesykdom, diabetes mellitus, røyking i det siste året, hyperlipidemi, og midt cerebral arterie perforator infarction bekreftet på avbildning av hjernen) ikke klarte å vise noen form for samhandling med behandling.

Etter justering for lagdelingen variabler, det var en signifikant interaksjon mellom Mg og INNSJØER for alle utfall tiltak bortsett fra dødelighet (Tabell 1)., Etter tillegg av sex, ISS-score, og variabler som hadde en interaksjon med Mg behandling identifisert i Figur 1, samspillet mellom Mg og INNSJØER forble signifikant (Tabell 1).

LACS Undergruppe (n=765)

Det var 765 (32.1%) pasienter med INNSJØER på effekten dataset. Mg-gruppen (n=383) inkludert 31 (8.1%) pasienter med primær blødning, og de som fikk placebo-gruppen (n=382) inkludert 37 (9.7%) pasienter med primær blødning., Primære blødning inkludert tilfeller av primær intracerebral blødning, subarachnoid blødning, og subdural blødning bekreftet av bildebehandling. Saken bland var lik mellom behandlingsgruppene (Tabell 2), selv om det var en tendens til lavere alder og systolisk trykk og høyere forekomst av diabetes i Mg behandling gruppe.

Figur 2 viser fordelingen av utfallet tiltak ved behandling grupper og justert Or for dichotomous utfallet tiltak., Det var en gunstig effekt av behandling Mg på BI <95, fru >1, og global utfallet. Det var en nonsignificant tendens til en gunstig effekt av Mg på BI <60. Det var ingen signifikant effekt på dødelighet. Når den fullstendige fordelingen av mRS på 3 måneder ble analysert med Cochran-Mantel-Haenszel test (P=0.0052 univariate og P=0.0223 etter korrigering for lagdelingen variabler og ISS), Mg hadde fortsatt en positiv behandling effekt. Justert proporsjonal ELLER var 0.72 (95% CI, 0.56 å 0.93).,

I undergruppe av pasienter med LACS, interaksjoner ble identifisert mellom Mg og både alder (P=0.09) og baseline DBP (P=0.03) for prediksjon av global utfallet. Median-verdier for eldre (70 år) og DBP (86 mm Hg) ble brukt for stratifisering. Etter justering for lagdelingen variabler, Mg var effektivt hos pasienter med median alder eller yngre (ELLER 0.,57; 95% CI, 0.39 til 0.83) og hos pasienter med et større-enn-median baseline DBP (ELLER PÅ 0,52; 95% CI, 0,35 til 0.76). Når disse 2 vekselsvirkningene var inkludert i logistikk-regresjonsmodeller, Mg hadde en tendens til å forbedre alle utfallet tiltak, men effekten var ikke statistisk signifikant. CIs for Or var stort og vesentlig overlappet CIs av Mg behandling effekt justert for lagdelingen variabler bare (Figur 2)., Det var ingen statistisk signifikant forskjell mellom behandlingsgruppene i frekvensen av alvorlige uønskede hendelser rapportert i løpet av de første 48 timer etter rettssaken oppføring (supplerende Bordet jeg, tilgjengelig online på http://stroke.ahajournals.org).

Diskusjon

Den viktigste funn av våre analyser er at, selv etter justering for baseline faktorer som kjønn, hjerneslag alvorlighetsgrad, og variabler som viste en uavhengig interaksjon med Mg behandling eller ble brukt for lagdeling, Mg behandling bedret sjansene for en god funksjonell utfallet hos pasienter med INNSJØER., Dette indikerer at effekten tydelig i BILDENE undergruppe analyse var ikke på grunn av en konfunderende effekten av andre prerandomization faktorer og gir støtte for muligheten for at Mg behandling forbedrer resultatet i INNSJØER. Hjerneslag pasienter som var yngre, hadde en høyere MABP eller DBP, og ikke har en historie av iskemisk hjertesykdom spesielt hatt nytte av Mg behandling.

behandling grupper i LACS delsett var godt balansert., Behandling effekt observert i LACS var konsistent for både funksjonelle utfall tiltak, BI og mRS, men var fraværende for dødelighet, men dette er forventet, fordi tidlig dødelighet er sjeldne i LACS pasienter, og verken de viktigste BILDENE som rettssaken eller undergruppen hadde tilstrekkelig makt til å oppdage en effekt på dødelighet. Klart, valg av en passende utfallet mål for en lacunar stroke trial vil være viktig, og må ikke nødvendigvis være den samme som den som brukes i en uselektert populasjon. Det kan være ønskelig å undersøke mulighetene for å bruke roman pasient-spesifikke slutt-poeng.,7

Etter ytterligere justering for Mg-alder og Mg-DBP vekselsvirkningene, effekten av Mg hadde bare en tendens til nytte i LACS undergruppe, men CIs var bredt. I større dataset av alle slagpasienter, hvor statistisk makt var større, samspillet mellom Mg og LACS vært betydelig, selv etter ekstra justering for samhandling mellom Mg og alder, DBP, MABP, og fravær av en historie av iskemisk hjertesykdom.,

En fordel fra Mg i akutt hvit materie infarction er biologisk plausible2; imidlertid, de fleste dyr-modell studier støtte effekten av Mg på neuronal cellen organer. Toleranse av hvit substans til iskemi kan være større enn for grå materie, så tid-vinduet for sin beskyttelse kan være lengre. Utfallet vurdering i dyremodeller av hjerneslag er hovedsakelig basert på histologisk lesjon volum, som i stor grad er bestemt av kortikal infarction (og i forlengelsen av dette, antas å innebære neuronal cellen organer)., Hvit materie utgjør en mindre andel av det gnager i hjernen, og kvantitativ måling teknikker for aksoner (skade er mindre klart etablert, slik evaluering av terapeutiske effekter på hvit saken har vært vanskelig. Fordi de fleste andre mulige neuroprotectant agenter som handler på reseptorer eller intracellulære mål som er overveiende eller utelukkende er til stede i nevroner, kortikal lesjon volum er et relevant markør for effekt, og utelukkelse av lacunar slag fra «proof-of-prinsippet» kliniske studier er en logisk mekanisme for berikende rettssaken befolkningen.,8 Selv om vi skal være forsiktige til våre funn kan være uavhengig bekreftet i en prospektiv, randomisert studie, denne studien tyder på at lacunar slagpasienter kan representere en relevant og praktisk målgruppen for agenter med biologisk aktivitet i hvit substans.

pathophysiology av lacunar syndromer er dårlig forstått, men svingninger i klinisk status over tid er en vanlig observasjon at det kan være grunnlag for en gunstig effekt som ikke er relatert til tid fra slag til infusjon., Dette igjen øker muligheten for en vasoactive mekanisme i tillegg til, eller i stedet for, en neuroprotectant en. Uansett mekanisme, BILDER data indikerer ingen begrunnelse for eksklusjon av sen-presentere pasienter fra en fremtidig rettssak, minst opp til 12 timer. Om behandling effekt av Mg er mediert via senking av BP eller om BP-effekten er bare 1 av manifestasjoner av Mg behandling er uklar. Samspillet mellom baseline BP og behandling var til stede i begge effekten befolkningen og de LACS delsett.,

Selv om ISS grupperinger viste en klar sammenheng med utfallet for hele BILDER befolkningen, ISS har begrenset diskriminerende makt i LACS undergruppe: disse pasientene stort sett hadde ISS-score på 5 eller under (øvre kvartil). Samspillet mellom ISS og Mg behandling ble identifisert verken på effekten dataset eller i lacunar delsett. På grunn av små tall i lacunar gruppen og også den gunstige prognose av placebo-behandlede pasienter på grunn av en mer godartet naturlige historie, vår manglende evne til å demonstrere alle samspillet mellom Mg behandling og ISS kan ikke være pålitelig., Vår analyse er utforskende i sin natur, og er ikke drevet for å gi definitive resultater.

Identifikasjon av Lacunar Befolkningen

begrepet «lacune» refererer til pathoanatomic funn ved obduksjon.9 computertomografi (CT)/magnetisk resonans avbildning tilsvarer en lacune er en liten, dypt plassert infarkt (SDI) og forutsetter at den avbildede området av infarction er innenfor et område av en enkelt, perforating arterien, og viser så liten runde eller ovale endringer omtrent <1,5 cm i diameter.,9 Pasienter med lacunar slag til stede det meste med 5 forskjellige slag syndromer, samlet beskrevet som klassisk lacunar syndromer. Klassisk lacunar syndromer inkluderer (1) ren takts motor, (2) sensorimotor hjerneslag, (3) ren sensorisk hjerneslag, (4) dysartri–klønete hånd syndrom, og (5) ataxic hemiparese. Lacunar slag kan dermed defineres som en lacunar syndrom kombinert med en SDI på bildebehandling eller med bildebehandling som er forenlig med en SDI (ie, kan dette inkludere en vanlig CT-scan). Den metoden som brukes for LACS klassifisering i BILDER rettssaken inkludert bare ren motor hjerneslag og sensorimotor slag.,1 BILDER som kreves for en enkelt brain imaging studier innen 7 dager etter hjerneslag.

I BILDER, en LACS klassifisering var rimelig spesifikke for midt cerebral arterie perforator infarction på effekten befolkningen (70%), men hadde dårlig følsomhet (43%).10 imaging var konsistent med INNSJØER i 452 (59%) motiv: 186 midten cerebral arterie perforator infarcts (der den viktigste lesjon var konsistent med en akutt hjerneslag), 38 atrophies bare, og 228 vanlig skanner., I en sensitivitetsanalyse, hos pasienter med en diagnose som tilsvarte definisjon av klassisk lacunar infarcts, resultatene var helt i tråd med de viktigste analyse. I spesielle, ELLER anslag for global resultatet var omtrent som i de viktigste prøven, og CI helt dekket utvalg av CI i den opprinnelige analysen (ELLER 0.75; 95% CI, 0.52 til på 1,07, justert for lagdelingen variabler, og ELLER 0.90, 95% CI, 0.48 til 1,70 i full modell). Ikke overraskende, som eksempel størrelse ble redusert betydelig, resultatene var ikke lenger signifikant.,

Ytterligere utvalg av iskemisk lacunar slagpasienter fra LACS undergruppe ble gjort i sensitivitetsanalyse bare fordi flertallet av skanninger ble utført etter randomisering. Dette kan ha en ensidig vurdering av behandling effekt hvis Mg behandling forårsaket transformasjon av større slag lacunar. I tillegg, anatomisk plausibel infarcts på forsinket CT-skanner kan ikke være årsakssammenheng, fordi CT kan ikke diskriminere på en pålitelig måte mellom akutt og etablert lesjoner.,

I den Europeiske Samarbeidstiltak Akutt Hjerneslag Studien jeg prøve av vev-type plasminogen aktivator behandling gis innen 4.2±1 timer av hjerneslag starten, prediktiv verdi, sensitivitet, spesifisitet, og nøyaktigheten av kliniske presentasjon av lacunar slag med ren motor hjerneslag eller sensorimotor slag var dårlig sammenlignet med standard av CT vurdering på 7 dager.11 på samme måte, baseline CT opptredener av leukoaraiosis og tidligere SDI hadde liten verdi. Tidlig CT tegn ble også ufølsom variabler., Fravær av tidlig CT tegn er kombinert med en ren motor hjerneslag/sensorimotor slag presentasjon tilsvarte lacunar infarkt i 26% av placebo og 33% av rekombinant vev-type plasminogen aktivator pasienter.11 studien konkluderte med at i den akutte innstilling av thrombolysis behandling, lacunar infarcts ikke var gjenkjennelig på kliniske og tidlig CT-grunnlag, enten alene eller i kombinasjon.11

Diffusjon-vektet imaging er den mest sensitive og spesifikke, bildebehandling metode for påvisning av subkortikale iskemiske lesjoner i den akutte fasen av hjerneslag.,12 Diffusjon-vektet bilde, i forbindelse med den tilsynelatende spredning koeffisient kart, kan differensiere mellom akutt og nonacute lesjoner. Imidlertid, diffusjon-vektet imaging var rutine akutt imaging metode i bare svært få sentre over hele verden i løpet av BILDER rekruttering periode.

Fremtidige kliniske studier bør oppmuntre til bruk av baseline diffusjon-vektet bildebehandling for å avklare spesifikke diagnostiske modaliteter som kan ha nytte Mg behandling., Til universal presis diagnose er mulig, en enkel, pålitelig, klinisk metode for utvalg av hoteller i LACS er berettiget på grunn av data tilgjengelighet, klinisk vurdering før randomisering, og den lave nøyaktigheten av tidlig CT vurdering. Innenfor denne gruppen, som er en fordel for Mg behandling på utfallet fortsatt er en mulighet.

I konklusjonen, er dette nærmere analyse av BILDER data tyder på at den positive samhandlingen mellom Mg og INNSJØER kan ikke tilskrives forvirrende spørsmål av alvorlighetsgrad, tid til behandling, BP, eller andre baseline faktorer., En prøveversjon av Mg behandling i akutte LACS er forsvarlig og nødvendig for å bekrefte disse resultatene.

Fotnoter