Indre og Ytre Faktorer i Stoffet Utvikling

Personlig medisin (også kjent som presisjon medisin) er en av dagens største narkotika-utvikling buzzwords. Det absolutt vekker fantasien – forestillingen om at vi en dag kan leve i en verden hvor stoffet regimer er utsøkt skreddersydd til personens egen biologi. For noen kreftformer, smittsomme sykdommer og genetiske sykdommer, vi er allerede å realisere denne visjonen. For mange andre sykdommer, for å oppnå de målene som er tilpasset medisin kan være år inn i fremtiden.,

i kjernen av personlig medisin er den grunnleggende erkjennelse av at ikke alle medikamenter virker på samme dose for alle. Men hvorfor? I dette innlegget, vi vil utforske indre og ytre faktorer, som er egenskaper som kan dramatisk påvirke hvordan kroppen vår prosess stoffene vi tar, hvordan vi reagerer på behandlingen, og om vi vil ha bivirkninger.,

Iboende Faktorer

Iboende faktorer omfatter genetiske, fysiologiske og patologiske kjennetegn ved et individ; med andre ord, disse er egenskaper som er «egenverdi» til en person, snarere enn å være bestemt av personens miljø. Iboende faktorer som er sentrale for den voksende felt av pharmacogenetics, pharmacogenomics, og tilpasset medisin.

iboende Genetiske faktorer er hardkodet inn i en persons DNA og inkluderer biologiske kjønn, rase og etnisitet. Genetiske polymorfismer (dvs., forskjeller i DNA-sekvenser mellom individer) er også inkludert i denne gruppen og kan være en kritisk faktor for visse sykdommer og typer rusmidler. I tillegg, det kan være genetiske forskjeller i sykdommer i seg selv (f.eks., svulster, infeksjoner) som kan kreve forskjellige behandlinger.

I motsetning til iboende genetiske faktorer, fysiologiske og patologiske iboende faktorer er ikke diktert av DNA, men er fortsatt på individnivå egenskaper som fører til forskjeller i stoffet svar som ikke er drevet miljøvennlig. Disse faktorene omfatter en persons alder, organfunksjon (f.eks.,- , lever -, nyre -, hjerte), og komorbide sykdommer.

til Slutt, iboende faktorer også omfatte egenskaper som kan være påvirket av både genetikk og en persons fysiologi/patologi, slik som høyde, kroppsvekt, og reseptoren følsomhet.

Ytre Faktorer

Mens iboende faktorer handling fra et individ, ytre faktorer utøve sin innflytelse utenfra (dvs. de miljømessige, kulturelle, eller relatert til livsstil). Ytre faktorer kan ha en betydelig innvirkning på en persons helse, og kan påvirke medisinske beslutninger., Ytre faktorer som en kategori kan være ganske bredt, selv om stoffet utviklere har en tendens til å være mest opptatt med et delsett som inkluderer kosthold, samtidig medisinering bruk, og røykevaner.

samspillet mellom mat og medisiner er en viktig bekymring for noen typer av medisiner, som enkelte matvarer kan endre farmakokinetikk (PK) av visse medikamenter på en måte som kan påvirke pasientens sikkerhet og/eller narkotika effektivitet. Grapefrukt juice er et velkjent eksempel på mat som kan påvirke stoffet PK.,

I tillegg, fordi pasienter ofte lider av mer enn én sykdom, kan de være å ta andre legemidler for å behandle flere sykdommer. Dette er viktig på grunn av potensielle legemiddel-bedøve vekselsvirkningene, herunder virkninger på stoffet eksponering, sikkerhet og effektivitet. Dette gjelder ikke bare reseptbelagte legemidler, men også hvis en pasient er å ta en over-the-counter (OTC) stoff (f.eks., ta en antihistamine for en kald kunne hemme stoffet stoffskiftet).

Røyking kan noen ganger påvirke PK og/eller pharmacodynamics (PD) av narkotika., For eksempel, noen stoffer i tobakksrøyk er potent indusere av stoffet metabolizing enzymer og kan derfor øke metabolismen av visse legemidler (inkludert koffein). Røyking kan også påvirke hvor godt narkotika arbeid, og kan øke sikkerheten risiko.

å Forutsi Stoffet Følsomhet for Indre og Ytre Faktorer

Indre og ytre faktorer kan ha markerte effekter på sikkerhet og/eller effekt for visse medisiner og sykdommer, mens andre forblir i stor grad upåvirket. Så, er det en måte å forutsi om stoffet er sannsynlig å bli påvirket?,

Det Internasjonale Råd for Harmonisering (ICH) E5 retningslinjer oppsummere en rekke egenskaper som gjør stoffet mer sannsynlig å være følsomme for påvirkning av indre og ytre faktorer.,

• ikke-Lineære PK
• Bratte PD-kurve (effekt og sikkerhet)
• Smalt terapeutisk område
• Høy metabolisme, spesielt via en enkelt sti
• Metabolisme av enzymer med kjente genetiske polymorfismer
• Administrasjon som en prodrug
• Høy inter-emne variasjon i biotilgjengelighet
• Lav biotilgjengelighet
• Høy sannsynlighet for bruk med flere samtidig medisiner

Farmakokinetiske, Farmakodynamiske, og Eksponering-Respons Hensyn

Den mest opplagte informasjon for alle stoff er hvordan pasienten reagerer på behandlingen., Dette inkluderer både ønskelige og uheldige virkninger av at et stoff kan forårsake. Hvordan pasienter reagerer på ulike bedøve doser er tatt i PK og eksponering-respons-forhold for et bestemt legemiddel. Eksponering-respons undersøker forholdet mellom narkotika dose/konsentrasjon og respons, som inkluderer sikkerhet og effekt endepunkter.

For de fleste rusmidler, det er markert inter-individuell variasjon i stoffet eksponering følgende drug administration som kan være knyttet til indre og ytre faktorer. Dette omfatter ikke bare variasjon i de høyeste konsentrasjoner observert (dvs.,, Cmax), men også eksponering for stoffet over tid (dvs., området under konsentrasjon kontra tid kurve eller AUU). Dette betyr at når de samme doseringsanvisning er gitt til mange mennesker i befolkningen, noen kan ha lave konsentrasjoner og være mindre tilbøyelige til å svare, mens andre kan ha høye konsentrasjoner, og kan være mer sannsynlig å ha en ugunstig hendelse.

Som sammen med PK, relasjoner mellom konsentrasjoner i blod og PD svar (dvs., de fysiologiske endringer som er forårsaket av stoffet) kan variere fra ett individ (eller befolkningen) til den neste., PD effekter er ofte påvirket av både indre og ytre faktorer. Dermed, selv om konsentrasjonene er lignende i en gruppe av pasienter, sikkerhet og effekt kan variere på grunn av forskjeller i pasientenes reseptorer eller i interaksjoner mellom legemidler til reseptoren.

Fordi forskjeller i stoffet eksponering og respons kan ha alvorlige konsekvenser for stoffet sikkerhet og effektivitet, er det viktig å forstå kildene til PK/PD variasjon og til å vurdere om denne informasjonen når du gjør dosering anbefalinger., Befolkningen PK og PK/PD modellering og simulering er blant de mest aksepterte og effektive metoder for å forstå denne variasjonen er, og hva det betyr for klinisk praksis. Disse aktivitetene bør begynne før Fase 1 og fortsette å være oppdatert hele legemiddel utvikling.

i Løpet av tidlig legemiddel utvikling, inkludering/ekskludering kriterier er mer strenge, mens i Fase 3, inkludering/ekskludering kriterier har en tendens til å bli løsere., Denne løsning har en tendens til å øke inter-emne variasjon og gir et rikt datasett der effekter av indre og ytre faktorer på stoffet PK og eksponering-respons-forhold kan vurderes. Denne informasjonen kan hjelpe bedøve utviklere forstår om dose vil være hensiktsmessig i ulike pasienten undergrupper.

– Studie Design Hensyn

Som legemiddel utvikling programmene blir mer global, forsiktig, må tas hensyn til variasjon i stoffet eksponering og respons som følge av indre og ytre etniske faktorer., Dette er sant om en Sponsor er planlegging multiregional kliniske studier (MRCT) eller om de ønsker å sende til markedsføring godkjenning i flere land eller i et enkelt land hvor det er betydelig etnisk mangfold (f.eks., USA).,utvalg i dose-respons studier

Konklusjon

Ikke alle mennesker reagerer på det samme stoffet på samme dose med samme effekt og toleranse., Indre og ytre faktorer som ligger ved roten av inter-individ og populasjonsnivå variasjon og kan ha markerte effekter på PK, PD, og eksponering-respons-sammenheng. På grunn av denne variasjonen, nøye vurdering bør bli gitt til den potensielle virkningen av indre og ytre faktorer, spesielt når egenskapene til stoffet gjør disse virkningene mer sannsynlig. For visse undergrupper av befolkningen, kan det være nødvendig å få dosejusteringer eller selv vurdere alternative terapier for å sikre pasientens sikkerhet og en tilstrekkelig terapeutisk respons.,

Nuventra har mange års erfaring med å hjelpe våre kunder generere effektive legemiddel utvikling strategier på tvers av et bredt utvalg av legemidler og terapeutiske områder. Nuventra utnytter denne erfaringen og den dype emnet kompetanse av våre konsulenter for å gi våre kunder med råd som er spesielt tilpasset behovene til hver enkelt utvikling-programmet. Denne kompetansen omfatter befolkningen PK, PK/PD, modellering og simulering, studiedesign, regulatoriske saker, og mange andre.,

Kontakt oss i dag for å lære hvordan Nuventra kan hjelpe deg å forstå effekten av indre og ytre faktorer på produktet, samt implikasjoner for kontinuerlig utvikling og regulatorisk godkjennelse.

Kontakt Oss

– Tasten for Referanser og Videre Lesing

1. ICH Harmonisert Tredelt Retningslinje. Dose-Respons-Informasjon for å Støtte Bedøve Registrering E4. 1994.
2. ICH Harmonisert Tredelt Retningslinje. Etniske forhold i Aksept av Utenlandske Kliniske Data E5(R1). 1998.
3. FDA retningslinjer for Bransjen., E5 – Etniske forhold i Aksept av Utenlandske Kliniske Data – Spørsmål og Svar. 2006.
4. FDA Veiledning for Industri og FDA Ansatte. Samling av Rase og Etnisitet Data i Kliniske Studier Veiledning for Industri og Food and Drug Administration Ansatte. 2016.
5. ICH Harmoniserte Retningslinjer. Generelle Prinsipper for Planlegging og Utforming av Multiregional Kliniske Studier. 2017.