Det har vært en økning i forekomst av diabetes mellitus i løpet av de siste 40 årene, både i USA og verden. Den verdensomspennende utbredelsen av diabetes i 2000 var omtrent 2,8% og er anslått å vokse til 4,4% i 2030. Dette gir en anslått økning av diabetes fra 171 millioner kroner i 2000 til godt over 350 millioner kroner i 2030. 1 epidemien av diabetes vil fortsette å stige som det er en økende forekomst av fedme hos barn, som predisposes til diabetes.,2 Det er betydelig bevis for en økt forekomst av hypertensjon i diabetiker personer.3 I en stor prospektiv kohort studie som inkluderte 12,550 voksne, utvikling av type 2 diabetes var nesten 2,5 ganger så sannsynlig i personer med hypertensjon enn i deres normotensive kolleger.3,4 Tilsvarende bevis peker til økt prevalens av hypertensjon i diabetiker personer.3,5 Videre, hver pathophysiological sykdom enhet tjener til å forverre den andre.3,6 Både høyt blodtrykk og diabetes predisposes til utvikling av hjerte-og karsykdommer (CVD) og nyresykdom.,7,8 personer med diabetes er på ca 60% økt risiko for tidlig dødelighet.8,9 alder justert relativ risiko for død på grunn av kardiovaskulære hendelser hos personer med type 2 diabetes er tre ganger høyere enn i den generelle befolkningen. Forekomsten av hypertensjon i diabetiker pasienter som vesentlig øker risiko for koronar hjertesykdom, hjerneslag, nefropati og retinopati.5,10,11 Faktisk, når hypertensjon coexists med diabetes, risiko for CVD er økt med 75%, noe som ytterligere bidrar til den samlede sykelighet og dødelighet av en allerede høy-risiko befolkningen.,5,12 Generelt, høyt blodtrykk, i type 2 diabetiker personer klynger med andre CVD risikofaktorer som microalbuminuria, sentral fedme, insulinresistens, dyslipidaemia, hypercoagulation, økt betennelse og venstre ventrikkel hypertrofi.5 Dette clustering risikofaktor i diabetiker pasienter som til slutt resulterer i utvikling av CVD, som er den viktigste årsaken til tidlig dødelighet hos pasienter med type 2 diabetes.,

Pathophysiology av Hypertensjon i Diabetiker Pasienten

Epidemiologiske studier gir bevis for co-eksistens av hypertensjon og diabetes og muligens peker mot en felles genetiske og miljømessige faktoren fremme både diabetes og hypertensjon. Tilsvarende gruppering av høyt blodtrykk, insulinresistens eller frank type 2 diabetes, hyperlipidaemia og sentral fedme har blitt dokumentert i flere populasjoner.,13 insulinresistens, økt betennelse vev og reaktive oksygen arter (ROS) produksjon som resulterer i endotelial dysfunksjon, økt vev renin – angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) og økt sympatiske nervesystemet (SNS) aktivitet har alle vært innblandet i dette komplekset pathophysiology of diabetes og hypertensjon.

Diabetes, insulinresistens og Hypertensjon – En Kompleks henger sammen Prosessen og den Viktige Rollen RAAS

Det er anslått at om 25-47% av personer med hypertensjon har insulin resistens eller nedsatt glukosetoleranse.,14 Med insulinresistens det er nedsatt biologiske og fysiologiske vev reaksjoner på insulin. Forholdet mellom insulinresistens, diabetes og hypertensjon er kompleks og forbundet med hverandre. Ubehandlede pasienter med essensiell hypertensjon har høyere fastende og postprandial insulin nivåer enn alder og kjønn-matchet normotensive personer, uavhengig av body mass; en direkte sammenheng mellom plasma insulin nivåer og blodtrykk (BP) eksisterer.5,15 Interessant, forholdet mellom hyperinsulinaemia og hypertensjon er ikke sett i sekundær hypertensjon.,15 Dette indikerer at insulinresistens og hyperinsulinaemia er ikke konsekvensene av hypertensjon, men heller en genetisk predisposisjon, som fungerer som en fruktbar jord for begge sykdommer. Denne forestillingen er støttet av den observasjon at det er unormal glukose metabolisme i avkom av hypertensive foreldre.15,16 Dermed er det en sterk sammenheng mellom hypertensjon, diabetes og insulinresistens. Det er også en sterk sammenheng mellom upregulation av RAAS, hypertensjon og diabetes.,17-19 Dette upregulation av RAAS resulterer i forbedret generasjon av ROS og kan forklare nedsatt glukose utnyttelse samt hypertensjon assosiert med insulinresistens og type 2 diabetes.20 Det har vært foreslått at økt autocrine/parakrine aktivitet av angiotensin II (ANG II) resulterer i redusert virkningen av insulin, og insulin growth factor-1 (IGF-1) signaliserer gjennom PI3K/Akt vei, noe som resulterer i hemming av mekanismene som er involvert i vasodilator og glukose transport egenskaper av insulin og IGF-121,20 (se Figur 1 og 2)., Insulin aktiverer PI3K/Akt-systemet i skjelettmuskulatur, adipose, og myocardial vev og initierer translocation av GLUT4 glukose reseptor til cellemembranen. De uregulerte ANG II virker gjennom sin reseptor (AT1R) og resulterer i dannelsen av ROS og aktivering av lav-molekylær – vekt G proteiner som Rho A.,20 Aktivering av disse små G proteiner og påfølgende utvidelse av den generasjonen av ROS insulin hemmer/IGF-1-handlinger mediert gjennom PI3K/Akt signaliserer blant annet aktivering av endotelceller nitrogenoksid (NO) syntase (eNOS) aktivitet, Na+ pumpe aktivering, og Ca2+-myosin light chain (MLC) desensibilisering.20

Lignende RAAS-mediert øker i oksidativt stress er trolig bidra til insulinresistens i skjelettmuskulatur., Dette støttes av funn at ROS er økt i skjelettmuskulatur fra Ren-2 rotter som over-express vev ANG II, og at denne effekten er avskaffet når dyrene blir behandlet med en AT1R blokker.22 Dette og en rekke andre studier har vist at behandling med angiotensin-konvertering enzym hemmere (ACE-jeg) reduserer progresjon til type 2 diabetes i høy-risiko pasienter.5,23-25 av Disse og andre studier antyder den kritiske rollen som spilles av RAAS og nytten av ACE-jeg har i behandlingen av diabetes og hypertensjon.,26

Aktivering av RAAS også resulterer i økt aldosteron sekresjon fra binyrene og resulterende salt oppbevaring og volum ekspansjon og påfølgende hypertensjon. Videre, aldosteron bidrar også til hypertensjon ved å styrke SNS aktivitet, redusere parasympatisk aktivitet, og å redusere baroreceptor følsomhet.27 Andre virkninger av aldosteron i nyre, i tillegg til salt retension, inkluderer økt ekstracellulære matrix deponering av glomerular cellene, som fører til glomerulosclerosis og hypertensjon.,27

Blokade av aldosteron reseptor i Randomiserte Aldactone evalueringsstudie (RALES) bruker spironolakton i pasienter med kronisk moderat til alvorlig hjertesvikt, tilsvarende New York Heart Association (NYHA) klasse 3 og 4, redusert dødeligheten med 30%.28 Mer nylig, selektiv aldosteron-reseptor antagonist eplerenon i hjertesvikt pasienter viste en tilsvarende reduksjon i dødelighet med færre bivirkninger.,29

Andre mulige årsaker til hypertensjon med diabetes og insulinresistens/hyperinsulinaemia inkluderer aktivering av det sympatiske nervesystemet, økt renal tubulær natrium oppbevaring, forhøyet intracellulære kalsium konsentrasjon og vaskulær glatt muskulatur celleproliferasjon og aterosklerose, og svekket INGEN metabolisme i skjelettmuskulatur.7,30-35 en Annen mekanisme er upregulation av vaskulær AT1Rs av post-transcriptional mekanismer for å styrke vasoconstrictive og volum-utvide handlinger av RAAS.,36 Noen studier selv tyder på at overskytende nivåer av insulin kan påvirke etterlevelse av de store kar og redusere evnen av aorta til å reflektere aorta bølger.37 Terapi rettet mot insulinresistens, for eksempel aerob trening eller thiazolidenedione narkotika, resulterer i en reduksjon i BP.38,39

Management

hos pasienter med diabetes, Felles Nasjonal Komité for Påvisning, Vurdering og Behandling av Høyt Blodtrykk (JNC 7) anbefaler et mål BP av <130/80mmHg for å forhindre død og uførhet forbundet med høy BP., Når hypertensjon er oppdaget både farmakologiske og ikke-farmakologiske tiltak som bør gjennomføres. Instituting livsstil modifikasjoner er viktig, sammen med medisinsk behandling på et tidlig påvisning av pre-hypertensive pasienter.

Endringer i Livsstil

Det første målet i alle hypertensive diabetiker bør være å initiere endringer i livsstil. Disse endringene bør inneholde et bedre kosthold, regelmessig fysisk aktivitet, vektkontroll og opphør av røyking. Vekttap har vist seg å være en effektiv terapi i hypertensjon ledelse., Videre har studier vist at beskjeden vektreduksjon kan redusere eller eliminere behovet for antihypertensive medikamenter.40 Pasienter bør rådes til å innta Kosttilskudd Tilnærming for å Stoppe Hypertensjon (DASH) spising plan, som består av en lav natrium, høy kalium, lav kalori (800-1,500 kcal/dag) og høy fiber diett, som det er vist å være effektive i å redusere BP.41 Kombinert med kosthold, økt fysisk aktivitet, som å gå for 30-45 minutter tre til fem dager i uken, har vist seg å forbedre lipid profiler, BP og insulinresistens.,41-43

Farmakoterapi

JNC 7 anbefalingene er i overensstemmelse med retningslinjene fra American Diabetes Association (ADA), som også har anbefalt at BP i diabetikere styres til nivåer av 130/80mmHg eller lavere.44-46 Uansett hva målet nivå, streng kontroll av BP er avgjørende for å redusere CVD dødelighet og sykelighet.44 for Å oppnå målet BP hos diabetikere med to eller flere medikamenter er som regel nødvendig.47 Det er overbevisende bevis vedrørende en bestemt klasse av legemidler som virker til å tilby visse gunstige effekter over andre i hypertensive diabetikere.,

ACE-jeg

Det er betydelige bevis for at avbrudd av RAAS kan gi hjerte-og beskyttende egenskaper. Data fra flere store undersøkelser, som for eksempel Captopril Prevention Project (CAPPP) og Micro-HÅP, en sub-undersøkelse av Hjertet Utfall Forebygging Evaluering (HÅPER) rettssaken, har vist kardiovaskulære fordeler av ACE-I. 23,44 ACE-jeg er også kjent for å forbedre insulin sensitivitet, forsinke utviklingen av diabetes og selv forebygge utviklingen av diabetes i hypertensive pasienter ved å hemme RAAS.,24,44 særlig, ACE-jeg har også vist evne til å bremse utviklingen av nefropati i microalbuminuric, normotensive type 2 diabetes sammenlignet med andre antihypertensiva.48,49

Etter initiering av behandling med ACE-jeg eller angiotensin reseptor blokkere (ARBs), overvåkning av nyrefunksjon og kalium er viktig.50

ARBs

Andre medisiner mottar betydelig oppmerksomhet i de senere år er det ARBs. Den antihypertensive virkningen av ARBs er omtrent tilsvarende ESS-jeg, men har en forbedret bivirkning profil sammenlignet med ACE-I., Lik ACE-jeg, ARBs har gunstig effekt i å redusere progresjon av diabetes og bære andre hjerte-og nyre-fordeler lagt merke til i ESS-jeg, i kraft av sin RAAS blokade.23

Flere kliniske studier viser at ARBs også har gunstige effekter på glukose metabolisme som er sannsynlig uavhengig av bradykinin-medierte mekanismer.51-54 I Losartan Intervensjon For Endepunktet reduksjon i hypertensjon (LIV) studie, losartan redusert den relative risikoen for å utvikle type 2 diabetes med 25% sammenlignet med beta-blokker atenolol.,53 Tilsvarende reduksjon i den relative risikoen for å utvikle diabetes ble nevnt i Candesartan i Heart failure: Vurdering av Reduksjon i Dødelighet og sykelighet (SJARM) studier.52,54

Valsartan Antihypertensive langvarig Bruk Evaluering (VERDI) rettssaken viste nytte av et ARB, valsartan, over en calcium kanal blokker (CCB), amlodipine, for å redusere den relative risikoen for nyoppstått diabetes ved 23% hos pasienter med hypertensjon i alderen 50 år eller eldre.,55

Den Pågående Telmisartan Alene og i kombinasjon med Ramipril Global Endepunkt Trial (ONTARGET) er en annen dobbel-blind-multicenter study satt opp til å undersøke rollen som en ARB og en ACE-jeg, alene eller i kombinasjon, i forebygging av forekomst av type 2 diabetes som en sekundær end-point.56

ACE-jeg/ARB studier så langt har vurdert forekomst av type 2 diabetes som en sekundær end-point., Den konsekvente og lovende resultater bemerket fra disse studiene resulterte i oppstart av studier for å avklare omfanget av som hemming av RAAS kan redusere forekomsten av nyoppstått diabetes. Diabetes Reduksjon Vurdering med Ramipril og Rosiglitazone Medisiner (DRØM) rettssaken er en stor international multicenter randomisert, prospektiv dobbelt-blind, kontrollert studie av 4000 mennesker, randomisert til å få enten ramipril og/eller rosiglitazone ved hjelp av en 2×2 fakultet design og vurdert for nyoppstått diabetes.,57 Nateglinide og Valsartan i Nedsatt Glukose Toleranse Utfall Forskning (NAVIGATOR) er en annen studie som evaluerer effekten av en muntlig antidiabetic stoffet, nateglinide, og en ARB, valsartan, på forebygging av type 2 diabetes hos pasienter med nedsatt glukosetoleranse. Denne studien er lik DRØM, men er en større trial (7500 i fag sammenlignet med 4,000), og undersøker effekten av antidiabetic/antihypertensive behandlingen på utvikling av CVD hos personer med nedsatt glukosetoleranse.,58

Samlet, disse pågående studier er forventet å avklare i hvilken grad hemming av RAAS kan redusere forekomsten av nyoppstått diabetes hos pasienter med nedsatt glukosetoleranse, en gruppe som omfatter mange Amerikanere med essensiell hypertensjon.59

Beta-blokkere

Beta-blokkere kan være effektive antihypertensive midler i diabetiker befolkningen som en del av et multi-drug diett., Beta-blokkere også finne deres bruk i diabetes pasienter med samtidig bevis for koronarsykdom (CAD), for eksempel angina symptomer, inkludert angina-ekvivalenter, eller post-myocardial infarction (MI). Effektiviteten ble vist i STORBRITANNIA Prospective Diabetes Study Group (UKPDS), hvor atenolol var sammenlignbare med kaptopril i reduksjon av CVD utfall.60,61 Selv om disse midlene har vært forbundet med bivirkninger på glukose og lipid profiler og innblandet i nyoppstått diabetes i overvektige pasienter,4 og de er ikke absolutt kontraindikasjon for bruk i diabetiker pasienter., Faktisk, carvedilol, som har både på ą – og du▓-reseptor blokkere egenskaper, har vist seg å indusere vasodilatation og bedre insulinfølsomhet.62

tiaziddiuretika

Tiazider har vist seg å føre til elektrolytt ubalanse, metabolske forandringer og volum sammentrekning., Likevel, i den Antihypertensive og lipidsenkende Behandling for å Forebygge hjerteinfarkt Trial (ALLHAT), som sammenlignet med en tiazider (chlorthalidone) med en calcium kanal blokker (CCB) (amlodipine) eller ESS-jeg (lisinopril), fant at tiazider ble billigere og bedre enn den ACE-jeg eller CCB i å redusere forekomsten av CVD i hypertensive bestander.,63 Derfor, ALLHAT tyder på at tiazider kan betraktes som et første-linje behandling for mange diabetiker pasienter med hypertensjon,63 til tross for at de kan påvirke insulin resistens og kalium balanse i enkelte individer.44 Faktisk utnytte en tiaziddiuretika i den antihypertensive repertoar har konsekvent vist seg å forbedre kardiovaskulær utfall, selv hos personer med diabetes.64 Behandling av volum utvidelse med tiaziddiuretika kan øke aktiviteten av RAAS. Dermed, å kombinere en vanndrivende med en ACE-jeg eller en ARB kan være en effektiv BP-senke kombinasjon.,

CCB

Det har blitt vist at ikke-dihydropyridin (ND) CCBs, som verapamil og diltiazem, reduserer proteinuri hos diabetikere.47 Ikke til graden av ACE-jeg alene, men i kombinasjon terapi, NDCCBs og ACE-jeg har vist seg å ha additive effekter i å redusere albuminuria.49 Syst-Eur rettssak med netrendipine vist at intensiv antihypertensive terapi for eldre pasienter med type 2 diabetes og isolert systolisk hypertensjon eliminert den ekstra risiko for CVD hendelser og slag assosiert med diabetes.,65 I Hypertension Optimal Treatment (HOT) prøving, var det en reduksjon i store CVD hendelser med diastolisk trykk kontroll hos pasienter med diabetes når felodipin ble brukt som første-linje behandling.66 Dermed CCBs er ikke skadelig eller kontraindisert hos hypertensive pasienter med diabetes og kombinasjonen av en ESS-jeg og en kalsiumantagonist er effektive for behandling av hypertensjon i diabetiker pasienter.67

Oppsummering

Diabetes er en økende epidemi i både utviklingsland og industrialiserte verden og i de tidligere. Det plasserer en enorm belastning på allerede knappe ressurser., Diabetes er kjent for å være forbundet med hypertensjon. Tilstedeværelsen av en øker risikoen for å ha den andre. Dette nære forholdet mellom diabetes og hypertensjon tyder på en mulig felles genetisk eller pathophysiological prosess eller begge deler. Hypertensjon og diabetes er assosiert med økt risiko for CVD-og nyresykdom. Risikoen forsterkes når begge er tilstede. Det er derfor viktig at hypertensjon er kontrollert nøye for å hindre eller redusere risiko for CVD-og nyresykdom., Insulinresistens, RAAS, endotelial dysfunksjon, og det autonome nervesystemet dysfunksjon spille en viktig rolle i patogenesen av hypertensjon og diabetes.

Terapi som tar sikte på å bedre insulinfølsomhet og RAAS blokade synes å gi overlevelse fordeler til diabetikere med hypertensjon. Videre arbeid i å identifisere mekanismen av hypertensjon, diabetes og insulinresistens ville kaste mer lys over det manglende leddet som forbinder disse tilsynelatende forskjellige sykdomsprosesser.