Hjernen før Fødselen: ved Hjelp av fMRI å Utforske Hemmeligheter av Fosterets Neurodevelopment | Environmental Health Perspectives | Vol. 126, Nr 11

Fra autisme til schizofreni, mange hjernen lidelser har lenge vært antatt å oppstå problemer med forbindelser mellom nervecellene i hjernen.1 Milliarder av threadlike fibre krysser hjernen, forming labyrintiske nettverk som relé meldinger mellom ulike hjernen regioner.2 Forskere kaller dette signaliserer spaghetti den «connectome,»1, og det utgjør en blåkopi av de billioner av neurale koblinger i hjernen.,

Noen forskere hypoteser om at disse tilkoblingene kode essensielle aspekter av personlighet, atferd, erkjennelse og minne. Som hjerneforsker Sebastian Seung tekstet hans 2012 bestill Connectome, vår nevrale ledninger gjør oss til hvem vi er.3

I det siste tiåret, har fremskrittene i en bildediagnostiske teknikk som kalles funksjonell magnetisk resonans imaging (fMRI) har gitt forskerne en enestående se på hvordan disse sammenhengene form før og kort tid etter fødselen. Med disse fremskrittene, og de har også begynt å låse opp noen av signaturer av unormale hjernens utvikling.,

fMRI er ikke perfekt. Bildene er generert av teknologi ofte må være manipulert for å korrigere for forvrengning og å skalere skanner hjernen til en enhetlig og sammenlignbar mal. Bevegelse fører til problemer med data analyse og tolkning—og babyer og fostre er notorisk wriggly mindre søvn eller bedøvet. Til slutt, tekniske problemer potensielt resultere i gjenstander som kan gjenkjennes ikke som feil.4

Imidlertid fMRI har også gitt et nytt nivå av tilgang til å utvikle hjernen., I tillegg er det å forstå opprinnelsen til neurodevelopment—og der hjernens funksjon går galt—kan gi ny innsikt om effekten av miljømessige eksponeringer.5 funn-en dag vil kunne gi muligheter for romanen neuroprotective strategier.

Den Svarte Boksen på Utvikling av Hjernen

Menneskelige hjernens utvikling starter snart etter unnfangelsen og fortsetter i tidlig voksen alder. Fosterets hjerne begynner å utvikle seg i løpet av den tredje uken av svangerskapet., Nevrale progenitor celler begynner å dele og differensiere i nevroner og glia, de to celletyper som danner grunnlag av nervesystemet.6

Ved den niende uke, hjernen, vises som en liten, glatt struktur. I løpet av svangerskapet, strukturen i hjernen vil endre seg etter hvert som det vokser, og begynner å danne den karakteristiske folder som angir forskjellige hjernen regioner. Endringer i hjernens anatomi reflektere dramatiske endringer på cellenivå. Nevroner i de ulike hjernen regioner starte produksjon av kjemisk-signalmolekyler som vil muliggjøre kommunikasjon mellom nerveceller., Fiber veier som vil bli hjernens informasjonen motorvei er forming. Cellene som skal utgjøre neocortex—den delen av hjernen som koordinerer syn, lyd, romlig tenkning, bevisst tanke og språk—begynner å kommunisere.6

Selv om grunnlaget for en velfungerende hjerne er samlet prenatally, hjernens funksjon selv fortsetter å utvikle seg etter en fødsel, drives i stor grad av sensoriske input. Antall nevrale forbindelser eksplodere i de første årene av livet—et fenomen som er noen ganger referert til som en synaptic «big bang.,»7 Etter fylte 2 år, antall nevrale forbindelser reduseres. I en prosess som kalles synaptisk beskjæring, hjernen organiserer sin connectome til å utføre mer effektivt, å fjerne ineffektive tilkoblinger for å maksimere ytelsen.

En stor mengde dyr og epidemiologisk forskning tyder på at prenatal eksponering for skadelige miljømessige stimuli, slik som mors stress eller giftige stoffer, kan endre den utviklingsmessige banen til fosterets hjerne.8 Men inntil nylig, prenatal neurodevelopment var en svart boks.,

«Vi vet ikke mye om hva som skjer i fosterlivet, fordi vi ikke har hatt verktøy for å måle hjernens utvikling i fosterlivet,» sier Robert Wright, en miljømessig epidemiologist og barnelege ved Icahn School of Medicine ved Sinai-Fjellet i New York. «Det kan til og med variere fra utvikling, som den sensoriske innganger er i stor grad biokjemiske og gått fra mor til barn, i motsetning til den direkte opplevelsen av lyd, lys, temperatur og bevegelse som et barn opplever.,»

Det å utvikle hjernen er avhengig av miljø-og endogene stimuli som disse til å hjelpe det til å finne ut hvilke tilkoblinger som skal beskjæres, og hvilke som ikke skulle det. «Når et nevron branner etter et riktig signal, sin synaptic tilkoblinger er stivnet,» Wright forklarer. «Hvis et nevron er synaptic forbindelse er sjelden sparken, det regresses og er fjernet.»

Giftig eksponeringer kan påvirke hjernens evne til å skille viktig tilkoblinger fra uviktig seg, endre utvikling av connectome., For eksempel, bly kan føre til neurons å skyte spontant i fravær av et riktig signal, sier Wright. «Ved å fremkalle neuronal aktivitet feilaktig, kan endre normal banen av synaptisk dannelse og synaptisk beskjæring som ligger til grunn for dannelsen av connectome,» forklarer han. Til slutt, denne typen interferens som kan føre til utvikling av mistilpasset hjernen signaliserer nettverk.

å Utvikle Verktøy til å Studere Hjernen i Fosterlivet

de Fleste av hva forskere vet om fosterets hjerne utvikling kommer fra å se på dyr hjerner og analysere menneskelig postmortem prøver.,5 Denne forskningen har gitt innsikt i utviklingen av hjernens struktur, men gir få holdepunkter om hvordan funksjonelle systemer bli organisert.

Den tidligste undersøkelser av menneskelige fosterets hjerne funksjon går tilbake til 1950-tallet. Når forskerne plasserte elektroder på en gravid kvinnes mage og på veggene hennes cervix i løpet av arbeidskraft, de kunne oppdage elektriske impulser som signaliserte fosterets hjerne aktivitet.5 Forskere begynte å legge merke til at visse mønstre av elektrisk aktivitet var assosiert med nevrologiske avvik.,9

I 1990-årene, forskere begynte å eksperimentere med fMRI å kartlegge forbindelsene i ulike regioner i hjernen.5 fMRI registrerer endringer i hjernens aktivitet knyttet til endringer i blodstrømmen. Under fMRI, pasienten vanligvis utfører en oppgave som ser på bilder av ansikter eller finger tapping, for eksempel—mens maskinen skanner hans eller hennes hjernen. Forskerne ser for områder av hjernen som lyser opp under oppgaven.,

Etter det punktet, nevrologer visste at det var mye mer skjer funksjonelt enn det som kan bli analysert med en stimulans eller oppgave, men det var uklart hvordan du best kan undersøke disse funksjonene. Så, i 1995, da–graduate student Bharat Biswal gjort et tilfeldig observasjon: hjernen produserer signaler hele tiden, selv når det ikke er engasjert i en oppgave.10 Manipulere fMRI å måle disse hvile-statlige signaler tillatt forskere for første gang for å undersøke hjernens aktivitet uten forbehold trenger å så mye som å trykke på en finger.,

Resting-state fMRI tilbys et mer nyansert blikk på motorveier og interstate koble ulike hjernen regioner. Disse forbindelser danner grunnlaget for hvordan ulike regioner av hjernen kommuniserer med hverandre. Mens etterforskerne som tidligere var begrenset til å studere funksjon i en bestemt hjernen regionen, nå kunne de begynne å stille store bildet, nettverk-nivå spørsmål om hjernens funksjon.7

I søk for å finne svar på hvordan og når hjernen nettverk form, forskere slått til tidlig fødte spedbarn.,11 Nesten 10% av alle babyer verden over er født før termin, som betyr at du før utgangen av 37. uke av svangerskapet.12 Sammenlignet med begrepet babyer, disse barna er mer sannsynlig å utvikle autismespekterforstyrrelser, attention deficit/hyperactivity disorder, emosjonelle lidelser og nevrologiske avvik.13 tidlig fødte spedbarn er også mer sannsynlig å ha kognitive vansker og problemer på skolen senere.13 En økende mengde forskning tyder på at disse kognitive vansker kan være forårsaket av forstyrrelser i måten hjernen er kablet før eller kort tid etter fødselen.,5

Christopher Smyser, en barnenevrolog ved Washington University i St. Louis, Missouri, brukes fMRI bilder av tidlig fødte spedbarn hjerner til å studere prenatal utvikling av connectome. I 2010, viste han at babyer født så tidlig som i 26 uker besatt umodne former for mange av de funksjonelle hjernen nettverk som er sett hos voksne.14

Disse første studier av Smyser og andre viste at hjernens kommunikasjon-tv var til stede før sikt fødsel, om enn i en umoden tilstand., Tidlig fødte babyer som tilbys forskerne mulighet til å studere utviklingen av nevrale mønstre som vanligvis foregår inne i livmoren. Forskerne fant det vanskelig å vite om hvilke mønstre som de var å se i disse spedbarn reflektert normal utvikling av hjernen kommunikasjon nettverk. Hva gjorde funksjonelle tilkobling se ut i en sunn sikt graviditet?

Imaging Fosterets Hjerne

Oppgave-basert fMRI alltid hadde vært et dårlig alternativ for å studere barn som er for unge til å følge instruksjoner. I fosterlivet, det var enda mindre gjennomførbart., «Du kunne aldri vite hva et foster var opp til, enten det var å utføre en oppgave eller på resten, sier Veronika Schöpf, en professor i bildediagnostiske ved Universitetet i Graz i Østerrike.

I 2010, Schöpf begynte å bruke resting-state fMRI å studere hjernen til fosteret. Hun til syvende og sist skannet hjernen til mer enn 100 fostre i deres mødre’ livmor.15 Det var en vanskelig oppgave—for mye bevegelse på en del av fosteret kunne uskarphet i bildet. I slutten, Schöpf hadde samlet funksjonelle bilder av 16 friske fostre som strekker seg over 20 til 36. svangerskapsuke., Hennes studie var den første til å vise at hvile-statlige nettverk var til stede og kunne påvises i et foster.

På tidspunktet for denne studien, kronologi for fremveksten av hjernens funksjonelle nettverk var fortsatt ukjent. Imidlertid, i en 2014 oppfølgingsstudie av 32 friske fostre, Schöpf et al. viste hvordan connectome utviklet i løpet av andre halvdel av svangerskapet som kort – og langsiktige forbindelser mellom ulike hjernen regioner begynner å danne seg.16 De fant at utviklingen av de nettverkstilkoblinger topper mellom 27 og 30 uker.,

Rundt samme tid, Moriah Thomason, en pediatric hjerneforsker ved New York University School of Medicine, publiserte den første studien for å demonstrere alder-relaterte endringer i fosterets hjerne nettverk. I en kohort av gravide Detroit kvinner, hun funnet forskjeller i funksjonelle tilkobling mellom 25 friske fostre i den andre mot den tredje trimester.17 Hun har også funnet bevis for synkronisert aktivitet mellom speil regionene i de to halvdelene av hjernen., Studien viste at dette mønsteret for koordinert aktivitet ble sterkere med hver bestått uke av svangerskapet.

Schöpf og Thomason tidlige studier som tilbys den første bevis om timing av funksjonelle utvikling i fosterets hjerne. De viste også at resting-state fMRI kan være et nyttig verktøy for å identifisere og bedre forståelse kritiske windows-av fosterets neurodevelopment. Med dette grunnlaget er lagt, etterforskere nå tar sikte på å belyse opprinnelsen av nevrologisk sykdom.,

Disentangling Pre – og Postnatal Miljøer

I studier av tidlig fødte spedbarn gjennomført etter fødselen, forskere finne det vanskelig å vite om utviklingsmessige avvik oppstår fra tidlig fødte fødselen i seg selv (f.eks., som et resultat av oksygen deprivasjon) og stress med påfølgende medisinske tiltak, eller hvis de avvik er resultat av sykdom prosesser som startet i livmoren. Uten at brikke i puslespillet, det er umulig å fastslå om det er tidlig fødte fødsel er et symptom eller en årsak til utviklingsmessige problemer.,

Det samme kan sies for de fleste studier av tidlig-liv miljømessige eksponeringer. «Hvis du ikke kommer seg løs på prenatal fra postnatal miljø, du kan ikke få på genesis av sykdom, sier Thomason.

Føre eksponering er ett eksempel. Fosterets eksponering for bly har vært assosiert med kognitive vansker i barndommen.8 Men hvis leder var til stede i mors miljø under svangerskapet, er det sannsynlig til å være til stede i barnets miljø, for (forutsatt at mor og barn bor sammen i huset hvor hun bodde mens gravid)., Derfor, om en ugunstig kognitiv utfallet er et resultat av noe som skjedde enten i fosterlivet eller når barnet var 1 eller 2 år gammel, er vanskelig å fastslå. «Å etablere når effekten i gang kan være en kilde til å forstå hvis den kritiske vinduet er fosterlivet eller senere i livet, sier Wright.

I tilfelle av for tidlig fødte barn, forskere ville ideelt analysere hjernen for tidlig fødte spedbarn før fødselen, men det er ofte vanskelig å identifisere hvilke barn vil bli født for tidlig., Imidlertid, Thomason har klart å gjøre nettopp det ved å studere et delsett av hennes kohort av gravide Detroit kvinner som gikk på å levere tidlig. I 2017, Thomason presenterte den første direkte bevis for at spedbarn som er født før termin kan være kabelbasert annerledes før fødselen.18 fMRI bilder generert under graviditet foreslått en forskjell mellom hjernen for tidlig fødte versus sikt babyer: Et område på venstre side av hjernen som senere danner en språk-prosessering regionen hadde svakere forbindelser til andre hjernen regioner i fostre som ville bli født før termin sammenlignet med fostre ført til begrepet.,

Viktigere, de var små—bare 14 tidlig fødte og 18 sikt svangerskap—og den medisinske betydning av funnene er ennå ikke klart. Langsiktige studier er nødvendig for å fastslå om forskjeller oppdaget i fosterlivet forutsi kognitiv svikt senere i livet, i henhold til Thomason.

De eldste barna i Thomason Detroit-kullet har nå nådd skolepliktig alder. Hun arbeider med å knytte mønstre for tidlig hjerneaktivitet til barndommen atferds utfall, inkludert tale, motorikk og kognisjon., Hvis kart over funksjonelle tilkobling i fosterets hjerne slår ut til å forutsi helse utfall senere i livet, funnene vil bringe oss nærmere å forstå opprinnelsen til nevrologiske problemer.

Imidlertid for Thomason, hennes forskning handler like mye om å finne den endres forhold i et miljø som kan forandre et barns utviklingsmessige banen som det er om å forstå genesis av sykdom. Under hjemmebesøk, hun har samlet inn informasjon om hvert enkelt barns miljø., «Fosterets hjerne aktivitet kan forutsi et bestemt utfall, men hva andre miljømessige faktorer buffer eller forverre prenatal risikofaktorer?»spør hun.

for Helse, Miljø Tilkoblinger

Andre forskere er enige om at å handle på miljømessige risikofaktorer kan være nøkkelen til å utvikle effektive neurobehavioral intervensjoner.4 For tidlig fødte spedbarn, intervensjoner kan inkludere å endre sykehuset miljø, sier Annemarie Stroustrup, en neonatologist på Mount Sinai Sykehus i New York.,

«intensivavdelingen for nyfødte er ikke designet for helse, miljø sikkerhet,» Stroustrup sier. Tidlig fødte babyer står overfor en rekke ukjente stressfaktorer i NICU—fra sterkt lys og høye lyder til stressende intervensjoner og potensielt giftige kjemikalier.19 For eksempel plast medisinsk utstyr kan inneholde hormon-forstyrre kjemikalier, for eksempel ftalater eller fenoler, og intravenøs fôring løsninger kan inneholde høye nivåer av neurotoxic metaller, som aluminium., Selv om slike eksponeringer kan være i stor grad eller helt utholdelig for eldre pasienter, deres toksisitet er forsterket i tidlig fødte spedbarn.20

Stroustrup fører en studie som er designet for å se på de utviklingsmessige konsekvensene av NICU eksponeringer.11 Hun planer om å innlemme bruk av bildediagnostiske å vurdere neurodevelopment hos premature barn under NICU omsorg og deretter sammenligne tidlig hjernen tilkobling til tiltak av eksponering og barndom atferdsmessige utslag., «Hvis det viser seg at noen morbidities er knyttet til miljømessige eksponeringer i NICU, at informasjonen kan brukes til å forbedre NICU-miljøet,» sier hun.

hjernen er plastisk, spesielt i løpet av barndommen. Det betyr at det er i stand til å organisere sine nevrale forbindelser i respons til sine omgivelser—både positive og negative påvirkninger. Selv om giftige eksponeringer kan ha en negativ påvirkning, andre positive påvirkninger kan bidra til å bygge fleksibilitet og redusere de negative virkningene, sier Wright.,

«Det er en misforståelse at hvis du er utsatt for en viss kjemisk, du er bestemt til å få en skadet hjernen,» sier han. «Ugunstig utfall er på ingen måte skjebne. Positive påvirkninger kan remold hjernen.»