Ledelse av mors alloimmunization

Som regel seriell mors antistoff er overvåket til en kritisk titer av 1:32, som indikerer at en høy risiko for føtal hydrops har blitt nådd. På dette punktet, fosteret krever svært intens overvåking for tegn på anemi og føtal hydrops., I Kell alloimmunization, hydrops kan skje ved lave mors titere på grunn av undertrykket erythropoiesis, og dermed en titer av 1:8 har vært foreslått som kritisk. Derfor, delta-OD 450 verdier er også upålitelig i å forutsi sykdom alvorlighetsgraden i Kell alloimmunization.

Mors titere er ikke nyttig for å forutsi utbruddet av fosterets anemi etter den første berørt svangerskapet. Store forskjeller i titer kan sees i den samme pasienten mellom ulike laboratorier, og en nyere gel teknikk gir høyere titer resultater enn de eldre rør metode., Derfor, standard t-metodikken bør brukes til å bestemme kritiske titer, og en endring på mer enn 1 fortynning representerer en sann økning i mors antistofftiter. For alle antistoffene ansvarlig for hemolytisk sykdom hos nyfødte (HDN), en 4-dobling i noen antistofftiter er vanligvis betraktet som en betydelig endring som krever fosterets evaluering.

Når det indikeres, fostervannsprøve kan utføres så tidlig som 15 ukers svangerskap (sjelden nødvendig i første berørt graviditet før 24 ukers svangerskap) for å fastslå fosterets genotype og til å vurdere alvorlighetsgraden., Mors og fars blod prøver skal sendes til referanse laboratorium med fostervann prøve å eliminere falske positive resultater (fra mors pseudogene eller Ccde genet) og falskt negative resultater (fra en omorganisering ved RHD gen-loci i far).

Fosterets Rh-genotype bestemmelse i mors plasma har blitt rutine i mange Europeiske land, og tilbys i Usa., Fosterets celle-gratis DNA står for 3% av total sirkulerer mors plasma-DNA, er funnet så tidlig som i 38 dager av svangerskapet, og er avledet fra apoptosis av placental cytotrophoblast lag. Gjennomsnittlig halveringstid av sirkulerende fosterets DNA er i gjennomsnitt mindre enn 30 minutter, og mors plasma er utsatt for filtrering og microcentrifugation å fjerne alle mobile elementer før testing. Dette eliminerer falske positive resultater fra engrafted føtale celler i forrige svangerskap i mors lymfoide organer.,

Cell-gratis fosterets DNA er utsatt for real-time polymerase chain reaction (PCR) for tilstedeværelse av RHD gen–spesifikke sekvenser, og har blitt funnet for å være nøyaktig i 99.5% av tilfellene. Den SRY-genet (i den mannlige fosteret) og DNA-polymorfismer i den generelle befolkningen (i den kvinnelige fosteret) er brukt som interne kontroller for å bekrefte fosterets opprinnelse av celle-gratis DNA. Et panel av 92 enkelt-nukleotid polymorfismer (SNPs) er sammenlignet mellom mors eksempel fra buffy coat og plasma., En forskjell på mer enn 6 SNPs bekrefter tilstedeværelse av fosterets DNA og gyldigheten av testen i en kvinnelig fosteret. Falske negative resultater blir mest uønskede skader og følgeskader er på grunn av delvis eller svak D phenotypes. De er oppdaget ved hjelp av minst to RHD-spesifikke ekson primere og kjøre i duplikater.

Heldigvis, celle-gratis fosterets DNA-testing for å bestemme genotypen for andre røde blodlegemer antigener slik som c,C -, e -, E-og Kell er nå også funnet å være svært pålitelige og nøyaktige.,

Seriell fostervannsprøve er begynt på 10-14 dagers mellomrom for å overvåke alvorlighetsgraden av sykdom hos fosteret. Alle forsøk bør gjøres for å unngå transplacental passering av nålen som kan føre til fetomaternal blødning (FMH), og en ytterligere økning i antistofftiter. Serial delta-OD 450 verdiene plottes på Queenan kartet eller utvidet Liley diagrammet for å vurdere risikoen for føtal hydrops. Tidlig ultralyd er utført for å etablere riktig gestational age., Hyppige ultrasonographic overvåking er også utført for å vurdere fosterets trivsel og for å oppdage moderat anemi og tidlige tegn på hydrops.

toppen systolisk midten cerebral arterie (MCA) – Doppler velocity har vist seg å være en pålitelig screening tool til å gjenkjenne fosterets anemi, og har erstattet fostervannsprøve. Den MCA er lett å visualisere med farge-flow Doppler; pulset Doppler er deretter brukt til å måle topp systolisk hastighet rett distalt for sin bifurcation fra den interne carotisar., Fordi MCA hastighet øker med å fremme gestational age, resultatet er rapportert i multipler av median (MOMs). I nyere studier, sensitivitet for påvisning av moderat og alvorlig fosterets anemi har vist seg å være 100%, med et falskt positiv rate på 10% på 1,5 MAMMA. Det har vist seg å redusere behovet for invasive diagnostiske prosedyrer, som for eksempel fostervannsprøve og cordocentesis av mer enn 70%.

MCA Doppler-undersøkelser kan være i gang så tidlig som 18 ukers svangerskap, men er ikke pålitelig etter 35 ukers svangerskap., Det har også blitt brukt til tid den påfølgende fosterets transfusjon og for å diagnostisere anemi fra flere årsaker, for eksempel i tvilling-tvilling transfusjon. Den MCA skråningen fra 3-ukentlige målinger er nå brukt til å forutsi føtal risiko for alvorlig anemi (se bildet nedenfor).

Bakkene for topp systolisk hastighet i midten cerebral arterie (MCA) for normale fostre (stiplet linje), mildt blodfattig fostre (tynn linje), og alvorlig anemi fostre (tykk linje).,

Med oppkjøpet av erfaring i å utføre MCA Doppler-undersøkelse, seriell fostervannsprøve for å oppdage fosterets anemi har blitt brukt i mindre grad.

i Løpet av perioden når intrauterin peritoneal transfusjon var det eneste middel til behandling, nyfødte ble rutinemessig levert til 32 ukers svangerskap. Denne tilnærmingen har resultert i en høy forekomst av hyaline membran sykdom og exchange transfusjoner., Med advent av intravaskulær transfusjon (IVT) i livmoren, er den generelle tilnærmingen til alvorlig påvirket fosteret er å utføre IVT som kreves til 35 ukers svangerskap, med planlagt levering på sikt. Etablering av lunge modenhet er vanskelig i disse fostre på grunn av forurensning av fostervannet med gjenværende blod under transfusjon, men hvis levering er planlagt før 34 ukers svangerskap, mors steroid administrasjon for å forbedre fosterets lunge modenhet er angitt.,

I tillegg er overflødig fostervannet bilirubin nivåer føre til feil høyde på fluorescens depolarization TDx fosterets lunge modenhet test, versjon II (TDX-FLMII); derfor er andre tester for å fastslå fosterets lunge modenhet bør benyttes, for eksempel infrarød spektroskopi, lamellær body count, phosphatidylglycerol kvantifisering eller lecithin/sphingomyelin (L/S) forhold.

Liley først beskrevet intraperitoneal transfusjon (IPT) i 1963. En Tuohy nål føres inn i fosterets peritoneal cavity under ultrasonographic veiledning., En epidural kateter er tredd gjennom nålen. Et røntgentett medium er injisert inn i fosterets peritoneum. Riktig plassering er bekreftet av avgrensning utenfor tarmen eller under mellomgulvet eller ved diffusjon i fosterets ascites.,ss enn 4 dager gammel, gruppe O Rh-negative, Kell-negative, leukoreduced, bestrålt med 25 Gy for å hindre graft versus host disease, og cross-matchet med mors serum er injisert i 10 mL delprøver til et volum beregnes ved følgende formel:

IPT volum = (svangerskap i uke 20) × 10 mL

Rester av hemoglobin (Hb) i fosteret er anslått å gi rom for riktig avstand av IPT, og utvalget av drektighetstida for levering av følgende formel:

Hb g/dL = 0.,85/125 × a/b × 120 – c/120

I formelen, a er mengden av donor RBC Hb transfundert, b er beregnet fosterets kroppsvekt, og c er intervallet i dager fra tidspunktet for overføring til den tiden av donor Hb estimering.

IPT gjentas når fosterets Hb er beregnet til å ha falt til 10 g/dL. Vanligvis, en andre IPT er utført 10 dager etter den første transfusjon for å heve Hb over 10 g/dL. Så en annen transfusjon er utført hver 4 uker før tidspunkt for planlagt levering på 34-35 ukers svangerskap., Fosterets diaphragmatic bevegelser er nødvendig for opptaket av RBC til å skje. Denne tilnærmingen er av ingen verdi for en døende nonbreathing fosteret. Maternelle komplikasjoner inkluderer infeksjon og transplacental blødning, mens fosterets komplikasjoner er overtransfusion, exsanguination, cardiac tamponade, infeksjon, før termin arbeidskraft, og graft versus host disease. Overlevelse etter IPT nærmet seg omtrent 75% ved hjelp av ultralyd.,

Direkte IVT har blitt et foretrukket rute av fosterets intervensjon på grunn av høyere forekomst av komplikasjoner og begrenset effektiviteten av IPT i en hydropic fosteret. Rodeck første vellykket utført IVT i 1981. Med ultrasonographic veiledning, en 20-22 gauge nål er introdusert til en umbilical vene på ledningen innsetting i placenta eller i sin intrahepatisk del, og en fosterets blod eksempel er oppnådd. Prøven er bekreftet å være av fosterets opprinnelse av rask alkaliske denaturerings-test., Alle relevante fosterets tester (f.eks, blod-type, direkte antistoff test, reticulocyte telle, blodplater, Hb-nivå, Hct nivå, serum albumin nivå, erytropoietin nivå) er utført. Hvis Hb-nivå er mindre enn 11 g/dL eller hvis Hct nivå er mindre enn 30%, en IVT er i gang. Plasseringen av nålen er bekreftet ved å notere turbulens i fosterets fartøy på injeksjon av saltvann. Fosteret er ofte lammet med pancuronium og gitt fentanyl 10 mcg/kg for å hindre forskyvning av nål av fosterets bevegelser., Mors medication varierer fra lokal bedøvelse bare, skal rutinemessig indomethacin og bevisst sedasjon, til spinal epidural analgesi.

transfusjon er utført i 10 mL delprøver til et volum på ca 50 mL/kg estimert kroppsvekt ved hjelp av ultralyd eller til en Hct nivå av 40% er nådd. Prosedyren er straks seponeres hvis hjerte dekompensering er angitt på ultralyd funn., Alvorlig blodfattig fostre ikke tolerere akutt korrigering av deres Hct til normale verdier, og den første Hct bør ikke økes med mer enn 4-brett på tidspunktet for første IVT. De bør da være overvåket hver 2-7 dager. Den IVT er igjen når den når en verdi som reflekterer kritisk anemi i fosteret. Et tap på 1% av transfundert celler per dag kan være forventet.

Noen sentre utføre gjenta transfusjon i intervaller på 10 dager, 2 uker, og hver 3 uker. Andre transfuse basert på en forventet nedgang i føtalt hemoglobin på 0,4 g/dL/dag, 0.3 g/dL/dag, og 0.,2 g/dL/dag for første, andre og tredje transfusjon mellomrom, henholdsvis. Toppen systolisk MCA velocity har vært brukt til annen, den andre transfusjon, med en terskel av 1.32 MAMMA. Etter den første intrauterin transfusjon, tilstedeværelse av røde blod celler med voksne hemoglobin undertrykke erythropoiesis og bedre oksygentilførsel, som er ansvarlig for dårlig korrelasjon mellom topp MCA hastighet og alvorlighetsgraden av fosterets anemi. Noen sentre har funnet en gunstig effekt av kombinerte IVT og IPT-transfusjon på intervall for å gjenta transfusjon.,

I tillegg til komplikasjoner av IPT, forbigående fosterets bradykardi, ledningen hematom, umbilical vene komprimering, og føtal død har blitt rapportert i løpet av IVT. Imidlertid, IVT har mange fordeler, inkludert umiddelbar korreksjon av anemi og oppløsning av føtal hydrops, redusert rate av hemolyse og påfølgende hyperinsulinemia, og akselerasjon av fosterets vekst for nonhydropic fostre som er ofte vekst tilbakestående. IVT er den eneste intervensjon tilgjengelig for døende hydropic fostre og de med fremre morkaken. Risikoen for føtal tap er om lag 0,8% med IVT mot 3.,5% per prosedyre for IPT, og den generelle overlevelse er 88%.

Nylig vasket mors RBCs har blitt brukt som en kilde til antigen-negative RBCs i tilfelle av sjeldne inkompatibilitet, men har også blitt rutinemessig brukt på grunn av fordeler som redusert risiko for sensibilisering av nye røde blodlegemer antigener, en lenger sirkulerer halve livet på å bli frisk, og redusert risiko for overføring av virus-agenter. Mor kan donere en enhet av røde celler etter første trimester.,

I tilfelle av lunge umodenhet og delta-OD 450 i den aktuelle sonen i Queenan kurve, oral administrasjon av 30 mg av fenobarbital til mor 3 ganger per dag, etterfulgt av induksjon i en uke, reduserer behovet for exchange transfusjon i de berørte neonate. Gode algoritmer for håndtering av den første berørt svangerskap og graviditet hos en mor med tidligere berørt fosteret er skissert i en gjennomgang av Moise (se bildene nedenfor).

Ledelse av første berørt graviditet.,
Ledelse av gravide kvinner med tidligere berørt fosteret.

Første forsøk på å undertrykke Rh-antistoffer produksjon med Rh hapten, Rh-positive RBC stroma, og administrasjon av promethazine var mislykket. Omfattende plasmaferese med delvis erstatning ved å bruke 5% albumin (terapeutisk plasma-exchange) og intravenøs immunglobulin (IVIG) eller administrasjon av IVIG på 1 g/kg kroppsvekt ukentlig, har vist seg å være ganske effektive., Virkningsmekanismen ser ut til å være blokkering av Fc-reseptorer i placenta, redusere antistoff transport over til fosteret, Fc-reseptorer på phagocytes i fosterets reticuloendothelial system, og tilbakemeldinger hemming av maternelle antistoffer syntese. Imidlertid, antistoff-avhengig celle-mediert cytotoksisitet og rebound heving av antistoffkonsentrasjon, endring av placental blodstrøm i løpet av prosedyren, og postpartum blødning har blitt bemerket etter plasma exchange.,

En nyere retrospektiv studie bestående av 5 gravide kvinner med alvorlig HDFN på grunn av RBC alloimmunization rapportert vellykket behandling med en samlet diett av terapeutisk plasma exchange, IVIG, og intrauterin transfusjon (IUT) tidlig i svangerskap. Kvinnene gjennomgikk 3 plasma exchange prosedyrer i løpet av uker 10-13 av svangerskapet, følgende av ukentlige IVIG infusjoner; den fostre mottatt RBC enheter som fullt ut samsvarer med den mors fenotypen til D, C, E, K, Fy, Jk, og S-antigen grupper. Alle kvinner levert friske spedbarn på 33-38 ukers svangerskap.,

Imidlertid disse teknikkene bare utsette behovet for perkutan navlestrengen blod prøvetaking (PUBER) og IVT til 20-22 uker svangerskap, når disse prosedyrene kan utføres på en mer akseptabel risiko. En gjennomgang av IVIG bruk viser nytten i å hindre utbruddet av føtal hydrops og utsette behovet for IUT., Dermed er en kombinert tilnærming av plasmaferese som starter ved 12 ukers svangerskap 3 ganger i uken, etterfulgt av IVIG på en loading dose på 2 g/kg etter tredje plasmaferese, og deretter fortsatte IVIG 1 g/kg/uke inntil 20 ukers svangerskap har blitt foreslått for utsatte fostre før 20 ukers svangerskap, og kan også brukes senere i svangerskapet hvis IVT ikke kan utføres eller hvis hydrops er ikke svarer til IVT.,

En rapport viser at behandling av fostre med alvorlige alloimmunization ved IVT, kombinert med fosterets IVIG terapi på 1 g/kg/dose starter fra den tredje IVT bidratt til å redusere hyppigheten av IVT og forbedre tegn på hydrops. En sak rapporten viser vellykket behandling av alvorlig anemi og hydrops i et foster med alloimmunization på grunn av anti-M-antistoff med fosterets intraperitoneal IVIG injeksjoner 2 g/kg gitt ukentlig starter 30 uker. Imidlertid, dette var en sak rapporten, og en randomisert kontrollert studie er nødvendig før dette kan bli standarden på omsorg.,

Lignende regimer av tester og behandling er brukt i behandling av svangerskap påvirket av nonRhD alloimmunization, som for eksempel anti-Rhc, anti-K (K1), og anti-M. Når mor er diagnostisert med et antistoff som er forbundet med hemolytisk sykdom, en indirekte Coombs titer er utført, sammen med faderlig testing for involvert antigen og zygosity. Mors titere gjentas (månedlig før 28 ukers svangerskap og deretter hver 2 uke) før terskel for fosterets anemi er nådd (1:8 for Kell og 1:32 for resten).,

Fosterets antigen å skrive utføres via fostervannsprøve eller celle-gratis fosterets DNA i mors plasma hvis far er funnet å være heterozygot (100% K1, 65% for M). Når fosteret er kjent for å være antigen positive, overvåking for alvorlig fosterets anemi er utført, med ukentlige MCA Doppler screening så tidlig som 16-18 uker og IUT gjennomføres dersom det overstiger 1,5 MAMMA med en leveranse med 38 ukers svangerskap.

Mors alloantibodies å faderlig leukocytter har vist seg å resultere i Fc blokaden og for å redusere alvorlighetsgraden av fosterets hemolytisk anemi., Dette kan bli brukt i fremtiden.

Ledelse av sensibilisert neonate

Mild hemolytisk sykdom står for 50% av nyfødte med positiv direkte antistoff test resultater. De fleste av disse nyfødte er ikke blodfattig (ledning hemoglobin >14 g/dL), og har minimal hemolyse (ledning bilirubin < 4 mg/dL). Bortsett fra tidlig lysbehandling, de krever ingen transfusjoner. Imidlertid, disse nyfødte barn er i faresonen for å utvikle alvorlige slutten av anemi av 3-6 uker av livet. Derfor, å overvåke sine Hb nivåer etter sykehus utslipp er viktig.,

Moderat hemolytisk sykdom står for ca 25% av berørte neonates. Moderat hemolytisk sykdom hos nyfødte er preget av moderat anemi og økt ledningen bilirubin nivåer. Disse spedbarn er ikke klinisk jaundiced ved fødselen, men raskt utvikle unconjugated hyperbilirubinemia i de første 24 timene av livet. Perifer smøre viser mange nucleated RBCs, redusert antall blodplater, og tidvis et stort antall umodne granulocytter., Disse nyfødte har ofte hepatosplenomegaly og er i fare for å utvikle bilirubin encefalopati uten adekvat behandling. Tidlig exchange transfusjon med type-O Rh-negative frisk RBCs med intensiv fototerapi er vanligvis nødvendig. Bruk av IVIG i doser på 0,5-1 g/kg i en enkelt eller flere dose regime har vært i stand til å effektivt redusere behovet for exchange-overføring.,

En prospektiv randomisert, kontrollert studie har vist tidlig høydose IVIG 1 g/kg på 12 timer gammel for å redusere varigheten av lysbehandling og sykehus opphold og for å hindre exchange-overføring i neonates med moderat til alvorlig Rh isoimmunization. Disse nyfødte er også i faresonen for å utvikle sent hyporegenerative anemi av barndom på 4-6 uker av livet. Imidlertid, en randomisert dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie som ikke klarte å vise nytten av forebyggende IVIG terapi 0.,75 g/kg innen 4 timer etter alder i alvorlig påvirket neonates som ble behandlet med intrauterin transfusjon for Rh isoimmunization.

Alvorlig hemolytisk sykdom står for de resterende 25% av alloimmunized nyfødte som enten er dødfødte eller hydropic ved fødselen. Den føtal hydrops er hovedsakelig forårsaket av en kapillær lekkasje syndrom på grunn av vev hypoksi, hypoalbuminemia sekundært til hepatisk dysfunksjon, og høy-output hjertesvikt fra anemi., Om lag halvparten av disse fostre bli hydropic før 34 ukers svangerskap og trenger intensiv overvåking og styring av alloimmunized svangerskap som beskrevet tidligere. Mild hydrops involverer ascites reverserer med IVTs bare i 88% av tilfellene med bedre overlevelse, men alvorlig hydrops forårsaker hodebunnen ødem og alvorlig ascites og pleural effusjon reversere i 39% av tilfellene, og er assosiert med dårlig overlevelse.

Ledelse av ABO-uforlikelighet

Ledelse av hyperbilirubinemia er en stor bekymring hos nyfødte med ABO-uforlikelighet., Kriteriene for exchange transfusjon og lysbehandling er lik de som brukes i Rh alloimmunization. IVIG har også vært svært effektive når det gis tidlig i løpet. Tinn (Sn) porphyrin en potent hemmer av heme oxygenase, enzymet som catalyzes rate-begrense trinn i produksjonen av bilirubin fra heme, har vist seg å redusere produksjonen av bilirubin og redusere behovet for exchange transfusjon og varigheten av lysbehandling i neonates med ABO-uforlikelighet.

Tinn eller sink protoporphyrin eller mesoporphyrins har blitt studert hos nyfødte., De må administreres intramuskulært i en dose basert på kroppsvekt, og deres effektivitet ser ut til å være doserelatert i alle gestations. Deres mulige toksiske effekter inkluderer hud photosensitization, jernmangel, og det er mulig hemming av karbonmonoksid produksjon. Deres bruk i Rh hemolytisk sykdom hos nyfødte har ikke blitt rapportert. Deres rutinemessig bruk kan ikke anbefales men på grunn av mangel på langsiktig sikkerhet data.