KLINISK FARMAKOLOGI

Fluticasone propionate er et syntetisk, trifluorinated glukokortikoid med potente anti-inflammatorisk aktivitet. In vitro-analyser ved hjelp av menneskelige lunge cytosol forberedelser har etablert fluticasone propionate som et menneske glukokortikoid reseptoren agonist med en affinitet 18 ganger større enn dexamethasone, nesten det dobbelte av beclomethasone-17-monopropionate (BMP), den aktive metabolitten av beclomethasone dipropionate, og over 3 ganger at budesonide., Data fra McKenzie vasokonstriktor analysen i mennesket er i samsvar med disse resultatene.

nøyaktig mekanismer av glukokortikoid handling i astma er ukjent. Betennelse er anerkjent som en viktig komponent i patogenesen av astma. Glukokortikoider har vist seg å hemme flere celletyper (f.eks., mastceller, eosinofile, basophils, lymfocytter, makrofager, og neutrofiler) og mellommann produksjon eller sekresjon (f.eks., histamin, eikosanoider, leukotriener og cytokiner) som er involvert i astmatiske respons., Disse anti-inflammatorisk handlinger av glukokortikoider kan bidra til deres effekt på astma.

selv Om den er svært effektiv for behandling av astma, glukokortikoider ikke påvirker astma symptomer umiddelbart. Imidlertid, forbedring følgende inhalert administrasjon av fluticasone propionate kan oppstå i løpet av 24 timer begynnelsen av behandlingen, selv om maksimal nytte kan ikke oppnås etter 1 til 2 uker eller lenger etter påbegynt behandling. Når glukokortikoider er avviklet, astma stabilitet kan vedvare i flere dager eller lenger.,

Farmakokinetikk

Absorpsjon: aktiviteten av FLOVENT (fluticasone propionate) Innånding Aerosol er på grunn av den overordnede stoffet, fluticasone propionate. Studier ved hjelp av oral dosering av merket og umerket stoffet har vist at den muntlige systemisk biotilgjengelighet av fluticasone propionate er ubetydelig (

Topp plasmakonsentrasjon etter en 880-mcg inhalert dose varierte fra 0,1 til 1,0 ng/mL. Fordeling: Etter intravenøs administrasjon, den første disposisjon fase for fluticasone propionate var rask og konsekvent med sin høye lipid løselighet og vev bindende., Volumet av distribusjon i gjennomsnitt 4,2 L/kg. Prosentandelen av fluticasone propionate bundet til humant plasma proteiner gjennomsnitt på 91%. Fluticasone propionate er svakt og reversibly bundet til erytrocytter. Fluticasone propionate er ikke vesentlig bundet til menneskelig transcortin.

Metabolisme: total clearance av fluticasone propionate er høy (gjennomsnittlig, 1,093 mL/min), med renal clearance regnskap for mindre enn 0.02% av totalen., Det eneste som sirkulerer metabolitten oppdaget i mennesket er 17b-karboksylsyre derivat av fluticasone propionate, som er dannet gjennom cytokrom P450 3A4 veien. Denne metabolitten hadde ca 2000 ganger mindre affinitet enn den overordnede stoffet for glukokortikoid reseptoren av menneskelig lunge cytosol in vitro og ubetydelig farmakologiske aktivitet i dyrestudier. Andre metabolitter oppdaget in vitro ved hjelp av kultivert menneske hepatoma celler som ikke har blitt oppdaget i mennesker.,

Utskillelse: Etter intravenøs dosering, fluticasone propionate viste polyexponential kinetikk og hadde en terminal eliminering halveringstid på ca 7.8 timer. Mindre enn 5% av en radiolabeled oral dose var utskilles i urinen som metabolitter, med resten skilles ut i avføringen som overordnede stoffet og metabolitter.

Spesielle Populasjoner: Formell farmakokinetiske studier ved hjelp av fluticasone propionate ble ikke gjennomført i noen spesielle populasjoner., I en klinisk studie med fluticasone propionate innånding av pulver, gjennom fluticasone propionate plasma konsentrasjoner ble samlet inn i 76 menn og 74 kvinner etter innånding administrasjon av 100 og 500 mcg to ganger daglig. Full farmakokinetiske profiler ble innhentet fra 7 kvinnelige pasienter og 13 mannlige pasienter ved disse dosene, og ingen samlet farmakokinetiske forskjeller i atferd ble funnet.

Bedøve Vekselsvirkningene

Fluticasone propionate er et substrat av cytokrom P450 3A4.,

Coadministration av fluticasone propionate og svært potent cytokrom P450 3A4-hemmeren ritonavir anbefales ikke basert på en multiple-dose, crossover legemiddelinteraksjoner studere i 18 friske forsøkspersoner. Fluticasone propionate vandig nesespray (200 mcg en gang daglig) var coadministered for 7 dager med ritonavir (100 mg to ganger daglig). Plasma fluticasone propionate konsentrasjoner følgende fluticasone propionate vandig nesespray alene var ikke målbart (maks gjennomsnitt 11.9 pg/mL og AUU(0-t) er gjennomsnittlig 8.43 pg· hr/mL )., Fluticasone propionate Cmax og AUU(0-t) økt til 318 pg/mL (utvalg, 110 648 pg/mL) og 3,102.6 pg· hr/mL (utvalg, 1,207.1 til 5,662.0 pg· hr/mL), henholdsvis, etter coadministration av ritonavir med fluticasone propionate vandig nesespray. Dette betydelig økning i plasma fluticasone propionate eksponering resultert i en betydelig nedgang (86%) i plasma kortisol området under plasma konsentrasjon kontra tid kurve (AUU).

Forsiktighet bør utvises når andre potent cytokrom P450 3A4-hemmere er coadministered med fluticasone propionate., I en legemiddelinteraksjoner studie, coadministration av muntlig inhalert fluticasone propionate (i 1 000 mcg) og ketokonazol (200 mg en gang daglig) resulterte i økt plasma fluticasone propionate eksponering og redusert plasma kortisol AUU, men hadde ingen effekt på urin utskillelse av kortisol.

I en annen multiple-dose legemiddelinteraksjoner studie, coadministration av muntlig inhalert fluticasone propionate (500 mcg to ganger daglig) og erytromycin (333 mg 3 ganger daglig) ikke påvirker fluticasone propionate farmakokinetikk.,

Pharmacodynamics

for Å bekrefte at systemisk absorpsjon ikke spiller en rolle i den kliniske respons til inhalert fluticasone propionate, en dobbel-blind klinisk studie som sammenlignet innånding og muntlig fluticasone propionate ble gjennomført. Doser på 100 og 500 mcg to ganger daglig av fluticasone propionate innånding pulver ble sammenlignet med oral fluticasone propionate, 20,000 mcg gitt én gang daglig, og placebo i 6 uker. Plasma nivåer av fluticasone propionate var synlig i alle 3 aktive grupper, men gjennomsnittsverdiene var høyest i den muntlige gruppe., Begge doser av inhalert fluticasone propionate var effektive i å opprettholde astma stabilitet og forbedre lungefunksjonen, mens oral fluticasone propionate og placebo var ineffektive. Dette viser at den kliniske effekten av inhalert fluticasone propionate er på grunn av sin direkte lokal effekt, og for ikke å ha en indirekte effekt gjennom systemisk absorpsjon.

Den potensielle systemiske virkninger av inhalert fluticasone propionate på hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA-aksen var også studert hos pasienter med astma.,

Fluticasone propionate gitt ved innånding aerosol ved doser på 220, 440, 660, eller 880 mcg to ganger daglig ble sammenlignet med placebo eller muntlig prednison 10 mg gitt én gang daglig i 4 uker. For de fleste pasienter, evne til å øke kortisol produksjon i respons til stress, som vurderes av 6-timers cosyntropin stimulering, forble intakt med inhalert fluticasone propionate behandling. Ingen pasient hadde en unormal reaksjon (peak mindre enn 18 mcg/dL) etter dosering med placebo eller 220 mcg to ganger daglig., Ti prosent (10%) til 16% av pasientene behandlet med fluticasone propionate ved doser på 440 mcg eller flere ganger daglig hadde en unormal reaksjon i forhold til 29% av pasientene behandlet med prednisone.

KLINISKE STUDIER

Double-blind, parallell-gruppen, placebo-kontrollert, OSS kliniske studier ble gjennomført i 1,818 ungdom og voksne pasienter med astma å vurdere effekt og/eller sikkerhet av FLOVENT (fluticasone propionate) Innånding Aerosol i behandlingen av astma., Faste doser fra 22 til 880 mcg to ganger daglig ble sammenlignet med placebo for å gi informasjon om riktig dosering for å dekke et spekter av astma alvorlighetsgrad. Pasienter med astma inkludert i disse studiene var at de som ikke er tilstrekkelig kontrollert med beta-agonister alene, de som allerede er opprettholdt på daglig inhalerte kortikosteroider, og de som krever oral kortikosteroidbehandling. I alle effekten prøvelser, ved alle doser, målinger av lungefunksjonen (forced expiratory volume i 1 sekund og morgen peak expiratory flow ) var statistisk signifikant forbedret sammenlignet med placebo.,

I 2 kliniske studier av 660 pasienter med astma ikke kontrollert på bronchodilators alene, FLOVENT (fluticasone propionate) Innånding Aerosol ble evaluert ved doser av 44 88 mcg to ganger daglig. Begge doser av FLOVENT (fluticasone propionate) Innånding Aerosol forbedret astma kontroll betydelig sammenlignet med placebo.,

Figur 1 viser resultatene av lungefunksjonen tester for anbefalt å starte dosen av FLOVENT (fluticasone propionate) Innånding Aerosol (88 mcg to ganger daglig) og placebo fra en 12-ukers studie i pasienter med astma ikke kontrollert på bronchodilators alene. Fordi dette forsøket brukes forhåndsbestemte kriterier for mangel på effekt, som førte til at flere pasienter i placebogruppen for å være trukket tilbake, lungefunksjonen resultater på Endepunkt, som er den siste evaluerbare FEV1 resultat og omfatter de fleste pasienter lungefunksjonen data, er også tilgjengelig., Lungefunksjonen er betydelig forbedret med FLOVENT (fluticasone propionate) Innånding Aerosol sammenlignet med placebo av den andre uken av behandlingen, og denne forbedringen ble opprettholdt over varigheten av rettssaken.

Figur 1., Et 12-Ukers Klinisk studie hos Pasienter Ikke Kontrollert på Bronchodilators Alene: Gjennomsnittlig Prosentvis Endring Fra Baseline i FEV1 Før AM Dose

I kliniske studier av 924 pasienter med astma allerede mottar daglig inhalert kortikosteroid behandling (doser av minst 336 mcg/dag av beclomethasone dipropionate) i tillegg til nødvendig albuterol og teofyllin (46% av alle pasienter), 22 – til 440-mcg to ganger daglig doser av FLOVENT (fluticasone propionate) Innånding Aerosol ble også evaluert., Alle doser av FLOVENT (fluticasone propionate) Innånding Aerosol var virksomme når sammenlignet med placebo på store endepunkter inkludert lunge funksjon og symptom score. Pasienter behandlet med FLOVENT (fluticasone propionate) Innånding Aerosol var også mindre sannsynlig å slutte å studere deltakelse på grunn av forverring astma (som definert av forhåndsbestemte kriterier for manglende effekt inkludert lungefunksjon og pasient-registrerte variabler som ER det vedvarende utdannelsesfond, albuterol bruk, og nattlige oppvåkninger på grunn av astma).,

Figur 2 viser resultatene av lungefunksjonen fra en 12-ukers klinisk studie hos pasienter med astma allerede mottar daglig inhalert kortikosteroid behandling (beclomethasone dipropionate 336 å 672 mcg/dag). Gjennomsnittlig prosentvis endring fra baseline i lungefunksjonen resultater for FLOVENT (fluticasone propionate) Innånding Aerosol doser av 88, 220, og 440 mcg to ganger daglig og placebo er vist over 12-ukers studie., Fordi denne rettssaken også brukes forhåndsbestemte kriterier for mangel på effekt, som førte til at flere pasienter i placebogruppen for å være trukket tilbake, lungefunksjonen resultater på Endepunktet er inkludert. Lungefunksjonen er betydelig forbedret med FLOVENT (fluticasone propionate) Innånding Aerosol sammenlignet med placebo av den første uken av behandlingen, og bedringen ble opprettholdt over varigheten av rettssaken., Analyse av endepunkt resultater som justert for differensial-uttak priser indikert at lungefunksjonen er betydelig forbedret med FLOVENT (fluticasone propionate) Innånding Aerosol sammenlignet med placebo behandling. Tilsvarende forbedringer i lungefunksjonen ble sett i de andre 2 studier hos pasienter behandlet med inhalerte kortikosteroider ved baseline.

Figur 2., En 12-Ukers studie Med Pasienter som Allerede får inhalasjonssteroider: Gjennomsnittlig Prosentvis Endring Fra Baseline i FEV1 Før AM Dose

I en klinisk studie av 96 pasienter med alvorlig astma krever kronisk oral prednison terapi (gjennomsnitt baseline daglig prednison dose var 10 mg), to ganger daglig doser av 660 og 880 mcg av FLOVENT (fluticasone propionate) Innånding Aerosol ble evaluert., Begge doser aktivert en statistisk signifikant større andel av pasientene med å avvenne vellykket fra p-prednisone, sammenlignet med placebo (69% av pasientene på 660 mcg to ganger daglig og 88% av pasientene på 880 mcg to ganger daglig, sammenlignet med 3% av pasientene på placebo). Tilhørende reduksjon i orale kortikosteroider bruk, pasienter behandlet med FLOVENT (fluticasone propionate) Innånding Aerosol hadde betydelig bedret lungefunksjon og færre astma symptomer sammenlignet med placebo-gruppen.

Figur 3., En 16-Ukers studie på Pasienter som Krever Kronisk Oral Prednison Terapi: Endring i Vedlikehold Prednison Dose