Was sind Cytochrom P450 (CYP) Enzyme?

Die Cytochrom P450 (CYP) – Enzyme sind eine Protein-Superfamilie, die an der Synthese und dem Stoffwechsel von Arzneimitteln, Toxinen und normalen zellulären Komponenten beteiligt ist.

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Die CYP-Familie von Enzymen wurde in vielen Organismen identifiziert, einschließlich Tieren, Pflanzen, Bakterien und sogar in einigen Viren., Der Name „Cytochrom P450“ leitet sich von mehreren Eigenschaften ab; Sie sind an die Zellmembran (Cyto) gebunden und enthalten Hämpigment (Chrom und P).

Wenn diese Proteine an Kohlenmonoxid gebunden sind, erzeugen sie ein Spektrum mit einer Wellenlänge von ungefähr 450 nm.

Wie wirken CYP Enzyme?

Es gibt sieben Stufen des CYP-Katalysezyklus:

• Erstens bindet das Substrat an das CYP-Enzym und induziert eine Konformationsänderung und eine Spinzustandsänderung des Häm-Eisens.
• Die zweite Stufe ist die anfängliche Reduktionsreaktion der Häm-Gruppe (Fe3+)., NAD (P)H überträgt ein Elektron über die Elektronentransferkette an Häm und bildet Fe2+.
• Dann bindet Sauerstoff an die Fe2 + Häm-Gruppe und bildet Fe2+O2, das schließlich zu Fe3+O2 wird; ein stabileres Molekül.
• Die vierte Stufe ist die zweite Reduktionsreaktion, die Fe3+O22-bildet.
• Der O22-reagiert dann mit zwei Protonen, bricht die Bindung zwischen den beiden Sauerstoffmolekülen und bildet (FeO) 3+.
• Das Häm-gebundene Sauerstoffatom wird dann auf das Substrat übertragen.
• Schließlich wird das Produkt aus dem Enzym freigesetzt und der anfängliche enzymatische Zustand zurückgegeben.,

CYP-Enzyme beim Menschen

Beim Menschen finden sich CYP-Enzyme hauptsächlich im endoplasmatischen Retikulum und in den Mitochondrien von Leberzellen. Diese membrangebundenen Proteine sind am Stoffwechsel vieler schädlicher Substrate wie Drogen und Toxine beteiligt.

CYP-Enzyme sind auch wichtig für die Synthese vieler nützlicher Substrate wie Steroidhormone (wie Östrogen und Testosteron), Fettsäuren und Sterole (wie Cholesterin und Gallensäuren).

Bisher wurden 57 verschiedene CYP-Gene in 18 Proteinfamilien im menschlichen Genom identifiziert., Einige dieser Enzyme haben hochspezifische Ziele, wie Aromatase, die nur auf Androgene abzielt, um sie in Östrogene umzuwandeln. Einige CYP-Gene haben jedoch einen breiten Funktionsumfang.

CYP-Enzyme im Arzneimittelstoffwechsel

Eine der am meisten untersuchten Rollen von CYP-Enzymen ist ihre Beteiligung am Arzneimittelstoffwechsel. Diese Proteine steuern die Geschwindigkeit, mit der Medikamente abgebaut werden, und die Zeitdauer, in der die Medikamente im Körper vorhanden sind.

Ein überaktives CYP-Enzym macht ein Medikament unwirksam, und der Patient hat keinen Nutzen aus der Einnahme des Medikaments., Wenn diese Enzyme jedoch nicht aktiv genug sind, kann das Medikament für längere Zeit im Körper bleiben, was zu Toxizität führt.

Von allen verschiedenen CYP-Proteinen, die im menschlichen Körper vorhanden sind, sind sechs am Stoffwechsel von 90% der Medikamente beteiligt. Diese Proteine sind CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 und CYP3A5.Die wichtigsten sind CYP3A4 und CYP2D6.

Genetische Variationen, die die CYP450-Enzymaktivität beeinflussen

Die genetische Variabilität innerhalb dieser Enzyme beeinflusst stark die Geschwindigkeit, mit der Arzneimittel abgebaut werden., Bestimmte Medikamente können das Enzym auch hemmen oder aktivieren oder sogar schädliche Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Nebenwirkungen verursachen.

Zum Beispiel kann etwa 1 von 15 Individuen aufgrund genetischer Variation eine überreaktive Reaktion auf Betablocker haben.

Nicht-genetische Faktoren, die die CYP450-Enzymaktivität beeinflussen

Neben der genetischen Variabilität können andere Faktoren die Funktion dieser Enzyme beeinflussen. Diät ist ein Beispiel., Grapefruitsaft enthält ein Molekül namens Flavanol, das hemmende Wirkungen auf das CYP-Enzym hat und den Stoffwechsel von Arzneimitteln verlangsamen kann, was zu stärkeren Arzneimittelwirkungen führt.

Andere Lebensmittel, die die CYP-Enzyme aktivieren, sind gegrilltes Holzkohle und Kreuzblütlergemüse (z. B. Brokkoli).

Ein zusätzlicher, nicht diätetischer Faktor, der die Funktion dieser Enzyme beeinflusst, ist das Rauchen. Rauchen aktiviert CYP1A2 und erhöht die Geschwindigkeit, mit der Medikamente metabolisiert werden.,

CYP-Enzyme und personalisierte Medizin

Im Bereich der personalisierten Medizin wird intensiv an CYP-Enzymen geforscht. Durch die Analyse der CYP450-Genvariation kann eine wirksame Medikamentendosis verschrieben werden, was die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Behandlung erhöht.

Ein Beispiel für ein Gen, das als mögliches Ziel für die personalisierte Medizin untersucht wurde, ist das CYP2C9-Gen, das am Metabolismus von Warfarin beteiligt ist.

Das Proteinprodukt dieses Gens steuert die Menge an Warfarin, die von jedem Patienten benötigt wird., Daher wurde vorgeschlagen, dass durch die Identifizierung der spezifischen Genvariante, die ein Patient besitzt, fundierte Entscheidungen in Bezug auf die Dosierung getroffen werden könnten. Dies kann die Möglichkeit innerer Blutungen verhindern, eine häufige und potenziell gefährliche Nebenwirkung von Warfarin.

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