Von T. Kearney, das Baby wird von einem, MRCP und D. G. Johnston, FRCP, PhD
Adult-onset growth hormone deficiency, ist nach Schätzungen von 10 Personen pro million pro Jahr weltweit. Dieser Artikel untersucht das Management von Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen. Seine Ursachen, klinischen Merkmale und Behandlung werden diskutiert., Juni (p917), untersuchte Wachstumshormonmangel bei Kindern
Wachstumshormon (GH) wird pulsierend aus der vorderen Hypophyse freigesetzt. Die Freisetzung wird durch das Wachstumshormon-Releasing-Hormon (GHRH) stimuliert und durch Somatostatin gehemmt, die beide aus dem Hypothalamus freigesetzt werden. GH scheint trophische, antinatriuretische, lipolytische und insulinhemmende Wirkungen zu haben, von denen einige durch insulinähnlichen Wachstumsfaktor-1 (IGF-1) vermittelt werden, der überwiegend hepatisch als Reaktion auf zirkulierende GH abgeleitet wird.,
Wachstumshormonmangel
Wachstumshormonmangel (GHD) ist definiert als Versagen, im Vergleich zu Kontrollen zufriedenstellende Wachstumshormonreaktionen auf Provokationstests zu zeigen. Es sollte beachtet werden, dass der GH-Spiegel bei Männern und im fortschreitenden Alter physiologisch niedriger und bei Fettleibigkeit höher ist. Klinisch relevanter GH-Mangel bei Erwachsenen ist in der Regel mit einem stimulierten GH-Spiegel von weniger als 6mU/L verbunden Die Inzidenz von Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen (AOGHD) ist unbekannt, wird jedoch geschätzt, dass jährlich etwa 10 Personen pro Million im Vereinigten Königreich betroffen sind., Die meisten Fälle entstehen als Folge von Hypophysentumoren oder deren Behandlung (siehe Panel 1), und daher ist AOGHD normalerweise mit anderen endokrinen Mängeln verbunden. Studien legen nahe, dass Erwachsene mit Wachstumshormonmangel eine größere Morbidität und Mortalität aufweisen als ihre Gegenstücke, was durch Wachstumshormonersatz gelindert werden kann.,
Panel 1: Causes of congenital GHD |
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| Congenital malformations | Craniopharyngiomas Dermoid cysts Arterio-venous malformations |
| Idiopathic (GHD diagnosed at some stage in childhood) | Isolated GHD Idiopathic hypopituitarism |
Causes of GHD
GHD may be congenital (Panel 1) or acquired (Panel 2)., Etwa 50 Prozent der Kinder mit idiopathischer GHD werden bei erneuten Tests als Erwachsene weiterhin mangelhaft sein; AOGHD tritt jedoch normalerweise als Folge einer Schädigung der Hypophyse auf. Die häufigsten Ursachen sind nicht funktionierende Adenome, Kraniopharyngiome, Prolaktinome, Strahlentherapie oder Operationen.,cess, syphilis
Clinical Features of AOGHD
The effects of GHD are widespread., Die mit AOGHD verbundenen Symptome und Anzeichen sind in Panel 3 beschrieben., Die Probanden können auch Symptome und Anzeichen im Zusammenhang mit einer Hypophysenmasse und damit verbundenen endokrinen Mängeln oder Exzessen aufweisen
Panel 3: Klinische Merkmale von AOGHD
Symptome Depression, Angstzustände, schlechtes Gedächtnis, verminderte Vitalität, soziale Isolation, Unwohlsein, Schwäche, schlechte Belastbarkeit, leichte Ermüdbarkeit, Gewichtszunahme
Anzeichen von Fettleibigkeit, erhöhte Taille:Hüft-Verhältnis, feine Faltenbildung um die Augen, vorzeitiges Altern
Metabolische Wirkungen von AOGHD
Auswirkungen auf Körperzusammensetzung
Gesamtkörpergewicht In den meisten Studien wird das Gesamtkörpergewicht von AOGHD nicht beeinflusst., Eine schwedische Studie deutete jedoch auf eine mittlere Zunahme des Körpergewichts von 7, 5 kg bei Männern und 3, 6 kg bei Frauen mit AOGHD hin, verglichen mit dem aus Höhenmessungen vorhergesagten Gewicht. Die meisten Studien zeigen jedoch keine Veränderung des Körpergewichts mit GH-Ersatz, was darauf hindeutet, dass GHD möglicherweise nicht ätiologisch wichtig ist.
Das Vorhandensein mehrerer Hypophysenmängel scheint ein erhöhtes Gewicht zu begünstigen.
Lean Body Mass (LBM) Die meisten Studien haben eine mittlere Reduktion des LBM von 7 bis 8 Prozent (ungefähr 4 bis 5 kg) bei AOGHD-Probanden im Vergleich zu gesunden Kontrollen gezeigt., In den meisten Studien hat die GH-Ersatztherapie (GHR) einen Anstieg des LBM um durchschnittlich 2,5 bis 5 kg gezeigt. Dieser Effekt wird sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern mit GHD beobachtet. Ähnliche Veränderungen sind in Skelettmuskelmasse und Querschnittsfläche des Oberschenkelmuskels zu sehen.
Fettmasse Die Fettmasse wird bei Patienten mit AOGHD um 4 bis 8 Prozent erhöht. Das überschüssige Fett wird zentral und viszeral verteilt, wie durch MRT-und CT-Bildgebung gezeigt, und es gibt eine Zunahme des Taille-Hüfte-Verhältnisses. Dieses besondere Muster der Fettablagerung ist mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden., GHR reduziert die Fettmasse sowohl bei erwachsenen als auch bei Kindern mit GHD um etwa 4 bis 6 kg, mit der größten Wirkung auf Bauch-und viszerales Fett.
Flüssigkeitsvolumen Das gesamte Körperwasser, insbesondere das extrazelluläre Wasser, ist bei diesen Probanden reduziert. Reduziertes Plasmavolumen und Gesamtblutvolumen können zu dem reduzierten extrazellulären Wasser beitragen. Eine Zunahme des Plasmavolumens und des Gesamtblutvolumens (von etwa 400 ml) wird bei der GH-Therapie beobachtet und kann sekundär zur antinatriuretischen Wirkung dieses Hormons sein., Dies kann eine direkte Wirkung auf Nierentubuli haben oder aufgrund von Veränderungen im Renin-Angiotensin-System auftreten.
Knochenstoffwechsel
Frakturraten Eine retrospektive Studie zeigte eine signifikant höhere Frakturrate bei älteren GHD-Probanden im Vergleich zu Kontrollen (24,1 Prozent gegenüber 11,8 Prozent). Es liegen keine Daten zur Auswirkung des GH-Ersatzes auf die Frakturraten vor.
Studien zur Knochenmineraldichte (BMD) haben eine verringerte BMD an verschiedenen anatomischen Stellen (Unterarm, Wirbelsäule, Oberschenkelhals) sowie eine BMD des Gesamtkörpers gezeigt., Knochenbiopsien stimmen mit einer verzögerten Knochenmineralisierung überein. Es wurde nicht gezeigt, dass eine dreimonatige GH-Therapie die Knochenmasse beeinflusst; In einigen Studien erhöhte sich jedoch die BMD nach sechs oder 12 Monaten Therapie um 4 bis 10 Prozent, wobei die Wirkung nach zwei Jahren beibehalten wurde. Die Auswirkungen sind am dramatischsten bei Personen mit einer niedrigeren BMD-Basislinie. Diese Ergebnisse wurden nicht einheitlich nachgewiesen; Einige Studien haben eine verringerte BMD nach 12-monatiger Behandlung gezeigt, wobei die BMD danach zunimmt, während die Behandlung fortgesetzt wird. GH scheint den Knochenumbau zu stimulieren., Knochenbiopsien nach sechs bis zwölf Monaten Behandlung haben eine verminderte Resorption und eine erhöhte Bildung von kortikalem Knochen gezeigt. Studien, die die Auswirkungen von Wachstumshormon auf Vitamin D, Nebenschilddrüsenhormon (PTH), Serumcalcium und Phosphat untersuchen, haben zu inkonsistenten Ergebnissen geführt.
Zusammenfassend (Tabelle 1) ist AOGHD mit einer verringerten Knochenmineraldichte und einer Erhöhung der Frakturrate verbunden. GH hat eine anabole Wirkung, die zweiphasig zu sein scheint; Zunächst wird die Knochenresorption stimuliert, gefolgt von der Knochenbildung, was zu einem Nettogewinn an Knochenmasse führt., Die Auswirkung auf die Frakturrate bleibt unbekannt.
Tabelle 1: Zusammenfassung der Auswirkungen von GHR auf den Knochenstoffwechsel |
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| Parameter gemessen | AOGHD vs control | Wirkung von GH Ersatz | ||||||
| ate | 24.1% vs 11.,le | Erhöht nach 6 und 12 Monaten | ||||||
| Pyridinolone im Urin (Marker der Knochenresorption) | Höher nur bei mehreren Hormonmängeln | Erhöhung nach 6 Monaten | ||||||
| Knochenbiopsien | Verzögerte Mineralisierung | Reduzierte Resorption, erhöhte Bildung | ||||||
| Calcium, Nebenschilddrüse hormon, Vitamin D | Variable | Variable | ||||||
Muskelkraft Muskelkraft scheint parallel zu der Verringerung der mageren Körpermasse bei AOGHD-Probanden reduziert zu sein., Reduzierte Bewegung, als Folge der leichten Ermüdbarkeit, kann ein beitragender Faktor sein. Die GHR führte nach sechs Monaten zu einer erhöhten Gliedmaßengürtelstärke und nach 12 Monaten zu einer erhöhten Quadrizepsstärke, wobei nach dreijähriger Behandlung eine Normalisierung zu beobachten war.
Trainingsleistung Die Trainingsleistung bei Personen mit AOGHD, gemessen an der maximalen Sauerstoffaufnahme, beträgt etwa 72 bis 82 Prozent des vorhergesagten Wertes., Die GH-Therapie führte zu einer Normalisierung der Belastungstoleranz um sechs Monate, wahrscheinlich als Folge einer erhöhten Muskelmasse, obwohl bekannt ist, dass IGF-1 die Bildung roter Blutkörperchen stimuliert,was ein Faktor sein kann.
Herz-Kreislauf-System
Lebenserwartung Daten deuten darauf hin, dass Menschen mit Hypopituitarismus auf Routine-Ersatz (von ACTH, Thyroxin und Sexualsteroiden, wenn Mängel auftreten) haben die Lebenserwartung reduziert, mit einem Anstieg der kardiovaskulären Mortalität; die standardisierte Sterblichkeitsrate (SMR) beträgt 1,74. Dies ist hauptsächlich auf eine erhöhte zerebrovaskuläre Erkrankung zurückzuführen (SMR=3.,39), insbesondere bei Frauen (SMR=4,91). Neuere Studien stützen diese Daten, obwohl die erhöhte Mortalität geringer zu sein scheint als ursprünglich angenommen. Diese Ergebnisse werden jedoch nicht einheitlich gefunden. Die Wirkung von GHR auf die Mortalität bleibt unbekannt.
Atherosklerose In den meisten Studien sind atherosklerotische Risikofaktoren wie Body-Mass-Index (BMI), Taille:Hüfte-Verhältnis (WHR) und ein abnormales Lipidprofil bei Patienten mit AOGHD erhöht. Hypertonie und prothrombotische Faktoren (dh Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 und Fibrinogen) können ebenfalls erhöht sein., Ultraschall der Halsschlagadern hat eine erhöhte Plaquebildung bei hypopituitären Probanden gezeigt und Marker für Atherosklerose (dh carotis intima-mediale Dicke und Aortenkonformität) deuten ebenfalls auf eine erhöhte Erkrankung hin. Studien deuten auf eine Verbesserung des BMI -, WHR-und Lipidprofils (siehe unten) nach GHR hin. Die Auswirkungen auf die anderen genannten Parameter sind widersprüchlich oder unbekannt.
Herzstruktur und-funktion Echokardiographische Studien deuten variabel auf eine verringerte linksventrikuläre Masse, eine verringerte linksventrikuläre Wanddicke und eine beeinträchtigte diastolische Funktion bei AOGHD hin., In anderen Patientengruppen wird angenommen, dass diese Befunde auf eine frühe Myokarderkrankung und/oder Ischämie hinweisen. Die Bedeutung bleibt bei GHD-Probanden unbekannt.
In einer Studie wurde festgestellt, dass sechs Monate GHR die linksventrikuläre Masse um 18 Prozent, das Schlaganfallvolumen um 28 Prozent und das Herzzeitvolumen um 43 Prozent erhöhten. Dieser Effekt wurde nach drei Jahren aufrechterhalten, obwohl diese Parameter nach Beendigung der Therapie auf den Ausgangswert fielen. Auch hier waren die Ergebnisse variabel.,
Metabolismus
Fettstoffwechsel Die meisten Studien an AOGHD-Probanden zeigen einen Anstieg des Gesamtcholesterin -, LDL-Cholesterin-und Triglyceridspiegels in Verbindung mit einem niedrigen HDL-Spiegel. Dieses pro-atherogene Lipidprofil kann durch GH-Ersatz verbessert werden (Tabelle 2), obwohl die Ergebnisse variabel waren. Einige Studien haben jedoch erhöhte Lipoprotein-a-Spiegel mit GH-Therapie gezeigt, die pro-atherogen sein können.
Kohlenhydratstoffwechsel Unbehandelter Hypopituitarismus ist mit erhöhter Insulinsensitivität und reduzierten Glykogenspeichern verbunden., Der GH-Ersatz ist mit einem anfänglichen Anstieg des Nüchternzucker-und Insulinspiegels verbunden (Tabelle 2). Die Insulinresistenz scheint jedoch nach längerer Therapie verringert zu sein, möglicherweise als Folge von Veränderungen der Körperzusammensetzung, insbesondere der Verringerung der zentralen Fettleibigkeit.
Proteinstoffwechsel Proteinsynthese und Flussmittel werden bei AOGHD reduziert. Der Ersatz durch GH führt zu einem nicht anhaltenden Anstieg der Proteinsynthese (Tabelle 2).,erhöhtes Triglycerid
Vermindertes HDL-Cholesterin
Keine Veränderung oder Abnahme des Gesamt-Triglycerids
Keine Veränderung oder Erhöhung des HDL-Cholesterins
Erhöhung oder keine Veränderung des Lipoproteins-a
Lebensqualität (QOL)
QOL ist schwer zu messen und es wurden verschiedene Fragebögen verwendet, die Vergleiche zwischen Studien erschweren., Einige Studien haben eine reduzierte QOL bei AOGHD gezeigt, die proportional zur Dauer der GHD sein kann. Zu den beitragenden Merkmalen gehören reduziertes Energieniveau, emotionale Labilität, schlechte sexuelle Beziehungen und erhöhte soziale Isolation. Schlechte Gedächtnis – und Konzentrationsfähigkeiten wurden ebenfalls nachgewiesen. Die meisten Studien haben eine Verbesserung der berichteten QOL gezeigt, insbesondere in Stimmung, Konzentration, Gedächtnis und Energieniveaus, nach sechs Monaten GHR.
Dosierungsschemata
GH ist als subkutane Injektion erhältlich, die über ein Pen-Gerät verabreicht wird., Ein häufig verwendetes Ersatzschema bei Erwachsenen besteht darin, die Therapie in einer Dosis von 0, 125 IE/kg/Woche einzuleiten, die in sieben nächtliche Injektionen unterteilt ist. Die Dosis wird dann nach Bedarf erhöht. Plasma-IGF-1-Werte werden zur Beurteilung der Reaktion auf die Therapie, mit dem Ziel, pflegen Sie diese in Richtung der oberen Ende von Alter und Geschlecht abgestimmt normalen Bereich. Frauen scheinen eine ausgeprägtere Reaktion auf GH zu haben als Männer.,
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen der Wachstumshormontherapie (Tabelle 3) sind auf die antinatriuretische Wirkung des Hormons zurückzuführen und sprechen schnell auf eine Dosisreduktion an. Sie treten hauptsächlich bei älteren Männern auf, bei denen der IGF-1-Spiegel als Reaktion auf die GH-Therapie dramatisch ansteigt, und bei denen, bei denen die Therapie mit einer hohen Dosis begonnen wurde.
Seltene Komplikationen sind Berichte über gutartige intrakranielle Hypertonie (BIH), Hypertonie, Vorhofflimmern, Entwicklung von Enzephalozele, Tinnitus und Gynäkomastie., Frühere Berichte deuteten darauf hin, dass eine GH-Therapie die Entwicklung sowohl hämatologischer als auch solider Malignitäten verstärken könnte. Es liegen derzeit keine eindeutigen Daten dafür vor, aber es wird betont, dass wünschenswerte GH-Spiegel physiologisch und nicht übermäßig sind.
Tabelle 3: Häufige Nebenwirkungen |
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| Nebenwirkungen | Vorkommen (in Prozent) | |||||||||||||
| Flüssigkeitsretention | 37.4 | |||||||||||||
| > Arthralgie | 19.1 | |||||||||||||
| Muskelschmerzen | 15.,7 |
Kontraindikationen
Absolute Kontraindikationen umfassen Hinweise auf einen aktiven Tumor, BIH, Schwangerschaft und postniale Transplantation. Relative Kontraindikationen umfassen eine frühere große aggressive Hypophysenläsion oder Herz -, Nieren-oder Leberversagen (hauptsächlich wegen des möglichen Risikos einer Flüssigkeitsüberladung).
Schlussfolgerung
Die Mehrzahl der Studien legt nahe, dass GHD mit erhöhter Morbidität und Mortalität verbunden ist und dass GHR einige dieser Probleme lindern kann., Ein nicht physiologischer Ersatz von Thyroxin, Cortisol und Sexualsteroiden kann diese Befunde jedoch ebenfalls beeinflussen.
Die langfristigen Auswirkungen der GH-Therapie, insbesondere auf Frakturraten, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Gesamtmortalität und Tumorentwicklung, müssen noch ermittelt werden.
Dr Kearney ist die klinische Forschung fellow und Professor Johnston ist professor für klinische Endokrinologie und Stoffwechsel, department of metabolic medicine, St Mary ‚ s hospital, London
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