CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Lisdexamfetamine is a prodrug of dextroamphetamine. Amphetamines are non-catecholamine sympathomimetic amines with CNS stimulant activity. The exact mode of therapeutic action in ADHD and BED is not known.,

Pharmakodynamik

Amphetamine blockieren die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in das präsynaptische Neuron und erhöhen die Freisetzung dieser Monoamine in den extraneuronalen Raum. Das Mutterarzneimittel Lisdexamfetamin bindet nicht an die Stellen, die für die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in vitro verantwortlich sind.

Pharmakokinetik

Pharmakokinetische Studien nach oraler Verabreichung von Lisdexamfetamindimesylat wurden bei gesunden Erwachsenen (Kapsel-und Kautablettenformulierungen) und pädiatrischen (6 bis 12 Jahre) Patienten mit ADHS (Kapselformulierung) durchgeführt., After single dose administration of lisdexamfetamine dimesylate, pharmacokinetics of dextroamphetamine was found to be linear between 30 mg and 70 mg in a pediatric study, and between 50 mg and 250 mg in an adult study. Dextroamphetamine pharmacokinetic parameters following administration of lisdexamfetamine dimesylate in adults exhibited low inter-subject (<25%) and intra-subject (<8%) variability. There is no accumulation of lisdexamfetamine and dextroamphetamine at steady state in healthy adults.,

Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht über der empfohlenen Höchstdosis von 70 mg untersucht.

Resorption

Kapselformulierung

Nach oraler Verabreichung von VYVANSE-Kapsel (30 mg, 50 mg oder 70 mg) in Einzeldosis bei Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren mit ADHS unter nüchternen Bedingungen wurde Tmax von Lisdexamfetamin und Dextroamphetamin bei etwa 1 Stunde bzw. Gewicht / Dosis normalisierte AUC – und Cmax-Werte waren bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren die gleichen wie bei Erwachsenen nach Einzeldosen von 30 mg bis 70 mg VYVANSE-Kapsel.,

Lebensmitteleffekt auf Kapselformulierung

Weder Lebensmittel (eine fettreiche Mahlzeit oder Joghurt) noch Orangensaft beeinflussen die beobachtete AUC und Cmax von Dextroamphetamin bei gesunden Erwachsenen nach oraler Einzeldosis von 70 mg VYVANSE Kapseln. Nahrung verlängert Tmax um ungefähr 1 Stunde (von 3,8 Stunde im nüchternen Zustand auf 4,7 Stunde nach einer fettreichen Mahlzeit oder auf 4,2 Stunde mit Joghurt). Nach einem 8-stündigen Fasten war die AUC für Dextroamphetamin nach oraler Verabreichung von Lisdexamfetamindimesylat in Lösung und als intakte Kapseln äquivalent.,

Kautablettenformulierung

Nach einer Einzeldosis von 60 mg VYVANSE Kautablette bei gesunden Probanden unter nüchternen Bedingungen wurde Tmax von Lisdexamfetamin und Dextroamphetamin bei etwa 1 Stunde bzw. Im Vergleich zu 60 mg VYVANSE-Kapsel war die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Lisdexamfetamin um etwa 15% geringer. Die Exposition (Cmax und AUCinf) von Dextroamphetamin ist zwischen VYVANSE-Kautablette und VYVANSE-Kapsel ähnlich.,

Lebensmitteleffekt auf Tablettenformulierung

Die Verabreichung von 60 mg VYVANSE – Kautablette mit Lebensmitteln (einer fettreichen Mahlzeit) verringert die Exposition (Cmax und AUCinf) von Dextroamphetamin um etwa 5% bis 7% und verlängert die mittlere Tmax um etwa 1 Stunde (von 3,9 Stunden im Fastenzustand auf 4,9 Stunden).

Elimination

Die Plasmakonzentrationen von nicht konvertiertem Lisdexamfetamin sind niedrig und vorübergehend und werden im Allgemeinen 8 Stunden nach der Verabreichung nicht quantifizierbar., Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Lisdexamfetamin betrug in Studien zu Lisdexamfetamindimesylat bei Freiwilligen typischerweise weniger als eine Stunde. Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Dextroamphetamin betrug etwa 12 Stunden nach oraler Verabreichung von Lisdexamfetamindimesylat.

Metabolismus

Lisdexamfetamin wird hauptsächlich im Blut aufgrund der hydrolytischen Aktivität roter Blutkörperchen nach oraler Verabreichung von Lisdexamfetamindimesylat in Dextroamphetamin und l-Lysin umgewandelt., In-vitro-Daten zeigten, dass rote Blutkörperchen eine hohe Metabolisierungsfähigkeit von Lisdexamfetamin aufweisen; Eine erhebliche Hydrolyse trat sogar bei niedrigen Hämatokritwerten auf (33% des Normalwerts). Lisdexamfetamin wird nicht durch Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert.

Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung einer 70 mg radioaktiv markierten Lisdexamfetamin-Dimesylat-Dosis an 6 gesunde Probanden wurden etwa 96% der Radioaktivität der oralen Dosis im Urin und nur 0,3% im Kot über einen Zeitraum von 120 Stunden wiederhergestellt., Von der im Urin wiedergewonnenen Radioaktivität waren 42% mit Amphetamin, 25% mit Hippursäure und 2% mit intaktem Lisdexamfetamin verwandt.

Spezifische Populationen

Die Exposition von Dextroamphetamin in bestimmten Populationen ist in Abbildung 1 zusammengefasst.

Abbildung 1: Spezifische Populationen*:


*Abbildung 1 zeigt die geometrischen mittleren Verhältnisse und die 90% Konfidenzgrenzen für Cmax und AUC von d-Amphetamin. Vergleich für Geschlecht verwendet Männer als Referenz. Vergleich für Alter verwendet 55-64 Jahre als Referenz.,

Drug Interaction Studies

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Aufnahmen dextroamphetamine sind in Abbildung 2 zusammengefasst.

Abbildung 2: Wirkung anderer Arzneimittel auf VYVANSE:


Die Auswirkungen von VYVANSE auf die Exposition anderer Arzneimittel sind in Abbildung 3 zusammengefasst.,

Abbildung 3: Wirkung von VYVANSE auf andere Arzneimittel:


Tiertoxikologie und/Oder Pharmakologie

Akute Verabreichung hoher Dosen von Amphetamin (d-oder d -, es wurde gezeigt, dass l -) bei Nagetieren lang anhaltende neurotoxische Wirkungen, einschließlich irreversibler Nervenfaserschäden, hervorruft. Die Bedeutung dieser Erkenntnisse für den Menschen ist unbekannt.,d in den folgenden Studien:

  • Eine randomisierte Studie bei Erwachsenen (18 bis 55 Jahre, Studie 10)
  • Zwei Kurzzeitstudien bei Erwachsenen (18 bis 55 Jahre, Studien 11 und 12)
  • Eine randomisierte Entzugsstudie bei Erwachsenen (18 bis 55 Jahre, Studie 13)

Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS)

Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren mit ADHS

Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie (Studie 1) wurde bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren (N=290) durchgeführt, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS erfüllten (entweder der kombinierte Typ oder der hyperaktiv-impulsive Typ)., Die Patienten wurden randomisiert, um Enddosen von 30 mg, 50 mg oder 70 mg VYVANSE oder Placebo einmal täglich am Morgen für insgesamt vier Wochen der Behandlung zu erhalten. Alle Patienten, die VYVANSE erhielten, wurden für die erste Behandlungswoche mit 30 mg begonnen. Patienten, die den Dosisgruppen 50 mg und 70 mg zugewiesen wurden, wurden um 20 mg pro Woche titriert, bis sie ihre zugewiesene Dosis erreicht hatten., Das primäre Wirksamkeitsergebnis war die Änderung der Gesamtpunktzahl vom Ausgangswert zum Endpunkt in den Untersuchungsbewertungen auf der ADHS-Bewertungsskala (ADHD-RS), einem 18-Punkte-Fragebogen mit einem Score-Bereich von 0-54 Punkten, der die Kernsymptome von ADHS misst, die sowohl hyperaktive/impulsive als auch unaufmerksame Subskalen umfassen. Endpunkt war definiert als die Letzte post-Randomisierung der Behandlung in der Woche (D. H. den Wochen 1 bis 4), für die eine gültige Punktzahl erhalten wurde. Alle VYVANSE-Dosisgruppen waren Placebo im primären Wirksamkeitsergebnis überlegen., Die mittlere Wirkung bei allen Dosen war ähnlich; Die höchste Dosis (70 mg/Tag) war jedoch beiden niedrigeren Dosen numerisch überlegen (Studie 1 in Tabelle 7). Die Effekte waren gepflegt den ganzen Tag auf der Grundlage parent ratings (Conners‘ Parent Rating Scale) morgen (etwa 10 Uhr), Nachmittag (etwa 2 Uhr), und am frühen Abend (etwa 6 Uhr).,

Eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte, Crossover-Design-analoge Unterrichtsstudie (Studie 2) wurde an Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren (N=52) durchgeführt, die DSM-IV-Kriterien für ADHS erfüllten (entweder der kombinierte Typ oder der hyperaktiv-impulsive Typ). Nach einer 3-wöchigen offenen Dosisoptimierung mit Adderall XR® wurde den Patienten nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, ihre optimierte Dosis von Adderall XR (10 mg, 20 mg oder 30 mg), VYVANSE (30 mg, 50 mg oder 70 mg) oder Placebo einmal täglich morgens für 1 Woche pro Behandlung fortzusetzen. Wirksamkeitsbewertungen wurden bei 1, 2, 3, 4 durchgeführt.,5, 6, 8, 10 und 12 Stunden nach der Dosis mit den Swanson -, Kotkin -, Agler -, M. Flynn-und Pelham-Deportment-Scores (SKAMP-DS), einer 4-Item-Subskala des SKAMP mit Scores von 0 bis 24 Punkten, die Deportationsprobleme misst, die zu Unterrichtsstörungen führen. Ein signifikanter Unterschied im Verhalten des Patienten, basierend auf dem Durchschnitt der Ermittler Bewertungen auf der SKAMP-DS über 8 Bewertungen wurden beobachtet zwischen Patienten, wenn Sie empfangen VYVANSE im Vergleich zu Patienten, wenn Sie den mit placebo (Studie 2 in Tabelle 7)., Der Arzneimitteleffekt erreichte eine statistische Signifikanz von Stunden 2 bis 12 nach der Dosis, war jedoch nach 1 Stunde nicht signifikant.

Eine zweite doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte, Crossover-Design-analoge Unterrichtsstudie (Studie 3) wurde an Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren (N=129) durchgeführt, die DSM-IV-Kriterien für ADHS erfüllten (entweder der kombinierte Typ oder der hyperaktiv-impulsive Typ). Nach einer 4-wöchigen offenen Dosisoptimierung mit VYVANSE (30 mg, 50 mg, 70 mg) wurde den Patienten nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, ihre optimierte Dosis VYVANSE oder Placebo einmal täglich morgens für 1 Woche pro Behandlung fortzusetzen., Ein signifikanter Unterschied im Verhalten des Patienten, basierend auf dem Durchschnitt der Ermittler Bewertungen auf der SKAMP-Haltungs-Noten über alle 7 Bewertungen durchgeführt 1.5, 2.5, 5.0, 7.5, 10.0, 12.0, und 13,0 Stunden nach Verabreichung der Dosis, wurden beobachtet zwischen Patienten, wenn Sie empfangen VYVANSE im Vergleich zu Patienten, wenn Sie die placebo erhielten (3-Studie in Tabelle 7, Abbildung 4).

Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren mit ADHS

Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie (Studie 4) wurde bei Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren (N=314) durchgeführt, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS erfüllten., In dieser Studie wurden die Patienten in einem Verhältnis von 1:1:1 zu einer täglichen Morgendosis von VYVANSE (30 mg/Tag, 50 mg/Tag oder 70 mg/Tag) oder Placebo für insgesamt vier Wochen randomisiert Behandlung. Alle Patienten, die VYVANSE erhielten, wurden für die erste Behandlungswoche mit 30 mg begonnen. Patienten, die den Dosisgruppen 50 mg und 70 mg zugewiesen wurden, wurden um 20 mg pro Woche titriert, bis sie ihre zugewiesene Dosis erreicht hatten. Die primäre Wirksamkeit Ergebnis war die Veränderung in der Gesamtpunktzahl von baseline bis zum Endpunkt in investigator Bewertungen auf der ADHS-Bewertungsskala (ADHD-RS)., Endpunkt war definiert als die Letzte post-Randomisierung der Behandlung in der Woche (D. H. den Wochen 1 bis 4), für die eine gültige Punktzahl erhalten wurde. Alle VYVANSE-Dosisgruppen waren Placebo im primären Wirksamkeitsergebnis überlegen (Studie 4 in Tabelle 7).

Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren: Kurzzeitbehandlung bei ADHS

Eine doppelblinde, randomisierte, Placebo-und aktiv kontrollierte Parallelgruppendosis-Optimierungsstudie (Studie 5) wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren (n=336) durchgeführt, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS erfüllten., In dieser achtwöchigen Studie wurden die Patienten randomisiert zu einer täglichen Morgendosis VYVANSE (30, 50 oder 70 mg/Tag), einer aktiven Kontrolle oder einem Placebo (1:1:1). Die Studie bestand aus einem Screening-und Auswaschzeitraum (bis zu 42 Tagen), einem 7-wöchigen doppelblinden Bewertungszeitraum (bestehend aus einem 4-wöchigen Zeitraum zur Dosisoptimierung, gefolgt von einem 3-wöchigen Zeitraum zur Dosiserhaltung) und einem 1-wöchigen Auswaschungs-und Follow-up-Zeitraum. Während der Dosisoptimierungsperiode wurden die Probanden titriert, bis eine optimale Dosis, basierend auf Verträglichkeit und Untersuchungsurteil, erreicht wurde., VYVANSE zeigte eine signifikant höhere Wirksamkeit als Placebo. Die placebo-angepasste mittlere Reduktion gegenüber dem Ausgangswert im ADHS-RS-IV-Gesamtwert betrug 18,6. Die Probanden unter VYVANSE zeigten auch eine größere Verbesserung der Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) – Bewertungsskala im Vergleich zu Probanden unter Placebo (Studie 5 in Tabelle 7).,

Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren: Erhaltungstherapie bei ADHS Erhalt der Wirksamkeitsstudie (Studie 6)-Eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Entzugsstudie wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren (N=276) durchgeführt, die die Diagnose ADHS (DSM-IV-Kriterien) erfüllten. Insgesamt 276 Patienten wurden in die Studie aufgenommen, 236 Patienten nahmen an der Studie 5 und 40 Probanden direkt eingeschrieben. Themen wurden behandelt mit open-label VYVANSE für mindestens 26 Wochen vor der bewertet wird für die Einreise in die randomisierte Widerrufsfrist., Berechtigte Patienten mussten das Ansprechen auf die Behandlung gemäß CGI-S <3 und die Gesamtpunktzahl des ADHS-RS ≤22 nachweisen. Patienten, die das Ansprechen auf die Behandlung am Ende des offenen Behandlungszeitraums 2 Wochen lang aufrechterhielten, konnten randomisiert mit derselben Dosis VYVANSE (N=78) behandelt oder während der Doppelblindphase auf Placebo (N=79) umgestellt werden. Die Patienten wurden während der 6-wöchigen Doppelblindphase auf einen Rückfall (Behandlungsversagen) beobachtet. Ein signifikant geringerer Anteil an Behandlungsfehlern trat bei VYVANSE-Probanden auf (15.,8%) im Vergleich zu Placebo (67, 5%) am Endpunkt der randomisierten Entzugsperiode. Die Endpunktmessung wurde als letzte Behandlungswoche nach Randomisierung definiert, in der ein gültiger ADHS-RS-Gesamtwert und CGI-S beobachtet wurden. Behandlungsversagen wurde definiert als ein ≥50% iger Anstieg (Verschlechterung) des ADHS-RS-Gesamtscores und ein ≥2-Punkt-Anstieg des CGI-S-Scores im Vergleich zu den Scores beim Eintritt in die randomisierte doppelblinde Entzugsphase., Probanden, die sich aus der randomisierten Entzugsphase zurückzogen und bei ihrem letzten Behandlungsbesuch keine Wirksamkeitsdaten lieferten, wurden als Behandlungsfehler eingestuft (Studie 6, Abbildung 5).

Erwachsene: Kurzzeitbehandlung bei ADHS

Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie (Studie 7) wurde bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 55 Jahren (N=420) durchgeführt, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS erfüllten. In dieser Studie erhielten die Patienten randomisiert Enddosen von 30 mg, 50 mg oder 70 mg VYVANSE oder Placebo für insgesamt vier Behandlungswochen., Alle Patienten, die VYVANSE erhielten, wurden für die erste Behandlungswoche mit 30 mg begonnen. Patienten, die den Dosisgruppen 50 mg und 70 mg zugewiesen wurden, wurden um 20 mg pro Woche titriert, bis sie ihre zugewiesene Dosis erreicht hatten. Die primäre Wirksamkeit Ergebnis war die Veränderung in der Gesamtpunktzahl von baseline bis zum Endpunkt in investigator Bewertungen auf der ADHS-Bewertungsskala (ADHD-RS). Endpunkt war definiert als die Letzte post-Randomisierung der Behandlung in der Woche (D. H. den Wochen 1 bis 4), für die eine gültige Punktzahl erhalten wurde. Alle VYVANSE-Dosisgruppen waren Placebo im primären Wirksamkeitsergebnis überlegen (Studie 7 in Tabelle 7)., Die zweite Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, Crossover-modifizierte analoge Unterrichtsstudie (Studie 8) von VYVANSE zur Simulation einer Arbeitsumgebung bei 142 Erwachsenen im Alter von 18 bis 55 Jahren, die die DSM-IV-TR-Kriterien für ADHS erfüllten. Es gab eine 4-wöchige offene Dosisoptimierungsphase mit VYVANSE (30 mg/Tag, 50 mg/Tag oder 70 mg/Tag am Morgen). Die Patienten wurden dann randomisiert zu einer von zwei Behandlungssequenzen: 1) VYVANSE (optimierte Dosis) gefolgt von Placebo für jeweils eine Woche oder 2) Placebo gefolgt von VYVANSE für jeweils eine Woche., Wirksamkeitsbewertungen fanden am Ende jeder Woche statt, wobei das Permanente Produktmaß der Leistung (PERMP) verwendet wurde, ein fähigkeitsbereinigter mathematischer Test, der die Aufmerksamkeit bei ADHS misst. PERMP Gesamtpunktzahl ergibt sich aus der Summe der Anzahl der mathematischen Probleme versucht plus die Anzahl der mathematischen Probleme richtig beantwortet. Die VYVANSE-Behandlung führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Aufmerksamkeit über alle Zeitpunkte nach der Dosis hinweg, gemessen an den durchschnittlichen PERMP-Gesamtergebnissen über einen Bewertungstag sowie zu jedem gemessenen Zeitpunkt., Die PERMP-Bewertungen wurden in der Vordosis (-0,5 Stunden) und bei 2, 4, 8, 10, 12, und 14 Stunden nach der Dosis (Studie 8 in Tabelle 7, Abbildung 6).

Erwachsene: Erhaltungstherapie bei ADHS

Eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Entzugsplanungsstudie (Studie 9) wurde bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 55 Jahren durchgeführt (N=123) Wer hatte eine dokumentierte Diagnose von ADHS oder erfüllte DSM-IV-Kriterien für ADHS., Bei Studieneintritt müssen die Patienten mindestens 6 Monate lang eine Dokumentation der Behandlung mit VYVANSE erhalten haben und ein Ansprechen auf die Behandlung gemäß Clinical Global Impression Severity (CGI-S) ≤3 und dem Gesamtwert des ADHS-RS nachweisen müssen<22. ADHS-RS Gesamtpunktzahl ist ein Maß für die Kernsymptome von ADHS. Der CGI-S-Score bewertet den Eindruck des Klinikers vom aktuellen Krankheitszustand des Patienten und reicht von 1 (überhaupt nicht krank) bis 7 (extrem krank)., Patienten, die in Woche 3 der offenen Behandlungsphase (N=116) ein Ansprechen auf die Behandlung aufrechterhielten, konnten randomisiert mit der gleichen Dosis VYVANSE (N=56) behandelt oder während der Doppelblindphase auf Placebo (N=60) umgestellt werden. Patienten wurden während der 6-wöchigen Doppelblindphase auf einen Rückfall (Behandlungsversagen) beobachtet. Der Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten mit Behandlungsversagen während der Doppelblindphase., Behandlungsversagen wurde definiert als ≥50% iger Anstieg (Verschlechterung) des ADHS-RS-Gesamtscores und ≥2-Punkt-Anstieg des CGI-S-Scores im Vergleich zu Scores beim Eintritt in die Doppelblindphase. Die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit bei Patienten, die mit VYVANSE behandelt wurden, wurde durch den signifikant geringeren Anteil von Patienten mit Behandlungsversagen (9%) im Vergleich zu Patienten, die Placebo (75%) am Endpunkt während der Doppelblindphase erhielten, nachgewiesen (Studie 9, Abbildung 7).,e gibt an, dass mehr schwere Symptome

Abbildung 5: Kaplan-Meier Geschätzte Anteil der Patienten mit Therapieversagen bei Kindern und Jugendlichen Alter 6-17 (Studie 6)


Abbildung 6: LS-Mittelwert (SE) PERMP Gesamtpunktzahl durch die Behandlung und den Zeit-Punkt für Erwachsene im Alter von 18 bis 55 Jahren mit ADHS nach 1 Woche im Doppel-Blind-Behandlung (Fallstudie 8)


eine Höhere Punktzahl auf der PERMP Skala gibt die weniger schwere Symptome.,

Abbildung 7: Kaplan-Meier Geschätzter Anteil der Patienten mit Rückfall bei Erwachsenen mit ADHS (Studie 9)


Binge Eating Disorder (BETT)

Eine Phase-2-Studie ausgewertet die Wirksamkeit von VYVANSE 30, 50 und 70 mg/Tag im Vergleich zu Placebo bei der Verringerung der Anzahl von Binge-Tagen/Woche bei Erwachsenen mit mindestens mittelschwerem bis schwerem BETT., Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, Titrationsstudie mit erzwungener Dosis in paralleler Gruppe (Studie 10) bestand aus einer 11-wöchigen doppelblinden Behandlungsdauer (3-wöchige Titration mit erzwungener Dosis, gefolgt von 8-wöchiger Dosiserhaltung). VYVANSE 30 mg / Tag unterschied sich statistisch nicht vom Placebo am primären Endpunkt. Die Dosen von 50 und 70 mg/Tag waren dem Placebo am primären Endpunkt statistisch überlegen., Die Wirksamkeit von VYVANSE bei der Behandlung von BED wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten 12-wöchigen Studien zur Dosisoptimierung (Studie 11 und Studie 12) bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 55 Jahren (Studie 11: N=374, Studie 12: N=350) mit mittelschwerem bis schwerem BETT nachgewiesen. Eine Bettdiagnose wurde anhand der DSM-IV-Kriterien für das BETT bestätigt. Der Schweregrad des BETTES wurde anhand von mindestens 3 Binge-Tagen pro Woche für 2 Wochen vor dem Basisbesuch und eines Clinical Global Impression Severity (CGI-S) – Scores von ≥4 beim Basisbesuch bestimmt., Für beide Studien wurde ein Binge-Tag als Tag mit mindestens 1 Binge-Episode definiert, wie aus dem täglichen Binge-Tagebuch des Probanden ermittelt.

Beide 12-wöchigen Studien bestanden aus einer 4-wöchigen Dosis-Optimierungs-Periode und einer 8-wöchigen Dosis-Erhaltungs-Periode. Während der Dosisoptimierung begannen Probanden, die VYVANSE zugewiesen wurden, die Behandlungbei der Titrationsdosis von 30 mg/Tag und nach 1 Woche Behandlung wurden anschließend auf 50 mg / Tag titriert. Zusätzliche Erhöhungen auf 70 mg / Tag wurden als verträglich und klinisch indiziert vorgenommen., Nach dem Dosisoptimierungszeitraum setzten die Probanden ihre optimierte Dosis für die Dauer des Dosis-Erhaltungszeitraums fort.

Das primäre Wirksamkeitsergebnis für die beiden Studien wurde definiert als die Änderung der Anzahl der Binge-Tage pro Woche gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12. Baseline ist definiert als der wöchentliche Durchschnitt der Anzahl der Binge-Tage pro Woche für die 14 Tage vor dem Baseline-Besuch. Probanden aus beiden Studien an VYVANSE hatten in Woche 12 eine statistisch signifikant stärkere Reduktion der mittleren Anzahl von Binge-Tagen pro Woche gegenüber dem Ausgangswert., Darüber hinaus zeigten die Probanden mit VYVANSE eine größere Verbesserung im Vergleich zu Placebo bei den wichtigsten sekundären Ergebnissen mit einem höheren Anteil an Probanden, die auf der CGI-I-Bewertungsskala als verbessert eingestuft wurden, einem höheren Anteil an Probanden mit 4-wöchiger Binge-Beendigung und einer stärkeren Verringerung der Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale Modified for Binge Eating (Y-BOCS-BE) Gesamtpunktzahl.,

Tabelle 8: Zusammenfassung der primären Wirksamkeitsergebnisse im BETT

Eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Entzugsplanungsstudie (Studie 13) wurde durchgeführt, um die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit anhand der Zeit bis zum Rückfall zwischen VYVANSE und Placebo bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 55 Jahren (N=267) mit mittelschwerem bis schwerem BETT zu bewerten. In dieser längerfristigen Studie wurden Patienten, die in der vorangegangenen 12-wöchigen offenen Behandlungsphase auf VYVANSE angesprochen hatten, randomisiert auf eine Fortsetzung von VYVANSE oder Placebo für bis zu 26 Wochen Beobachtung auf Rückfall untersucht., Antwort in der open-label-phase wurde definiert als 1 oder weniger von binge Tage pro Woche für vier aufeinander folgende Wochen vor dem letzten Besuch am Ende der 12-wöchigen open-label-phase und CGI-S-score von 2 oder weniger auf dem gleichen Besuch. Ein Rückfall während der Doppelblindphase wurde definiert als 2 oder mehr Binge-Tage pro Woche für zwei aufeinanderfolgende Wochen (14 Tage) vor jedem Besuch und mit einem Anstieg des CGI-S-Scores von 2 oder mehr Punkten im Vergleich zur randomisierten Entzugsbasislinie., Die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit bei Patienten, die während der Open-Label-Phase zunächst ansprachen und dann während der 26-wöchigen doppelblinden randomisierten Entzugsphase VYVANSE weiter einnahmen, wurde nachgewiesen, wobei VYVANSE dem Placebo überlegen war, gemessen an der Zeit bis zum Rückfall.,

Abbildung 8: Kaplan-Meier Geschätzte Anteil der Patienten mit Rückfall bei Erwachsenen mit BETT (Studie 13)


Untersuchung der Bevölkerung Untergruppen basierend auf dem Alter (es gab keine Patienten über 65 Jahre), Geschlecht, Rasse ergaben keine eindeutigen Hinweise differential Reaktionsfähigkeit bei der Behandlung von BETT.