Biologische Therapien

TNF-Inhibitoren haben die Behandlung von AS revolutioniert. Ihre Einführung basierte auf dem Befund der TNF-Expression in SI-Gelenkbiopsien von AS-Patienten, der Beobachtung, dass eine Überexpression von TNF in Tiermodellen zu Sacroiliitis führt, und früheren klinischen Studien, die die Wirksamkeit eines TNF-Inhibitors, Infliximab, bei Morbus Crohn zeigten., Fünf TNF-Inhibitoren sind von nachgewiesenem Nutzen in AS gemäß zulassungsrelevanten Phase-III-Studien (Level-A-Evidenz): Infliximab, Etanercept, Adalimumab, Certolizumab und Golimumab. Infliximab ist ein chimärer IgG1-monoklonaler Antikörper, dessen Fab-Anteil von der Maus abgeleitet ist. Es wird in einer Dosis von 5 mg/kg alle 6 bis 8 Wochen nach der Belastung bei 0, 2 und 6 Wochen. Etanercept ist ein rekombinantes TNF-Rezeptor-IgG1-Fusionsprotein, das entweder einmal (50 mg) oder zweimal (25 mg) wöchentlich durch subkutane Injektion selbst verabreicht wird., Adalimumab und Golimumab sind humane monoklonale Antikörper, die durch subkutane Injektion in abwechselnden Wochen (40 mg) bzw. monatlich (50 mg) selbst verabreicht werden. Certolizumab ist ein pegyliertes Fab-Fragment eines humanisierten monoklonalen TNF-Inhibitor-Antikörpers, der entweder als subkutane Injektion entweder als 200-mg-vierzehntägiger oder als 400-mg-Monatsdosis verabreicht wird. Keines dieser Mittel erfordert eine gleichzeitige Therapie mit MTX.

In Phase-III-Studien bei Patienten mit AS zeigten alle diese Wirkstoffe ASAS-20-Ansprechraten von 55% bis 60% und ASAS-40-Ansprechraten von 45% bis 50%.,184-188 Bei Patienten mit nr-axSpA und kurzer Krankheitsdauer, die Adalimumab oder Infliximab in placebokontrollierten oder aktiven Vergleichsstudien erhielten, wurden noch höhere Ansprechraten beobachtet.164.189.190 partielle Remissionsraten von 62% in Woche 28 wurden in einer Studie mit bildgebenden positiven axSpA verglichen, in der Infliximab mit 1000 mg Naproxen bei Patienten mit einer Krankheitsdauer von weniger als 2 Jahren verglichen wurde. Dies ist der 22% igen partiellen Remissionsrate in Woche 24 in der Studie mit Infliximab in AS überlegen.,164,184 Ansprechraten in nr-axSpA sind auch bei Patienten mit erhöhtem CRP oder einem MRT-Scan mit entzündlichen Läsionen verbessert.191

Die Besserung der Symptome zeigt sich nach 2 bis 4 Wochen und hält an, solange der Patient in Behandlung bleibt. Praktisch alle Patienten mit AS Rückfall um 6 Monate nach Absetzen der Behandlung.192 Der Entzug der Therapie bei nr-axSpA-Patienten, die frühzeitig behandelt wurden, führt jedoch zu einer erheblichen Minderheit (30% bis 40%), die die Remission oder teilweise Remission nach oder nach 6 Monaten aufrechterhält.,193.194 In einer Studie mit bildgebungspositiven nr-axSpA-Patienten, die weniger als 2 Jahre lang Symptome hatten und 6 Monate lang mit Infliximab behandelt wurden, hatten 87% bis 94% eine geringe Krankheitsaktivität und 40% bis 48% eine teilweise Remission 6 Monate nach Absetzen der Infliximab-Therapie.193

Eine signifikante Verbesserung wird auch bei Funktion, Beweglichkeit der Wirbelsäule, peripherer Synovitis, Enteritis-Score und Lebensqualität mit TNF-Inhibitoren beobachtet. Krankenstand und Arbeitsunfähigkeit werden reduziert., Nur zwei Patienten mit AS müssen behandelt werden, damit sich die Krankheitsaktivität um mindestens 50% verbessert (95% CI, 1 bis 6). Objektive Parameter der Krankheitsaktivität, die eine Verbesserung zeigen, umfassen Akutphasenreaktanten, Synovialhistopathologie und MRT-Merkmale von Entzündungen in der Wirbelsäule und den Gelenken.Das Ansprechen auf die Behandlung bei Patienten mit etablierter AS scheint bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität erhöht zu sein und bei Patienten mit langer Krankheitsdauer, Funktionsstörungen und ohne erkennbare Anzeichen einer Entzündung im MRT schlimmer.,196 Nebenwirkungen bei Patienten mit AS unterscheiden sich nicht von denen, die bei Patienten mit RA berichtet wurden, und Infusionsreaktionen bei Patienten, die Infliximab erhielten, waren nicht häufiger als bei Patienten mit RA bei gleichzeitiger MTX. Alle TNF-Inhibitoren sind wirksam bei Psoriasis, und die monoklonalen Anti-TNF-Antikörper Infliximab und Adalimumab haben ebenfalls eine Wirksamkeit sowohl bei Uveitis als auch bei Colitis gezeigt. Patienten, die nicht auf einen TNF-Inhibitor ansprechen, können auf einen alternativen TNF-Inhibitor ansprechen.,

Einige Beobachtungsdaten legen nahe, dass TNF-Inhibitoren die radiologische Progression während eines langen Zeitraums (8 bis 10 Jahre) reduzieren können.58,197 Die Beweise, die diesen Effekt unterstützen, sind noch vorläufig und basieren auf Beobachtungsdaten, die anfällig für Verzerrungen sind. Daher erfordert dies eine zusätzliche Validierung.

Es wurden Empfehlungen für die Anwendung von Anti-TNF-Therapien bei axSpA entwickelt (Tabelle 75-15).154a, 173, 198 Diese neuen therapeutischen Modalitäten identifizieren wichtige klinische Fragen, die durch weitere Forschung beantwortet werden müssen., Alle bisher untersuchten Anti-TNF-Wirkstoffe haben symptommodifizierende Eigenschaften, aber ihre langfristigen krankheitsbekämpfenden Wirkungen zur Verhinderung struktureller Schäden müssen noch endgültig nachgewiesen werden.

Keine anderen biologischen Therapien sind für AS oder axSpA zugelassen. Studien mit Rituximab in AS haben eine gewisse Wirksamkeit bei Patienten gezeigt, die TNF-Inhibitor-naiv sind, aber bei TNF-Inhibitor-Insuffizienz-Patienten schlechte Ergebnisse erzielten. Studien von abatacept (CTLA4-Ig), tocilizumab (anti–IL-6R), sarilumab (anti–IL-6R) und anakinra (anti–IL-1) versäumt haben, zeigen die Wirksamkeit ALS oder axSpA.,

Die genetische Assoziation zwischen AS und dem IL-23R-Gen und die nachgewiesene funktionelle Rolle, die genetische Varianten von IL-23R für die Funktion des Immunsystems spielen, legen nahe, dass Wirkstoffe, die auf IL-23 und das nachgeschaltete Zytokin IL-17 abzielen, vielversprechend sind.

Secukinumab wurde jetzt von der FDA für die Anwendung in AS zugelassen; Abstrakte Daten berichten über ASAS20-Ansprechraten in Woche 16 von 61,1% bei Secukinumab 150 mg gegenüber 28,4% bei Placebo-Behandlung. Die zugelassene Dosierung umfasst sowohl ein Regime mit einer Beladungsdosis als auch eine ohne, wobei 150 mg alle vier Wochen die Erhaltungsdosis sind., Die ASAS40-Reaktion in derselben Studie betrug 36, 1% für Secukinumab gegenüber 10, 8% für Placebo. Aufgrund der jüngsten Art der Zulassung muss der Ort von Secukinumab in Behandlungsalgorithmen noch definiert werden. Eine Phase-II-Studie mit Ustekinumab (Anti–IL-12/23p40) hat Wirksamkeit gezeigt, und endgültige Phase-III-Studiendaten werden erwartet.