1658 La Salle begann sein Noviziat in der Societyof Jesus. Psychische Instabilität verursachte seine Freilassung aus seinem Gelübde im Jahr 1667. Er überquerte Neufrankreich und 2 Jahre später, fälschlicherweise behauptend, fließend Irokesen zu sprechen, trat er einer sulpizischen Erkundungsexpedition bei. Als sie sich einigen Seneca näherten, musste er seine völlige Unkenntnis ihrer Sprache eingestehen und ging alleine los. Im Jahr 1673 trat er der Coterie des Generalgouverneurs Frontenac bei, mit dessen Unterstützung er erlangtebriefe des Adels., Am französischen Hof erhielten unterdessen zwei Geistliche, Abbés Eusèbe Renaudot und Claude Bernou, um ihre eigene Karriere auf La Salle ‚ s Coattails voranzutreiben, einen Auftrag für ihn, den Mittleren Westen zu erkunden. Im Jahr 1678 begann er eine Kette zu gründenvon Handelsposten, und dann im Jahr 1682 stieg er mit einer kleinen Gruppe französischer und indischer Führer den Mississippi bis zu seiner Mündung hinab. Am 9. April beanspruchte er die gesamte Region für Louis XIV.

Rückkehr nach Frankreich fiel er in ein Schema von Bernous, um eine Basis an der Mündung des Rio Grande für die Eroberung Mexikos zu errichten., Um es dem König machbarer erscheinen zu lassen, fälschte er die Geographie und lag den Mississippi über 600 Meilen westlich seines wahren Kurses. Unter dem Kommando der Expedition zeigte er Inkompetenz und Paranoia. Dies und seine frühere Doppelzüngigkeit führten dazu, dass er im Februar 1685 in der Matagorda Bay landete, von der er behauptete, sie sei eine Steckdose des Mississippi. Der größte Teil der Expeditionsupplies verloren gegangen und die Indianer entfremdet, Hunger drohte. Im April 1686 machte sich La Salle mit 20 Männern auf den Weg, um Hilfe in Fort St-Louis-des-Illinois zu suchen., Meinungsverschiedenheiten in seiner Partei und an der Basis führten zu Desertion und Mord und schließlich zur Ermordung von La Salle. Das Wunder ist, dass seine Männer ihn nicht lange zuvor getötet hatten.

Ein romantischer Held für Historiker des 19. Jahrhunderts, La Salle war in der Tat ein Opfer seiner eigenen Unfähigkeit. Sein einziger Anspruch auf Ruhm ist seine Abstammung des Mississippi, auf dem französische Ansprüche auf Louisiana beruhen sollten.