Prognose von Patienten mit primärem Lymphom des Zentralnervensystems nach einer hochdosierten Chemotherapie, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation / Hämatologica

Zusammenfassung

Eine hochdosierte Chemotherapie, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation, hat sich bei neu diagnostizierten Lymphomen des primären Zentralnervensystems als machbar und hochwirksam erwiesen., In dieser retrospektiven multizentrischen Studie untersuchten wir Prognose-und Ausgangsrisikofaktoren bei Patienten mit primärem Lymphom des Zentralnervensystems, die sich diesem Behandlungsansatz unterzogen. Wir analysierten retrospektiv 105 immunkompetente Patienten mit primärem Lymphom des Zentralnervensystems, die sich einer hochdosierten Chemotherapie unterziehen mussten, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation mit oder ohne Vollhirn-Strahlentherapie als Erstlinientherapie behandelt an 12 deutschen Zentren zwischen 1997 und 2011., Wir schätzten die Überlebensraten und untersuchten die Auswirkungen von Alter, Leistungsstatus, Serumlactatdehydrogenase-Spiegel und Beteiligung des tiefen Gehirns auf das allgemeine und progressionsfreie Überleben. Die Patienten wurden zusätzlich nach dem prognostischen Modell des Memorial Sloan Kettering Cancer Center in drei prognostische Gruppen eingeteilt. Nach einem medianen Follow-up von 47 Monaten wurde das mediane progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben nach 85 und 121 Monaten erreicht; Die 2-und 5 – Jahres-Überlebensraten betrugen 82% bzw., Das prognostische Modell des Memorial Sloan Kettering Cancer Center sagte das Überleben nicht voraus. Nur das Alter zeigte einige Hinweise auf prognostische Relevanz. Die Gesamtansprechrate betrug 95%; Von den Patienten mit fortschreitender Erkrankung vor einer hochdosierten Chemotherapie erreichten 7 von 20 eine anhaltende vollständige Remission nach einer Therapie ohne Strahlentherapie des gesamten Gehirns. Die transplantationsassoziierte Mortalität betrug 2,8%. Eine hochdosierte Chemotherapie, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation, ist eine hochwirksame und sichere Behandlungsmethode für ausgewählte Lymphompatienten des primären Zentralnervensystems., Die Überlegenheit im Vergleich zur Standardchemotherapie erfordert noch weitere Untersuchungen.

Einleitung

Das primäre Lymphom des Zentralnervensystems (PCNSL) ist eine hochaggressive Erkrankung mit steigender Inzidenz in den letzten 30 Jahren.1,2 Hochdosiertes Methotrexat (MTX) in Kombination mit hochdosiertem Cytarabin (AraC) gilt derzeit als Standardbehandlung.3 Es wurde vorgeschlagen, dass die Konsolidierung der Strahlentherapie des gesamten Gehirns keinen zusätzlichen Nutzen für das Gesamtüberleben (OS) nach hochdosiertem MTX allein oder in Kombination mit Ifosfamid hat.,4 Dennoch vergleichen laufende Studien die Strahlentherapie des gesamten Gehirns mit einer hochdosierten Chemotherapie, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation (Auto-SCT) als Konsolidierung (NCT01011920, NCT00863460). Ähnlich wie bei anderen hämatologischen Erkrankungen ist der Grund für die Konsolidierung in PCNSL die Beseitigung der minimalen Restkrankheit. Neben der Strahlentherapie des gesamten Gehirns hat sich gezeigt, dass die Anwendung einer hochdosierten Chemotherapie mit Carmustin (BCNU) und Thiotepa, gefolgt von Auto-SCT, bei neu diagnostizierten berechtigten Patienten, aber auch in der Bergungssituation machbar und hochwirksam ist.,wurde entwickelt, um das Ergebnis in PCNSL vorherzusagen: i) der International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) Score, der drei prognostische Gruppen basierend auf Serumlactatdehydrogenase (LDH), Alter, Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), Beteiligung von tiefen Gehirnstrukturen (periventrikuläre Regionen, Basalganglien, Hirnstamm und/oder Kleinhirn) und Liquor (Liquor) Proteinkonzentration;9 und ii) das Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) Punktzahl, die auch drei Gruppen unterscheidet, jedoch nur nach Alter und Karnofsky-Leistungsstatus (KPS).,10 In den letzten Jahren wurden mehrere andere Faktoren wie serologische Marker, Tumormerkmale und pharmakokinetische MTX-Parameter vorgeschlagen, um potenziell Risikogruppen zu identifizieren,aber die meisten dieser Ergebnisse fehlen immer noch einer externen Validierung durch größere Kohorten. Aufgrund der verbesserten Therapie und unterstützenden Versorgung ändern sich die Risikofaktoren wahrscheinlich im Laufe der Zeit, und es ist unklar, ob die etablierten Risikomodelle bei ausgewählten Patienten, die eine hochdosierte Chemotherapie mit anschließender Auto-SCT erhielten, immer noch die Prognose vorhersagen., In dieser retrospektiven multizentrischen Studie untersuchten wir die Überlebensraten und die prognostische Relevanz von Ausgangsrisikofaktoren bei PCNSL-Patienten, die sich einer hochdosierten Chemotherapie unterziehen mussten, gefolgt von Auto-SCT als First-Line-Konsolidierungstherapie.,

Design und Methoden

Patientenauswahlkriterien und Datenerfassung

Zulassungskriterien für die Aufnahme in diese retrospektive multizentrische Analyse waren: i) ein neuartiges histologisch oder zytologisch nachgewiesenes PCNSL; ii) Ausschluss der systemischen Lymphommanifestation durch Computertomographie Körperscan und Knochenmarkuntersuchung; iii) keine Hinweise auf Immunschwäche; iv) abgeschlossene hochdosierte Chemotherapie, gefolgt von Auto-SCT-Antrag auf Erstlinientherapie. In den vorliegenden Analysen haben wir individuelle Patientendaten aus verschiedenen Quellen gebündelt., Die Daten von 34 Patienten stammten aus einem Pilot-und einem Phase-II-Test6,7 wurden zwischen 1998 und 2003 durchgeführt. Aus dem elektronischen Patientendokumentationssystem wurden Daten weiterer berechtigter Patienten des Universitätsklinikums Freiburg extrahiert, die vor oder nach diesen Studien behandelt wurden., Patientendaten von 11 kooperierenden deutschen Zentren wurden unter Verwendung eines vorab spezifizierten Fallberichtsformulars gesammelt, in dem anonymisierte Daten über Patienten-und Tumormerkmale zu Studienbeginn, Behandlung, Toxizität, transplantationsspezifische Daten, objektives Ansprechen, Ort und Datum des Rückfalls oder Fortschreitens, Neurotoxizität, progressionsfreies Überleben (PFS) und OS (insgesamt n=36 Variablen) aufgezeichnet wurden. Alle identifizierten berechtigten Patienten aus den kooperierenden Zentren wurden einbezogen., Nach Erhalt dieser Blätter wurden die Daten auf Konsistenz überprüft und Abfragen mit der entsprechenden Untersuchungsstelle erneut überprüft, bevor die Daten in unsere zentrale Datenbank eingegeben wurden. Die 34 Patienten aus den Pilot-und Phase-II-Studien haben eine schriftliche Einwilligung zur Durchführung institutionell initiierter Forschungsstudien und speziell zur Analyse klinischer Outcome-Studien gemäß unseren Richtlinien des Institutional Review Board (Universitätsklinikum Freiburg) erteilt., Die restlichen 71 Patienten gaben ihre Einwilligung in die Dokumentation klinischer und therapeutischer Daten und die Verwendung zur wissenschaftlichen Veröffentlichung in anonymer Form. Unsere örtliche Ethikkommission genehmigte das Studienprotokoll.

PCNSL-Beurteilung

Die Ausgangsuntersuchung vor der Behandlung und die Ansprechbewertung während der Behandlung wurden unter Verwendung von Gadolinium-Enhanced Brain Magnetic Resonance Imaging (MRT) – Scans durchgeführt, die von einem erfahrenen (Neuro -) Radiologen ausgewertet wurden. Wir verwendeten Baseline-Status-und Response-Assessments, wie sie in der klinischen Routine dokumentiert sind., Baseline-MRT wurde vor Beginn der Therapie erhalten und Remissionsstatus wurde in Abwesenheit von Glucocorticoid Verwendung definiert. Vollständige Remission (CR) wurde definiert als das Verschwinden aller Signalverbesserungen in der MRT. Partielle Remission (PR) wurde als 50% oder mehr Reduktion der Tumorgröße im Vergleich zum Ausgangswert definiert. Progressive Krankheit (PD) wurde als 25% oder mehr Zunahme der Tumorgröße oder des Auftretens einer neuen Läsion definiert. Alle anderen Situationen wurden als stabile Krankheit (SD) betrachtet.,

Statistische Analyse

Unsere wichtigsten Ergebnisse des Interesses waren OS (Zeit von der Diagnose bis zum Tod) und PFS (Zeit von der Diagnose bis zur Fortschritt, Rückfall oder Tod; je nachdem, was zuerst aufgetreten ist). Beide Endpunkte wurden mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt; Follow-up wurde mit der inverse Kaplan-Meier-Methode geschätzt.15 Für unsere primäre multivariable Analyse haben wir die folgenden Basismerkmale vorab spezifiziert, um ihre Auswirkungen auf PFS und OS zu untersuchen: KPS, Alter (beide als kontinuierliche Variablen), Beteiligung von tiefen Gehirnstrukturen (Ja vs. nein) und erhöhter LDH-Serumspiegel (Ja vs. nein)., Für diese prognostischen Analysen verwendeten wir ein Cox ‚ s Proportional Hazard Regressionsmodell (Annahme proportionaler Gefahren wurde mit dem Grambsch-Therneau-Test untersucht). Die Ergebnisse werden als angepasst und unangepasste Hazard Ratios mit 95% – Konfidenzintervallen (CI) und P-Werte. Patienten mit fehlenden Daten entweder auf der 4 baseline-Merkmale (n=28) musste ausgeschlossen werden, von der multivariablen Analysen. Um den Vorhersagewert des MSKCC-Scores zu verdeutlichen, haben wir Patienten entsprechend kategorisiert und entsprechende Kaplan-Meier-Diagramme berechnet., Zu explorativen Zwecken berechneten wir auch die PFS-und OS-Wahrscheinlichkeiten für Rituximab (Ja vs. Nein), die Strahlentherapie des gesamten Gehirns (Ja vs. Nein) und den Remissionsstatus vor einer hochdosierten Chemotherapie, gefolgt von einer Auto-SCT (CR vs. PR). Berechnungen für diese explorativen Analysen waren nur beschreibender Natur und wurden statistisch nicht getestet. Alle Signifikanztests waren zweiseitig und P<0.05 wurde als signifikant angesehen. Statistische Analysen erfolgten mit STATA, version 12.2 (StataCorp LP, Texas, USA).,

Ergebnisse

der Patienten Merkmale und therapeutische management

Daten von 105 Patienten diagnostiziert mit pcnsl hinweisen, die zwischen 1997 und 2011 enthalten waren. Die Basismerkmale der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Informationen über die Induktionsbehandlung waren bei 97 von 105 Patienten verfügbar; Die meisten von ihnen wurden nach hochdosierten MTX-basierten Protokollen behandelt (96%). In Bezug auf das Konditionierungsschema wurde die Mehrheit nach Protokollen behandelt, die Carmustin und Thiotepa enthielten (96%)., Sechsunddreißig Prozent erhielten im Rahmen der Erstlinientherapie eine konsolidierende Strahlentherapie des gesamten Gehirns. Sieben Patienten erhielten eine intrathekale Therapie mit Cytarabin. Keiner der Patienten erhielt eine intraventrikuläre Therapie. Die verschiedenen Behandlungsregime sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Ansprechen auf die Behandlung

Bei 3 von 105 Patienten lagen keine Ansprechdaten vor. Insgesamt erreichten 100 von 102 bewertbaren Patienten ein objektives Ansprechen (80 von 102 CR und 20 von 102 PR), 2 entwickelten PD am Tag 30 nach hochdosierter Chemotherapie, gefolgt von Auto-SCT., Vor der Aufnahme einer hochdosierten Chemotherapie mit anschließender Auto-SCT erreichten 43 von 105 Patienten (41%) CR, 41 von 105 (39%) PR, eine von 105 (1%) SD und 20 von 105 (19%) zeigten PD nach Induktionsbehandlung (Tabelle 3). Von den Patienten mit PD vor einer hochdosierten Chemotherapie, gefolgt von einer Auto-SCT, erreichten 5 von 20 eine laufende CR (PFS 7-58 Monate) nach einer Auto-SCT ohne Konsolidierung oder Bergung Behandlung. Von den Patienten mit CR nach Auto-SCT blieben 65 von 80 (81%) progressionsfrei (PFS 2-86 Monate).,

Behandlungsbedingte Mortalität

Insgesamt wurde bei 3 von 105 Patienten eine behandlungsbedingte Mortalität im Zusammenhang mit einer hochdosierten Chemotherapie mit anschließender Auto-SCT beobachtet (2, 8%); Alle starben früh, innerhalb von 100 Tagen nach der Auto-SCT aufgrund tödlicher infektiöser Komplikationen während der Neutropenie.

Überlebens-und Risikofaktoranalyse

Nach einem medianen Follow-up von 47 Monaten lebten 77 von 105 Patienten (73%). Median PFS und OS wurden nach 85 Monaten bzw. 121 Monaten erreicht (Abbildungen 1 und 2)., Die Ergebnisse der multivariablen Analyse bezüglich der Hauptergebnisse PFS und OS sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Der niedrige P-Wert des Faktors Alter deutet auf ein höheres Progressions-oder Todesrisiko mit zunehmendem Alter hin. Alle anderen Risikofaktoren waren nicht signifikant. Das prognostische Klassifizierungssystem des MSKCC identifizierte keine signifikanten Überlebensunterschiede (Abbildung 3).

Impact of whole brain radiation therapy, rituximab, and response status on OS and PFS

Diskussion

Nach bestem Wissen handelt es sich um die größten Kohortenberichtsdaten von PCNSL-Patienten, die sich einer hochdosierten Chemotherapie unterzogen haben, gefolgt von Auto-SCT für die Erstlinientherapie. Die bemerkenswert hohe Wirksamkeit dieses Ansatzes spiegelt sich in einer Ansprechrate von 95% und einer medianen Gesamtüberlebensrate von etwa zehn Jahren wider.

Ähnlich dem Internationalen Prognostischen Index für systemisches hochgradiges Lymphom haben sich in den letzten Jahrzehnten 16 patientenspezifische Merkmale,nämlich Alter und Leistungsstatus, als robuste prognostische Faktoren in PCNSL erwiesen.17-19 Sie sind auch die Grundlagen des MSKCC prognostische score.10 Zusätzlich berücksichtigt der IELSG-Score spezifische Tumorausbreitungsmerkmale., Seine Entwicklung basierte auf 105 vollständig beurteilbaren Patienten aus mehreren Zentren.9 Im Vergleich zu unserer Kohorte erhielten alle diese Patienten verschiedene Behandlungen und sind daher nicht mit der hier analysierten Patientenpopulation vergleichbar, da unsere Kohorte eine hoch ausgewählte Patientenpopulation darstellt, die von einer aggressiven Therapie wie einer hochdosierten Chemotherapie profitieren soll gefolgt von Auto-SCT., Interessanterweise identifizierte eine kürzlich durchgeführte Untersuchung an älteren PCNSL-Patienten (n=174, Alter ≥65 Jahre) nur Alter und Leistungsstatus als ergebnisbestimmende Ausgangsfaktoren, während LDH im Serum, Beteiligung von tiefen Gehirnstrukturen und Erhöhung des Liquorproteins keinen Einfluss auf das Überleben hatten.20 Man muss jedoch berücksichtigen, dass es einige Patientenüberschneidungen mit der Kohorte gibt, aus der der MSKCC-Prognosewert entwickelt wurde. Daher muss die Schlussfolgerung gezogen werden, dass tumorspezifische Merkmale für ältere Patienten im Allgemeinen nicht vorhersagbar sind.,

Einige vorläufige Evidenz5–7 und unsere vorliegende Analyse legen nahe, dass eine hochdosierte Chemotherapie mit anschließender Auto-SCT bei berechtigten PCNSL-Patienten zu einem hohen Ansprechen und einer langen Überlebensrate führt., Zugegeben, man kann einwenden, dass diese berechtigten Patienten aufgrund ihres relativ jungen Alters und ihrer guten klinischen Leistung bei der Diagnose eine günstige prognostische Untergruppe darstellen, und dies kann dazu führen, dass die Wirkung einer hochdosierten Chemotherapie gefolgt von einer Auto-SCT überschätzt wird. In der Tat war es das Alter (ein Cut-off bei 65 Jahren), das hauptsächlich beeinflusste, ob Patienten in unseren Studien für eine hochdosierte Chemotherapie auf den richtigen Weg gebracht wurden, gefolgt von Auto-SCT.,6,7 Die meisten Patienten in dieser Analyse wurden jedoch nicht wie erwartet in die günstigste MSKCC-Prognosegruppe eingeteilt, sondern in die zweite (n=59). Obwohl die Entscheidung, eine Therapie anzuwenden oder nicht, hauptsächlich von patientenspezifischen Merkmalen (z. B. Alter und Leistung) abhängt, müssen Faktoren wie Zeitpunkt der Diagnose und Zentrumspolitik ebenfalls berücksichtigt werden, da sie möglicherweise eine Indikationsverzerrung implizieren können., Zum Beispiel kann die Schwelle für die Behandlung älterer, aber ansonsten fitter Patienten zwischen den Zentren unterschiedlich gewesen sein, oder die Schwelle kann im Laufe der Zeit im Allgemeinen gesenkt worden sein. All diese Probleme können sich auf die Überlebensprognose auswirken.

Eine aktuelle Publikation von 31 Patienten berichteten keine prognostische Diskriminierung durch den MSKCC-score, die ähnlich wie unsere Ergebnisse. Der IELSG-Score unterschied jedoch immer noch zwischen der 2-und 3-Risikogruppe in diesem vorherigen Bericht.,21

Rituximab ist ein Standardmittel zur Behandlung systemischer B-Zell-Lymphome, 22 Bei PCNSL beruht der Wert von Rituximab, obwohl er bereits weit verbreitet ist, hauptsächlich auf Beweisen aus systemischen Lymphomstudien. Es wird jetzt in zwei großen laufenden randomisierten PCNSL-Studien untersucht (NCT01011920, NTR2427). In unserer Analyse scheint die Zugabe von Rituximab keinen Einfluss auf das allgemeine und progressionsfreie Überleben zu haben., Der Ansprechstatus (CR oder PR) nach Abschluss der Induktionsbehandlung scheint das Gesamtüberleben nicht stark zu beeinflussen; Im Allgemeinen muss jedoch jede Schätzung des Überlebens basierend auf dem Ansprechstatus mit Vorsicht betrachtet werden, da das Ansprechen nur ein Ersatz für prognostisch günstige Patienten sein kann.23 Aus diesem Grund haben wir nur Schätzungen vorgelegt und keine statistischen Tests durchgeführt. Unsere Studie hat drei Einschränkungen., Erstens, obwohl dies die größte Kohorte zur Untersuchung der Prognose und der Auswirkungen von Risikofaktoren bei PCNSL-Patienten ist, die sich einer hochdosierten Chemotherapie mit anschließender Auto-SCT unterzogen haben, ist die Anzahl der Patienten immer noch relativ gering, insbesondere in Bezug auf das vorgeschlagene Verhältnis von Ereignissen pro Variable, die im multivariablen Modell getestet wurden., Zweitens ist die Datenqualität unserer Kohorte aufgrund ihrer retrospektiven Natur und der damit verbundenen fehlenden Werte, insbesondere Daten zur Liquorproteinkonzentration, die nur bei 24 Patienten verfügbar waren, begrenzt; Daher haben wir beschlossen, diesen Faktor aus den Analysen auszuschließen und konnten Patienten nicht einer prognostischen IELSG-Gruppe zuordnen. Die Rate der gleichzeitigen meningealen Beteiligung, die durch zerebrospinalflüssigkeitszytologische Untersuchung festgestellt wird, wird auf 16% geschätzt, wobei das isolierte leptomeningeale Lymphom nur weniger als 5% aller PCNSL ausmacht.,24,25 Die hohe Rate fehlender Werte in unserer Kohorte kann durch die Tatsache erklärt werden, dass Wirbelsäulenlaschen zur Erzielung einer Proteinkonzentration der Zerebrospinalflüssigkeit oder einer meningealen Beteiligung in der klinischen Routinepraxis häufig nicht gesammelt werden. Patienten mit PCNSL treten zunächst häufig mit platzraubenden intrazerebralen Massen mit peri-fokalem Ödem und vermutetem erhöhtem Hirndruck auf. Darüber hinaus haben positive Befunde im Liquor keine therapeutischen Folgen; Daher wird dieses invasive Verfahren in vielen Zentren nur bei Verdacht auf meningeale Beteiligung durchgeführt., Daher kann bei einem erheblichen Teil der Patienten der IELSG-Score nicht vollständig angewendet werden. Sicherlich ist dieser Mangel an Einfachheit eine Einschränkung dieser Punktzahl.

Die dritte Einschränkung besteht darin, dass wir keine Daten der Intent-to-Treat-Population melden können, der nicht ausgewählten Patientengruppe, von der angenommen wird, dass sie eine hochdosierte Chemotherapie anstrebt, gefolgt von Auto-SCT zum Zeitpunkt der Diagnose., Daher kann die Frage, ob dieser Behandlungsansatz etablierte Risikofaktoren eliminiert, mit unserem Datensatz nicht beantwortet werden, da wir eine solche nicht ausgewählte Patientenpopulation benötigen würden, um geeignete Interaktionsbedingungen in eine viel komplexere Analyse einführen zu können.

Zusammenfassend sind prospektive Studien oder Kohorten erforderlich, um einen besseren Einblick in bestimmte lymphomspezifische und wahrscheinlich auch Patientenmerkmale zu erhalten, die unabhängig von der angewandten Therapie eine Risikoschichtung ermöglichen., Der Nutzen einer hochdosierten Chemotherapie mit anschließender Auto-SCT im Vergleich zur Strahlentherapie des gesamten Gehirns wird derzeit in randomisierten Studien untersucht (NCT00863460, NCT01011920). Darüber hinaus wird 2013 eine randomisierte multizentrische Studie zum Vergleich der hochdosierten Chemotherapie mit anschließendem Auto-SCT-Ansatz mit einem konventionellen intensiven Polychemotherapieschema beginnen., Diese randomisierten Studien liefern nicht nur einen höheren Nachweis für die Wirksamkeit einer hochdosierten Chemotherapie, gefolgt von einer Auto-SCT, sondern ermöglichen es uns auch, Behandlungseffektmodifikatoren basierend auf patienten-oder tumorspezifischen Merkmalen zu analysieren.

Fußnoten

Finanzierung Nur interne Quellen
Urheberschaft und Offenlegung Informationen zu Urheberschaft, Beiträgen und Finanzen & weitere Angaben wurden von den Autoren zur Verfügung gestellt und sind mit der Online-Version dieses Artikels unter www.haematologica.org.,

Received August 14, 2012.
Akzeptiert Januar 3, 2013.

Prognose von Patienten mit einem primären Lymphom des Zentralnervensystems nach einer hochdosierten Chemotherapie, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation