Prävention und Management von Hand-Fuß-Syndromen

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Im Jahr 2006 wurden in den USA schätzungsweise 1.399.790 neue Krebsdiagnosen gestellt. Die meisten dieser Krebsarten erforderten eine Behandlung mit Bestrahlung und / oder Chemotherapie, Interventionen, die 65% der Krebspatienten helfen, mindestens 5 Jahre nach ihrer Erstdiagnose zu überleben.,1 Die Entwicklung neuartiger zielgerichteter Antikrebsmittel wie der Tyrosinkinasehemmer (TKI) – ob diese nun als Monotherapie oder in Kombinationstherapien mit Chemotherapie eingesetzt werden-hat zu einer verbesserten Lebensqualität und einem längeren Überleben bei Krebspatienten beigetragen.Das verlängerte Überleben hat wiederum die Bedeutung des Managements von emotionalen, sozialen und medizinischen Problemen als integraler Bestandteil der fortgesetzten Krebsbehandlung unterstrichen.1

Die Anwendung langfristiger Krebsbehandlungen hat zu einer unerwarteten Konstellation von Nebenwirkungen geführt-insbesondere der Hauttoxizität.,1 Diese werden immer häufiger mit verstärktem Einsatz von gezielten Therapien zusätzlich zu traditionellen Chemotherapeutika.3 Der Hauttoxizitäten, die bei Patienten auftreten, gehören Hand-Fuß—Syndrome (HFS)-auch bekannt als Palmar-Plantar—Erythrodysästhesie, Palmar-Plantar-Erythem, akrales Erythem und Burgdorf-Reaktion-zu den häufigsten.,

Sicherlich kein neues Phänomen, HFS wurde bei 6% bis 42% der Patienten berichtet, die mit herkömmlichen systemischen Chemotherapeutika wie 5-Fluorouracil (5-FU, Adrucil,) und seine Analoga, Doxorubicin (Adriamycin, Doxil, Rubex), Cytarabin (Cytosar-U, Depo-Cyt), Cyclophosphamid (Cytoxan, Neosar), Vinorelbin (Navelbin) und Docetaxel (Taxotere) sowie bei Patienten, die mit gezielten Therapien wie Sorafenib (Nexavar) und Sunitinib (Sutent) behandelt wurden.,4-10 Die in klinischen Studien mit Wirkstoffen wie Capecitabin (Xeloda) beobachtete Inzidenz von HFS liegt bei etwa 50%, wobei 17% der Patienten eine schwere Form (Grad 3) angeben.6

Zusätzlich zu diesem Anstieg der HFS-Inzidenz wurde die Entwicklung neuartiger oraler gezielter Therapien mit Wirksamkeit gegen fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom, hepatozelluläres Karzinom, gastrointestinaler Stroma-Tumor und andere Tumorarten.,2,10 Zu diesen Therapien gehören die TKIs Sorafenib und Sunitinib, die bei 20% bis 40% der behandelten Patienten Hand-Fuß-Hautreaktionen (HFSR) hervorrufen (Abbildung 1 und Abbildung 2). HFSR ist eine ausgeprägte Variante des bekannteren HFS, die bei traditionelleren Chemotherapeutika wie Capecitabin auftritt.1-4, 10

Obwohl HFS und HFSR keine lebensbedrohlichen Toxizitäten beinhalten, haben die Syndrome einen signifikanten Einfluss auf Behandlungspläne und Lebensqualität bei behandelten Patienten.,3,5,6 Das Management von HFS und HFSR ist darauf ausgerichtet, Symptome effektiv zu behandeln und zu verhindern, dass sie progressiv und schwächend werden.

KLINISCHE MANIFESTATIONEN

Das Hand-Fuß-Syndrom ist eine potenziell dosislimitierende kutane Toxizität. Es ist gekennzeichnet durch Parästhesien in einer Sock-and-Glove-Verteilung mit unterschiedlichem Schmerz, Kribbeln, Trockenheit, Erythem, Schuppenbildung, Schwellung und Vesikulation der Hände und Füße.2,8,9 In den meisten Fällen treten Symptome nach längerer Arzneimittelexposition auf.,

Vor dem Auftreten sichtbarer Symptome treten bei Patienten in der Regel Dysthesien oder Parästhesien in den Handflächen und Fußsohlen auf, einschließlich Taubheit oder Kribbeln, die über mehrere Tage zu brennenden Schmerzen führen.2,3,6,8-10 Erythem und Schwellung entwickeln sich progressiv und symmetrisch auch über diese Bereiche, insbesondere auf den Pads der distalen Phalangen. Das Auftreten solcher Symptome kann die normalen Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigen. Blasen treten häufiger in Bereichen mit hohem Druck auf und bleiben auf die Handflächen und seltener auf die Fußsohlen beschränkt., HFSR aufgrund von TKIs manifestiert sich normalerweise als leichte bis mittelschwere Hautreaktion an den Händen mit einem Variantenmuster, einschließlich einer Form, in der sich Erythembänder mit normaler Haut abwechseln.2,10

Bullöse Formen von HFS sind schwerer und neigen dazu, mit spezifischen Chemotherapeutika wie Cisplatin (Platinol-AQ), Methotrexat (Trexall) und den TKIs assoziiert zu sein.,2,3,5 Einige Studien haben berichtet, dass sich HFSR sekundär zu TKIs eher als lokalisierte Flecken manifestieren, nicht nur auf drucktragenden Aspekten der Handflächen und Fußsohlen, sondern auch auf Bereichen, die an benachbarten Oberflächen reiben, wie den seitlichen Sohlen und Bahnräumen. HFSR von TKIs kann innerhalb der ersten 2 bis 4 Wochen der Therapie auftreten, 2, 10 und dieses Auftreten stellt eine Variation von HFS dar, die sich von der bei herkömmlichen zytotoxischen Wirkstoffen unterscheidet.

PATHOPHYSIOLOGIE

Das Hand-Fuß-Syndrom wurde ursprünglich 1974 bei einem Patienten beschrieben, der Mitotan (Lysodren) erhielt.,3,4 Das Syndrom wurde 1982 erneut in einem Fall eines Patienten definiert, der ein Cytarabin-haltiges Chemotherapieschema erhielt, und 1984 von Lokich und Moore in einer Phase-I-Studie zur langwierigen Infusion von Fluorouracil. Lokich und Moore beschrieben die Entwicklung eines Syndroms, das bei 40% oder mehr der Patienten als Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie bezeichnet wird. Die Pathogenese von HFS ist schlecht verstanden, aber die Entwicklung des Syndroms scheint arzneimittelabhängig und dosisabhängig zu sein, wobei die Spitzenkonzentrationen des Plasmamedikaments, die kumulative Gesamtdosis und der Verabreichungsplan den Beginn und den Schweregrad beeinflussen.,3-5 HFS-Symptome können sich bereits 24 Stunden nach Beginn der Behandlung und erst 10 Monate nach Fortsetzung der Therapie entwickeln.2,3 HFS tritt auf, wenn kleine Mengen an Chemotherapeutikum aus den Kapillaren in die Hände und Füße austreten.11 Sobald dieses Leck auftritt, schädigt das Medikament das umgebende Gewebe.

Frühere Studien dieses Syndroms legen nahe, dass das akute Erythem von HFS histologisch unspezifisch ist und mit einer generalisierten Toxizität übereinstimmt. Muster der epidermalen zytotoxischen Verletzung mit leichten Lymphozyten-vorherrschenden dermalen Infiltraten werden beschrieben.,Diese drei histopathologischen Merkmale überwiegen und sind typischerweise mit traditionellen Chemotherapie-assoziierten HFS und TKI-assoziierten HFSR assoziiert: dyskeratotische Keratinozyten in verschiedenen Stadien der Nekrose, Basalschicht-vakuolare Degeneration und ein mildes perivaskuläres oder Lichenoid-Lymphozyten-vorherrschendes Infiltrat.,2,9 Diese histologischen Merkmale von HFS werden geglaubt, um auftreten, durch zwei Wirkmechanismen; eine direkte toxische Wirkung durch Einnahme der Arzneimittel, und die andere, eine neue Theorie einzigartig für die TKIs, legt nahe, dass die Hemmung der beiden platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) und vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) in concert behindern können, vaskulären Reparaturmechanismen.2

Direkte Toxizität Die am häufigsten akzeptierte Theorie der HFS-Pathogenese beinhaltet die direkte Toxizität von Chemotherapeutika gegen Akralepithel.,2,3,6 Das häufigste beobachtete histopathologische Muster-eine zellarme lymphozytäre Grenzflächendermatitis mit basilarer vakuolärer Degeneration, Dyskeratose und entzündlichen Veränderungen wie erweiterten Blutgefäßen, Ödemen und WBC—Infiltration-beschreibt stark direkte toxische Verletzungsmechanismen. Die lokale Abgabe hoher Arzneimittelkonzentrationen durch ekkrine (Schweiß -) Drüsen war an der Ätiologie von HFS beteiligt, die durch Chemotherapeutika wie Doxorubicin und TKIs wie Sorafenib induziert wurde.,Insbesondere weisen die Handflächen und Fußsohlen die höchste Konzentration an ekkrinen Drüsen im Körper auf und unterstützen so die Möglichkeit, dass eine Arzneimittelansammlung im Schweiß zu besonders hohen Konzentrationen in der Akralhaut führt. Eine Studie, in der fünf Hautoberflächenbereiche eines einzelnen Patienten vor und nach der Verabreichung von Doxorubicin getestet wurden, zeigte eine hohe Ansammlung von Arzneimitteln nur in den Handflächen und Fußsohlen und tief im Schweißkanal nur an den Handflächen, was die Theorie stützt, dass sich das Arzneimittel in den Akralbereichen anders ansammelt als im Rest des Körpers.,2,3,6

PDGFR-und VEGFR-Hemmung Die Assoziation von TKI mit der Entwicklung von HFSR liefert nur sehr wenige Hinweise auf eine direkte Arzneimitteltoxizität auf die ekkrinen Sekretionseigenschaften von Acral-Oberflächen.2 Es wird angenommen, dass die Behinderung von Gefäßreparaturmechanismen, die durch diese Mittel auferlegt werden, eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung von HFSR spielt. Defizite dieses Kalibers wären klinisch am deutlichsten in Bereichen, die hohem Druck ausgesetzt sind und sich wiederholen Trauma, wie die Handflächen und Fußsohlen, wo Gefäße eher beschädigt werden und abhängig von intakten Gefäßreparaturmechanismen.,2,3,6,10

KLINISCHE BEURTEILUNG UND DIAGNOSE

Die Diagnose von HFS und HFSR basiert auf der klinischen Darstellung zu Studienbeginn und nach Therapiebeginn. Patienten, die mit zytotoxischen Mitteln oder TKIs behandelt werden, die kutane Symptome hervorrufen können, sollten bei jeder Untersuchung durch einen Arzt auf solche Toxizitäten untersucht werden. Die Bewertung sollte Maßnahmen umfassen, mit denen Patienten identifiziert und geschichtet werden, bei denen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von HFS und/oder HFSR besteht (Tabelle 1).,5 Die klinischen Anzeichen und Symptome sind unverwechselbar, und die Diagnose basiert auf den vorliegenden Symptomen und der Behandlungsgeschichte.3 Eine frühzeitige Erkennung, Behandlung von Symptomen und Maßnahmen zur Verhinderung einer Verschlechterung der Symptome sind unerlässlich, um die klinischen Ergebnisse zu verbessern.

Das Einstufungssystem für HFS und HFSR spiegelt wider, dass die zunehmende Dauer der Exposition gegenüber dem Chemotherapeutikum oder TKI die Schwere des Syndroms erhöht.,4,8-10 Die Beurteilung der Symptome sollte nach einem geeigneten Stadium bewertet werden, z. B. nach den Kriterien, die in den Common Toxicity Criteria, Version 4.0 des National Cancer Institute, aufgeführt sind. Evidenzbasierte Ansätze zur Prävention und Behandlung von HFS und HFSR unterstützen die Einstufung dieser Symptome, um die effektivste und geeignetste Intervention zu ermöglichen.

PRÄVENTION UND BEHANDLUNG

Die aktuellen Behandlungen für Hand-Fuß-Symptome sind hauptsächlich anekdotisch., Keine Standardtherapien haben eine 100% ige Wirksamkeit gezeigt, aber Symptommanagement und evidenzbasierte Richtlinien haben sich bei der Behandlung von Patienten mit HFS und HFSR als vorteilhaft erwiesen. Das Management konzentriert sich insgesamt auf die Verringerung modifizierbarer Risikofaktoren, die die Symptome verschlimmern können, sowie auf die rechtzeitige und wirksame Vorbeugung oder Behandlung von Symptomen, um die damit verbundenen körperlichen und psychosozialen Beschwerden zu minimieren und eine ununterbrochene antineoplastische Therapie sicherzustellen.1

Kliniker müssen über Hand-Fuß-Syndrome und ihre Auswirkungen erzogen werden., Im Gegenzug müssen Kliniker Patienten, die sich einer Behandlung mit zytotoxischen Mitteln oder TKIs unterziehen, darüber aufklären, wie Symptome erkannt werden, und wie wichtig es ist, die Gesundheitsdienstleister sofort beim ersten Auftreten der Symptome zu benachrichtigen.,in der Sonne sitzen oder vor einem sonnigen Fenster sitzen

• Vermeiden Sie Aktivitäten, die unnötige Kraft oder Reibung an den Füßen verursachen, wie Joggen, Aerobic und lange Spaziergänge

• Vermeiden Sie den Kontakt mit aggressiven Chemikalien, die in Waschmitteln oder Haushaltsreinigungsprodukten verwendet werden

• Vermeiden Sie die Verwendung von Gummihandschuhen zum Reinigen mit heißem Wasser, da Gummi Wärme gegen die Haut einfängt

• Vermeiden Sie die Verwendung von Werkzeugen oder Haushaltsgegenständen, bei denen die Hand gegen eine harte Oberfläche gedrückt werden muss, z. B. Gartengeräte, Messer und Schraubendreher.,ention:

• Kontrolle bei Schwielen: vor und während der Behandlung prophylaktische Entfernung hyperkeratotischer Bereiche mit Maniküre oder Pediküre

• Komfort mit Kissen: Schutz von zarten Bereichen, Druckpunkten und druckempfindlichen Bereichen der Hände und Füße durch Tragen gut gepolsterter, gut sitzender, weicher Schuhe; schaumabsorbierende Sohlen und Stoßdämpfer zur Linderung schmerzhafter Druckpunkte

• Abdeckung mit Cremes: Verwendung eines Weichmachers oder Keratolytikums an schwieligen Bereichen der Handflächen und Fußsohlen zur Befeuchtung und Unterstützung des natürlichen Peelings.,10

BEHANDLUNG

Tritt HFS trotz Bemühungen auf, dies zu verhindern, sollte der Fokus auf die Behandlung bestehender Symptome, die Verringerung von Komplikationen und die Verhinderung einer Verschlechterung der Symptome gelegt werden. Interventionen sollten sich auf Änderungen des Lebensstils konzentrieren, die eine Verschlimmerung der Hände und Füße vermeiden.1-3,5,7, 10 Therapien umfassen Dosisänderung, Pyridoxin, regionale Kühlung, Celecoxib (Celebrex), topischen Harnstoff und orale Kortikosteroide.,

Dosisreduktion Bei allen empfohlenen Therapien zur Behandlung von HFS ist die Dosisreduktion und Behandlungsunterbrechung die definitivste Therapie.2,3,7 Studien zeigen, dass sich die HFS-Symptome innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach Beendigung des Arzneimittels auflösen. Herstellerempfehlungen für TKIs wie Sorafenib und Sunitinib sind, die Therapie für jede Klasse 3 HFSR oder für jede persistente Klasse 2 HFSR zu unterbrechen.2 Die Therapie kann fortgesetzt werden, nachdem der HFSR Grad 0 oder 1 erreicht hat, jedoch in reduzierter Dosierung (Sorafenib, 400 mg zweimal täglich reduziert auf einmal täglich; Sunitinib, Dosis nimmt in Dekreten von 12,5 mg ab).,

Pyridoxin Nur sehr wenige Daten stützen die Verwendung und Wirksamkeit von Vitamin B6 bei der Verwaltung des durch TKIs induzierten HFSR. Viele Fallberichte haben jedoch die vorteilhaften Wirkungen von Pyridoxin in Dosierungen von 50 bis 300 mg täglich für die Behandlung von HFS gezeigt, die durch traditionelle Chemotherapeutika induziert werden.2,3,7 Kontrollierte Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Pyridoxin den Beginn verzögerte und die Schwere der kutanen Toxizitäten verringerte, die mit ausgewählten Chemotherapeutika (z. B. pegyliertem liposomalem Doxorubicin) assoziiert waren.,3 Eine kleine Studie (56 Patienten), die auf dem ASCO 2010 Gastrointestinal Cancer Symposium berichtet wurde, ergab, dass bei Patienten, die mit Capecitabin behandelt wurden, diejenigen, die 400 mg Pyridoxin täglich einnahmen, weniger Palmar-Plantar-Erythrodysklerose aufwiesen als Patienten, die 200 mg Pyridoxin täglich einnahmen, was darauf hindeutet, dass die höhere Dosis von Pyridoxin die wirksamere vorbeugende Therapie war.12 Laufende klinische Studien hoffen, einen Einblick in den vollen Nutzen von Pyridoxin im klinischen Umfeld im Hinblick auf das Management von HFS und seine Rolle bei HFSR durch TKIs induziert zu gewinnen.,

Cyclo-Oxygenase-2-Hemmer Retrospektive Studien haben gezeigt, dass Cyclo-Oxygenase-2 (COX-2) helfen kann, den Entzündungsprozess zu vermitteln, der bei HFS auftritt, das durch Chemotherapeutika verursacht wird. Diese Studien zeigten eine verringerte Inzidenz von HFS bei Patienten, die mit Capecitabin behandelt wurden.2,3 Es gibt nur begrenzte Beweise für den Nutzen von COX-2-Agenten bei der Verwaltung von HFSR, die durch TKIs verursacht werden.

Vasokonstriktive Therapien Modalitäten wie lokalisierte Abkühlung von Akralbereichen zur Induktion einer Vasokonstriktion können die Menge des in diese Bereiche abgegebenen Arzneimittels verringern.,2,3,7

Topische Weichmacher Die Verwendung topischer Weichmacher, insbesondere solcher, die Lanolin enthalten, hat sich bei der Beruhigung betroffener Hautpartien in HFS oder HFSR als wirksam erwiesen. Der größte Vorteil von topischen Weichmachern liegt in ihrer Fähigkeit, die Feuchtigkeitsretention zu verbessern und die Flüssigkeitszufuhr aufrechtzuerhalten, wodurch die weitere Abschuppung verringert und das Infektionsrisiko verringert wird.10

SCHLUSSFOLGERUNG

Hand-Fuß-Syndrome können die körperliche und psychosoziale Bewältigung bei Patienten beeinträchtigen, die sich einer Krebsbehandlung unterziehen., Da diese Störungen sehr schwächend sein können und die Lebensqualität stark beeinträchtigen, muss das Management aggressiv und rechtzeitig sein. Ein frühzeitiges Eingreifen ist unerlässlich, um eine hohe Hautoxizität und eine daraus resultierende Behandlungsstörung zu verhindern. Pflege und Management von HFS müssen auch in ihrem Ansatz multidisziplinär sein, und die Rolle verschiedener unterstützender Behandlungsmodalitäten wird weiterhin im klinischen Bereich und in klinischen Studien untersucht. Vor allem ist es unerlässlich, Patienten über HFS und HFSR aufzuklären, damit Symptome frühzeitig erkannt und Toxizitäten begrenzt werden können., Da TKIs weiterhin zusammen mit der traditionellen Chemotherapie angewendet werden und neue Behandlungen weiterentwickelt werden, ist ein besseres Verständnis der Pathogenese von Hand-Fuß-Syndromen unerlässlich. Ein effektives Management dieser Syndrome ist unerlässlich, um die klinischen Ergebnisse zu verbessern und die Lebensqualität unserer Patienten zu erhalten. ONA

Jia Conway ist eine Onkologie-Krankenschwester-Praktiker in Cancer Care Associates of York in York, Pennsylvania, und ein Mitglied des Onkologie-Krankenschwester-Berater-Redaktion.

Von Juli 01, 2010-Ausgabe der Onkologie-Krankenschwester-Berater