Was ist PML und was verursacht es?
Im Mellen Center können wir PML bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) sehen, die JC-Virus (JCV) positiv sind, und bei krankheitsmodifizierenden Therapien, von denen bekannt ist, dass sie das Risiko für PML erhöhen, insbesondere Natalizumab. Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) ist eine seltene, aber schwere Gehirninfektion, die durch das JC-Virus (JCV) verursacht wird., Es wird geschätzt, dass mindestens 50% der Allgemeinbevölkerung JCV ausgesetzt waren, die Infektion ist jedoch bei immunkompetenten Personen im Allgemeinen asymptomatisch.1, 2 Bei immungeschwächten Patienten, einschließlich derjenigen, die bestimmte Multiple-Sklerose-modifizierende Therapien (DMT) einnehmen, kann JCV das Gehirn, insbesondere Oligodendrogliazellen, mutieren und infizieren und zu PML führen. Andere mögliche Manifestationen des Zentralnervensystems von JCV sind zerebelläre Granulatzellneuronopathie, Enzephalopathie und Meningitis.3, 4
Wann sollte ein Kliniker, der sich um einen MS-Patienten kümmert, PML vermuten?,
PML sollte bei MS-Patienten mit neuen charakteristischen MRT-Läsionen oder subakuten (sich über Wochen oder Monate entwickelnden) progressiven neurologischen Symptomen im Rahmen von Immunsuppressiva vermutet werden, von denen bekannt ist, dass sie das PML-Risiko erhöhen. PML sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die atypische MS-Läsionen oder auf andere Weise typische neue Läsionen für MS während der Einnahme von Natalizumab entwickeln., Die klinischen Symptome von PML können zwischen den Patienten erheblich variieren und Schwäche, Parästhesien, kognitive oder Verhaltensänderungen, Gangstörungen, Sprach – /Sprachschwierigkeiten, Gesichtsfelddefekte oder Anfälle umfassen. PML kann jedoch viele Monate vor der klinischen Präsentation mit neuen Läsionen auf MRT asymptomatisch sein, daher sollten Patienten über MRT engmaschig überwacht werden und sich bei Verdacht auf PML einer Lumbalpunktion für JCV-PCR unterziehen.,
Anti-JCV-Antikörper positiv
Bei Verdacht auf PML sollten Kliniker DMT bis zur weiteren Bewertung abhalten, abhängig vom Verdachtsniveau. Ein Kliniker kann eine MRT des Gehirns innerhalb von 1 Monat wiederholen, wenn sich eine neue subkortikale Läsion entwickelt, aber eine weitere sofortige Beurteilung mit Lumbalpunktion auf JCV-PCR ist in Abhängigkeit vom JCV-Antikörperstatus und der klinischen Anamnese des Patienten sinnvoll. Obwohl Serum-JCV-Antikörpertests zur Beurteilung des PML-Risikos beitragen können, weist dies nicht auf das Vorhandensein oder Fehlen von PML hin.
Wie wird PML diagnostiziert?,
Die Diagnose von PML hängt von der Integration von bildgebenden, klinischen und Labornachweisen ab, da es keinen einzigen Test gibt, der eine Diagnose von PML festlegt (Tabelle 1).2
Die MRT des Gehirns zeigt am häufigsten eine oder mehrere T2 / FLAIR-Hyperintense-und T1-Hypointense-Läsionen, an denen die subkortikale und juxtakortikale weiße Substanz beteiligt ist (Abbildung 1). Bis zur Hälfte der Patienten mit MS-Krankheit oder Therapie-assoziierten PML zeigen schwache rim Verbesserung mit Gadolinium Verabreichung, so ist dies nicht ungewöhnlich zum Zeitpunkt der PML-Diagnose.2, 6 PML-Läsionen können multifokal oder unifokal sein., Die dynamische Natur der MRT-Befunde kann zur Diagnose beitragen, da PML unwahrscheinlich wird, wenn die MRT-Manifestationen bei serieller Bildgebung über Wochen bis einige Monate stabil sind. Sowohl PML als auch eine Entzündungsreaktion auf das Virus führen zu dynamischen Veränderungen der MR-Bilder, während statische Befunde mit dieser Krankheit nicht übereinstimmen.
Abbildung 1-Typische MRT-Befunde von PML
Die CSF-Untersuchung ist ein integraler Bestandteil der Auswertung für PML, aber CSF JCV PCR-Testmethoden weisen eine variable Empfindlichkeit auf., Das Cleveland Clinic Laboratory JCV PCR ist ein Aussendungstest an die Mayo Clinic, der eine untere Nachweisgrenze von 10 Kopien/Mikroliter CSF meldet.7 Eine weitere ultrasensitive Multiplex-JCV-PCR ist über die National Institutes of Health erhältlich.8 Wenn PML stark vermutet wird und die Mayo Clinic CSF JCV PCR negativ ist, sollte man die Lumbalpunktion für ultrasensible PCR am NIH wiederholen, was gefrorene Proben erfordert. Das Labor der Cleveland Clinic friert CSF normalerweise nicht nach Erhalt ein, daher sind spezifische Anweisungen erforderlich (siehe Anhang).,
Obwohl die Diagnose im Allgemeinen durch Anamnese, MRT und Liquoranalyse gestellt werden kann, wird manchmal eine Gehirnbiopsie erhalten, wenn die Diagnose von PML nicht bestätigt wurde. Vor der Biopsie lohnt es sich, die CSF-Probenahme mindestens einmal zu wiederholen, es sei denn, die Progressionsrate legt nahe, dass sofort Gewebe entnommen werden muss, um eine alternative Diagnose zu finden. Die histopathologische Untersuchung von Hirngewebe, die PML bestätigt, zeigt charakteristische Demyelinisierungen, bizarre Astrozyten und oligodendrogliale Kerneinschlüsse, die mit PML beobachtet werden., Diese Befunde sollten durch spezifische Histopathologie oder molekulare Analyse bestätigt werden. Die Gewebe-PCR für JCV wird auch in Biopsieproben durchgeführt, um die Assoziation der Hirnläsion mit dem JC-Virus zu unterstützen.,involving the subcortical and juxtacortical white matter, some may exhibit faint rim enhancement
Atypical MS lesions or even typical lesions for MS while on natalizumab
Tissue PCR for JCV positive
What are mimics of PML that should be considered in this evaluation?,
Bei der Beurteilung eines Patienten mit Verdacht auf PML sind andere zu berücksichtigende Ursachen das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES), die ZNS-Vaskulitis, die VZV-Leukoenzephalitis, das Neoplasma (Metastasen, Gliome und Lymphome), HSV-Enzephalitis (insbesondere bei Krampfanfällen und Temporallappenläsionen), Autoimmunenzephalitis und Multiple Sklerose-Rückfall.2
Was ist die geeignete Behandlung für natalizumab-assoziierten PML?
Natalizumab sollte sofort abgesetzt und der Patient zur dringenden Plasmapherese ins Krankenhaus eingeliefert werden., Die Plasmapherese beschleunigt die Clearance von Natalizumab und beschleunigt die Wiederherstellung der Leukozytentransmigration über die Blut-Hirn-Schranke.9 Es wird empfohlen, jeden zweiten Tag einen Fünf-Volumen-Austausch durchzuführen, um sicherzustellen, dass die Natalizumab-Spiegel ausreichend reduziert sind, um eine Lymphozytenmigration in das ZNS zu ermöglichen. Das moderne Apherese-Management verwendet typischerweise einen Austausch mit geringerem Volumen (dh 1 Volumen), der dann möglicherweise mehr Austausch erfordert. Diese Protokollunterschiede sollten mit der Labormedizin besprochen werden., Andere ZNS-Manifestationen einer JCV-Infektion (zerebelläre Granulatzellneuronopathie, Meningitis und Enzephalitis) sollten ähnlich behandelt werden.3, 4 Der Einfluss der Plasmapherese auf die langfristigen Ergebnisse ist jedoch etwas unklar.10-12
Was ist die geeignete Behandlung für PML bei der Einstellung anderer MS-DMTs?
Seltene Fälle von PML wurden bei Verwendung anderer MS-DMTs berichtet, sowohl unabhängig von als auch nach der Anwendung von Natalizumab., Bei der Einstellung von monoklonal-Antikörper-assoziiertem PML (einschließlich Rituximab oder Ocrelizumab) sollte eine Plasmapherese in Betracht gezogen werden, wenn PML innerhalb von 2 Monaten nach der Verabreichung des Arzneimittels diagnostiziert wird, die Evidenz für eine beschleunigte Arzneimittelclearance jedoch nicht so stark ist wie bei Natalizumab. Bei PML in Verbindung mit anderen MS-DMTs (einschließlich Fingolimod und Dimethylfumarat) wird ein sofortiges Absetzen des Immunsuppressivs empfohlen. Wenn PML bei der Einstellung von Teriflunomid diagnostiziert wird, sollte ein beschleunigtes Arzneimittelclearance-Protokoll (z. B. Aktivkohleverabreichung) eingeführt werden., Es gibt keine aktuellen Beweise für die Verwendung von IVIg oder GM-CSF bei der Behandlung von PML. In anti-CD20-assoziierten Fällen von PML könnte man jedoch die IVIg-Verabreichung in Betracht ziehen, wenn ein Patient einen niedrigen IgG-Spiegel aufweist. Diese Managementstrategie gilt auch für andere ZNS-Manifestationen einer JCV-Infektion.
Was ist der Nachweise für die Verwendung von anderen Medikamenten (Mirtazapin, maraviroc, und mefloquin) in der Verwaltung der PML?
Mehrere Medikamente haben In vitro-Effekte gegen JCV-Replikation und Zelleintritt gezeigt, einschließlich Mirtazapin und Mefloquin., Der Nachweis für ihre klinische Wirksamkeit ist jedoch begrenzt.13, 14 Maraviroc, ein CCR5-Chemokinrezeptorantagonist, wird angenommen, dass er die PML-assoziierte IRIS reduziert, und wird weiter unten diskutiert.15 Dieser Medikamente scheint Mirtazapin das vielversprechendste zu sein, insbesondere in Natalizumab-assoziierter PML.16 Angesichts des potenziellen Überlebensnutzens und der geringen Wahrscheinlichkeit anderer Nebenwirkungen als Somnolenz empfehlen wir die Einleitung von Mirtazapin 30 bis 45 mg täglich mit einer maximalen Dosierung von 60 mg täglich (Tabelle 2)., Wir empfehlen die routinemäßige Anwendung von Mefloquin zu diesem Zeitpunkt aufgrund möglicher psychotroper Nebenwirkungen nicht.,iv id=“291b65a558″>
* Immunrekonstitution Entzündliches Syndrom
Was ist IRIS und warum sollten wir besorgt darüber sein?,
Obwohl eine Immunrekonstitution für das Management von PML erwünscht ist und zu besseren Ergebnissen führt, ist das Immunrekonstitution Inflammatory Syndrome (IRIS) eine potenziell gefährliche Menge akuter und manchmal fulminanter Entzündungen im Gehirn, die behandelt werden sollten.14 IRIS folgt normalerweise dem Entzug der Immunsuppression und verursacht eine klinische Verschlechterung, die mit der Immunantwort des Patienten verbunden ist, die auf die neu erkannte JCV-Infektion im ZNS reagiert. Eine schwere IRIS ist im Allgemeinen sowohl durch klinische als auch radiologische Verschlechterung gekennzeichnet.,
Mellen Center-Ansatz: PML-Diagnose & Management
Die MRT des Gehirns kann eine Gadolinium-Verstärkung an der Stelle von PML-Läsionen aufgrund des Abbaus der Blut-Hirn-Schranke aus der Entzündungsreaktion zeigen. Der zunehmende Grad der entzündlichen Aktivität, der bei IRIS beobachtet wird, deutet auf eine schlechte Prognose hin und rechtfertigt daher eine Behandlung.11, 14 Insbesondere wird angenommen, dass die Immunantwort auf JCV-infizierte Oligodendroglia nicht infizierte Oligodendroglia verletzt., Es ist auch wichtig, die frühe MS-Krankheitsaktivität als Möglichkeit in den Monaten nach der PML zu betrachten, aber innerhalb von 6 Monaten nach der Diagnose stehen MRT-Veränderungen wahrscheinlich im Zusammenhang mit PML und/oder IRIS.
Was ist die Behandlung für PML-bedingte IRIS?
Im Allgemeinen wird IRIS mit intravenösem Methylprednisolon behandelt, um die Immunantwort und damit ihre potenziell gefährliche Gehirnentzündung zu unterdrücken. Angesichts der Notwendigkeit einer Immunrekonstitution zur Kontrolle der JCV-Infektion kann das Gleichgewicht zwischen Immunantwort gegen JCV-Infektion und Immunsuppression auf moderate IRIS schwierig sein.,14 Wenn ein Patient mit PML klinische Symptome einer IRIS-und MRT-Entzündung entwickelt (d. H. Zunahme der T2-Hyperintensitäten, normalerweise mit Gadolinium-Verstärkung), sollte IV Methylprednisolon verabreicht werden (1g IV täglich für 3 Tage). Periodische klinische und MRT-Neubewertung sollte durchgeführt werden, um das Ansprechen auf die Therapie zu verfolgen, und IV Methylprednisolon kann alle 4 Wochen wiederholt werden, wenn es für klinische Manifestationen der IRIS benötigt wird. Isolierte MRT-Veränderungen ohne klinische Verschlechterung rechtfertigen nicht unbedingt eine Änderung des Managements.,
Es wird angenommen, dass Maraviroc, ein CCR5-Chemokinrezeptorantagonist, die Schwere der IRIS verringert, indem die Rekrutierung von CCR5-positiven Lymphozyten in das zentrale Nervensystem verringert wird.14, 15 Die klinische Wirksamkeit von Maraviroc wurde nicht nachgewiesen, obwohl es Fallberichte gibt, die auf einen potenziellen Nutzen hindeuten.17, 18 Mögliche Nebenwirkungen umfassen Hepatotoxizität, Infektionen und Hautüberempfindlichkeitsreaktionen, die schwerwiegend sein können. Wir empfehlen, Maraviroc, 300mg zweimal täglich zum Zeitpunkt der PML-Diagnose zu beginnen.
Was sind die häufigsten Komplikationen von PML?,
Depressionen treten häufig bei Patienten auf, die PML entwickeln und mit Antidepressiva und Psychotherapie behandelt werden sollten. Angesichts des potenziellen antiviralen Nutzens von Mirtazapin wird dies häufig als Erstbehandlung von Depressionen angesehen. Krampfanfälle werden gelegentlich beobachtet, können jedoch subtil sein, insbesondere wenn sie von den Frontal-oder Temporallappen ausgehen. Obwohl einige Kliniker antiepileptische Mediationen prophylaktisch anwenden, raten wir generell von diesem Ansatz ab und beginnen stattdessen erst nach einem bestätigten Anfall mit Antiepileptika.,
Was ist die Prognose von PML nach MS-Therapien?
Wenn Patienten die anfängliche PML-Infektion und die anschließende IRIS überwinden können, ist die Langzeitprognose variabel, kann aber gut sein. Im Allgemeinen sind neurologische Restdefizite häufig. Bei Patienten mit Natalizumab-assoziierter PML wird das Überleben auf insgesamt etwa 75% geschätzt.19, 20 Faktoren, die mit einer besseren Prognose verbunden sind, umfassen ein jüngeres Alter bei der Diagnose und eine geringere Prä-PML-Behinderung. Früherkennung und Diagnose von asymptomatischer PML bei entsprechender Behandlung deuten ebenfalls auf eine bessere Prognose hin.,19 Die klinische Stabilität dauert jedoch typischerweise 3-6 Monate, nachdem die Diagnose von PML gestellt wurde.20
Anhang: Laborverfahren für NIH-JCV-PCR-Tests
Wenn ein Kliniker eine CSF-Probe für ultrasensitive JCV-PCR an das NIH senden möchte, müssen mehrere zusätzliche Schritte unternommen werden:
- Das Labor der Cleveland Clinic sollte angewiesen werden, nach Erhalt mindestens eine 1-ml-Aliquot-CSF einzufrieren, und dass es für den Transport eingefroren werden muss
- Der Kliniker sollte eine zusätzliche Tube bestellen, und die Informationen im Kommentarbereich sollte mit der „SmartPhrase“ gefüllt werden.,nihjcv, “ die für alle Mellen Center Ärzte zur Verfügung stehen sollte. Diese SmartPhase enthält alle notwendigen Informationen über die Test -, Musterhandhabungs-und Versandanweisungen.
- Ein spezielles Formular für die NIH muss in Bezug auf die Anamnese und die zu sendende Probe des Patienten ausgefüllt und mit der Probe an das Labor der Cleveland Clinic gesendet werden. Dieses Formular ist auf der Cleveland Clinic Neurological Institute Shared Drive unter „S:\NEURO\PUBLIC\Mellen JCV testing at NIH forms“, zusammen mit detaillierten Versandanweisungen für die Probe.,
Impressum:
Wir danken Dr. David Clifford von der Washington University in St. Louis für seine Beteiligung an der Entwicklung dieses Mellen Ansatz.
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