Noonan-Syndrom

Noonan-Syndrom

Andere Namen

Männliches Turner-Syndrom, Noonan-Ehmke-Syndrom, Turner-ähnliches Syndrom, Ullrich-Noonan-Syndrom

Ein 12-jähriges Mädchen mit Noonan syndrom. Typischer Webbed Hals. Doppelte Strukturkurve mit Rippendeformität.,irmed mit Gentests

Differentialdiagnose

Kardiofaziokutanes Syndrom, Turner-Syndrom, Costello-Syndrom, Neurofibromatose Typ 1

Behandlung

Basierend auf den Symptomen

Medikamente

Wachstumshormon

Prognose

Hängt von der Schwere der Herzprobleme

Häufigkeit

1 zu 100 (1 zu 2.000 schwere Krankheit)

Das Noonan-Syndrom (NS) ist eine genetische Störung, die mit leicht ungewöhnlichen Gesichtszügen, geringer Körpergröße, angeborenen Herzerkrankungen, Blutungsproblemen und Skelettfehlbildungen auftreten kann., Zu den Gesichtsmerkmalen gehören weit auseinander liegende Augen, helle Augen, tief sitzende Ohren, ein kurzer Hals und ein kleiner Unterkiefer. Herzprobleme können Pulmonalklappenstenose umfassen. Der Brustknochen kann entweder hervorstehen oder versenkt sein, während die Wirbelsäule abnormal gekrümmt sein kann. Intelligenz im Syndrom ist oft normal. Komplikationen von NS können Leukämie umfassen.

Eine Reihe genetischer Mutationen kann zum Noonan-Syndrom führen. Der Zustand kann von den Eltern einer Person als autosomal dominanter Zustand vererbt werden oder als neue Mutation auftreten., Das Noonan-Syndrom ist eine Art von Rasopathie, deren zugrunde liegender Mechanismus eine Überaktivierung innerhalb des RAS/MAPK-Zellsignalwegs beinhaltet. Die Diagnose kann aufgrund von Symptomen, medizinischer Bildgebung und Blutuntersuchungen vermutet werden. Eine Bestätigung kann mit Gentests erreicht werden.

Es ist keine Heilung für NS bekannt. Die Behandlung basiert auf den Symptomen und den zugrunde liegenden Problemen, und zusätzliche Unterstützung in der Schule kann erforderlich sein. Wachstumshormontherapie während der Kindheit kann die endgültige Größe einer betroffenen Person erhöhen. Langfristige Ergebnisse hängen typischerweise von der Schwere der Herzprobleme ab.,

Schätzungsweise 1 von 1000 Menschen sind leicht von NS betroffen, während etwa 1 von 2.000 eine schwerere Form der Erkrankung haben. Männer scheinen häufiger betroffen zu sein als Frauen. Der Zustand wurde erstmals 1883 beschrieben und nach der amerikanischen Kinderkardiologin Jacqueline Noonan benannt, die 1963 weitere Fälle beschrieb.

Anzeichen und Symptome

Die häufigsten Anzeichen, die zur Diagnose des Noonan-Syndroms führen, sind einzigartige Gesichtsmerkmale und Muskel-Skelett-Merkmale. Die Gesichtsmerkmale sind im Säuglingsalter am stärksten ausgeprägt und treten bei vielen Menschen mit Noonan-Syndrom mit zunehmendem Alter weniger auf.,

Kopf

Einige der charakteristischen Merkmale des Noonan-Syndroms sind ein großer Kopf mit überschüssiger Haut am Nacken, ein niedriger Haaransatz im Nacken, ein hoher Haaransatz an der Vorderseite des Kopfes, dreieckige Gesichtsform, breite Stirn und ein kurzer, gewebter Hals.

In den Augen ist Hypertelorismus (weit gesetzte Augen) ein bestimmendes Merkmal, das bei 95% der Menschen mit Noonan-Syndrom auftritt., Dies kann von Epikanthalfalten (zusätzliche Hautfalte am inneren Augenwinkel), Ptosis (Herabhängen der Augenlider), Proptose (vorgewölbte Augen), Strabismus (Innen-oder Außendrehung der Augen), Nystagmus (ruckartige Bewegung der Augen) und brechenden Sehfehlern begleitet sein.

Die Nase kann klein, breit und nach oben gerichtet sein.

Die Entwicklung des Mundes kann auch beim Noonan-Syndrom betroffen sein., Dies kann zu tief gerilltem Philtrum (Oberlippenlinie) (über 90%), Mikrognathie (Unterkiefer), hohem gewölbtem Gaumen und Gelenkschwierigkeiten (Zähne richten sich nicht aus) führen, die zu Zahnproblemen führen können. Ähnlich wie bei den oben genannten muskulösen Manifestationen kann im Mund eine schlechte Zungenkontrolle beobachtet werden.,

Haut

Zu den Anzeichen und Symptomen des Noonan-Syndroms gehören Lymphödeme (Lymphschwellung der Extremitäten), Keloidbildung, übermäßige Narbenbildung, Hyperkeratose (Überentwicklung der äußeren Hautschicht), pigmentierte Nävi (dunkel pigmentierte Hautflecken) und Bindegewebserkrankungen

Bewegungsapparat

Beim Noonan-Syndrom können Anomalien in den Gliedmaßen und Extremitäten auftreten. Dies kann sich als stumpfe Finger, zusätzliche Polsterung an Fingern und Zehen, Ödeme des Handrückens und der Fußspitzen sowie Cubitus valgus (breiter Tragewinkel der Ellbogen) manifestieren.,

Bei Kleinwuchs wird das Wachstumshormon manchmal mit IGF-1 kombiniert (oder alternativ IGF-1 als Stand-alone), um schneller eine erhöhte Höhe/Endhöhe zu erreichen. Die endgültige Erwachsenenhöhe von Individuen mit Noonan-Syndrom beträgt bei Männern etwa 161-167 cm und bei Frauen 150-155 cm, was sich der unteren Normgrenze nähert.

Wirbelsäulenanomalien können bis zu 30% der Zeit vorhanden sein, und dies kann eine Operation erfordern, um in über 60% dieser Fälle zu korrigieren., Andere Muskel-Skelett-Manifestationen beim Noonan-Syndrom sind mit undifferenzierten Bindegewebsstörungen verbunden, die mit Gelenkkontrakturen (Engegefühl) oder Gelenkhypermobilität (Lockerheit) einhergehen können. Zusätzliche Faktoren können in Form von Schulterblatt, Skoliose, Brustknochenvorsprung (Pectus carinatum), Brustknochendepression (Pectus excavatum) auftreten. Muskelanomalien können als Hypotonie (niedriger Muskeltonus) auftreten, die aufgrund eines schlechten Bauchmuskeltonus zu Lordose (erhöhter Druck im Rücken) führen kann.,

Herz

Das Noonan-Syndrom ist die zweithäufigste syndrome Ursache für angeborene Herzerkrankungen. Dazu gehören pulmonale Klappenstenose (50-60%), Vorhofseptumdefekte (10-25%), ventrikuläre Septumdefekte (5-20%) und hypertrophe Kardiomyopathie (12-35%).

Lunge

Bei einigen Menschen wurde über eine restriktive Lungenfunktion berichtet.

Gastrointestinal

Eine Reihe verschiedener gastrointestinaler (GI) Symptome wurde mit dem Noonan-Syndrom in Verbindung gebracht., Dazu gehören Schluckbeschwerden, geringe Darmmotilität, Gastroparese (verzögerte Magenentleerung), Darmmangel und häufiges oder starkes Erbrechen. Diese Verdauungsprobleme können zu vermindertem Appetit führen, von der Kindheit bis zur Pubertät nicht gedeihen (75%), und gelegentlich die Notwendigkeit für eine Fütterung Rohr.{ Es wurde mit Von Willebrand-Krankheit, Amegakaryozytärer Thrombozytopenie (niedrige Thrombozytenzahl), verlängerter aktivierter partieller Thromboplastinzeit, kombinierten Gerinnungsdefekten in Verbindung gebracht., Wenn vorhanden, können diese Noonan-Syndrom-Begleiterkrankungen mit einer Prädisposition für Blutergüsse oder Blutungen verbunden sein.

Neurologisch

Gelegentlich können Chiari-Fehlbildungen (Typ 1) auftreten,die zu Hydrozephalus führen können. Es wurden auch Anfälle gemeldet.

Ursachen

Das Wiederauftreten bei Geschwistern und die scheinbare Übertragung von Eltern auf Kind deuten seit langem auf einen genetischen Defekt mit autosomal dominanter Vererbung und variabler Expression hin. Es ist bekannt, dass Mutationen in den Ras/Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Signalwegen für etwa 70% der NS-Fälle verantwortlich sind.

Personen mit NS haben eine bis zu 50% ige Chance, es auf ihre Nachkommen zu übertragen., Die Tatsache, dass ein betroffener Elternteil nicht immer für Kinder mit NS identifiziert wird, deutet auf mehrere Möglichkeiten hin:

1. Manifestationen könnten so subtil sein, dass sie nicht erkannt werden (variable Expressivität)
2. NS ist heterogen und umfasst mehr als eine ähnliche Bedingung unterschiedlicher Ursachen, und einige davon können nicht vererbt werden.
3. Ein hoher Anteil der Fälle kann neue, sporadische Mutationen darstellen.,

Type	Online Mendelian Inheritance in Man-Datenbank	Gen	Jahr gefunden	Ort	% der Fälle	Beschreibung	Refs.
NS1	163950	PTPN11	2001	12q24.1	50%	PTPN11-gen kodiert für das protein-Tyrosin-phosphatase SHP-2., Dieses Protein ist Bestandteil mehrerer intrazellulärer Signaltransduktionswege, die an der Embryonalentwicklung beteiligt sind und die Zellteilung, Differenzierung und Migration modulieren, einschließlich eines, das durch den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor vermittelt wird, der für die Bildung der semilunaren Herzklappen wichtig ist. Duplikation der Chromosomenregion mit PTPN11 kann auch zu NS führen.,
NS2	605275					Unknown; autosomal recessive
NS3	609942	KRAS	2006	12p12.1	<5%
NS4	610733	SOS1	2006	2p21	10%	Activating mutations in SOS1 can give rise to NS. SHP-2 and SOS1 positively regulate the Ras/MAP kinase pathway, suggesting that its dysregulation mediates NS development.,
NS5	611553	RAF1	2007	3p25	3-17%

– Heterozygote Mutationen im nationalen Regulierungsbehörden, HRAS, BRAF, SHOC2, MAP2K1, MAP2K2, und CBL wurden auch im Zusammenhang mit einem kleineren Prozentsatz von NS-und Verwandte Phänotypen.

Ein Zustand, der als „Neurofibromatose-Noonan-Syndrom“ bekannt ist, ist mit Neurofibromin assoziiert.

Diagnose

NS kann genetisch durch das Vorhandensein einer der oben aufgeführten bekannten Mutationen bestätigt werden., Trotz der Identifizierung von 14 ursächlichen Genen schließt das Fehlen einer bekannten Mutation die Diagnose nicht aus, da mehr, noch nicht entdeckte Gene NS verursachen können. Daher basiert die Diagnose von NS immer noch auf klinischen Merkmalen. Mit anderen Worten, es wird gemacht, wenn ein Arzt das Gefühl hat, dass eine Person genug von den Merkmalen hat, um das Etikett zu rechtfertigen. Die Hauptwerte einer genetischen Diagnose bestehen darin, dass sie zusätzliche medizinische und entwicklungspolitische Bewertungen enthält, andere mögliche Erklärungen für die Merkmale ausschließt und genauere Schätzungen des Rezidivrisikos ermöglicht., Wenn mehr Genotyp-Phänotyp-Korrelationsstudien durchgeführt werden, hilft eine positive genetische Diagnose dem Kliniker, sich möglicher Anomalien bewusst zu sein, die für diese bestimmte Genmutation spezifisch sind. Zum Beispiel wird eine Zunahme der hypertrophen Kardiomyopathie bei Menschen mit einer Mutation von KRAS beobachtet und ein erhöhtes Risiko für juvenile myelomonozytische Leukämie besteht für eine Mutation von PTPN11. In Zukunft können Studien zu einer gezielten Behandlung von NS-Symptomen führen, die davon abhängt, welche genetische Mutation eine Person hat.,

Vor der Geburt

Pränatale Merkmale, die Ärzte dazu bringen könnten, eine Diagnose des Noonan-Syndroms in Betracht zu ziehen, umfassen zystisches Hygrom, erhöhte Nackentransparenz, Pleuraerguss und Ödeme.

Differentialdiagnose

Während das Turner-Syndrom Ähnlichkeiten mit Nierenanomalien und Entwicklungsverzögerungen aufweist, tritt das Turner-Syndrom nur bei Frauen auf und äußert sich oft anders. Beim Turner-Syndrom gibt es eine geringere Inzidenz von Entwicklungsverzögerungen, linksseitige Herzfehler sind konstant und das Auftreten von Nierenanomalien ist viel geringer.,

Andere Psychopathien

• Watson-Syndrom-Das Watson-Syndrom weist eine Reihe ähnlicher Merkmale mit dem Noonan-Syndrom auf, wie z. B. Kleinwuchs, Lungenklappenstenose, variable intellektuelle Entwicklung und Hautpigmentveränderungen.
• Kardiofaziokutanes (CFC) Syndrom – Das CFC-Syndrom ist dem Noonan-Syndrom aufgrund ähnlicher kardialer und lymphatischer Merkmale sehr ähnlich. Beim CFC-Syndrom sind geistige Behinderung und Magen-Darm-Probleme jedoch oft schwerer und ausgeprägter.,
• Costello-Syndrom-Wie das CFC-Syndrom hat das Costello-Syndrom überlappende Merkmale mit dem Noonan-Syndrom. Die Bedingungen können jedoch durch ihre genetische Ursache unterschieden werden.
• Neurofibromatose 1 (NF1)
• Williams-Syndrom

Management

Die Behandlung variiert je nach Komplikationen, ist jedoch in der Regel recht Standard und spiegelt die Behandlung der Allgemeinbevölkerung wider., Managementrichtlinien, unterteilt nach Systemen, einschließlich Allgemein -, Entwicklungs -, Zahn -, Wachstums-und Fütterungs -, kardiovaskulär -, audiologisch -, hämatologisch -, Nieren-und Skelett -, die Maßnahmen berücksichtigen, die bei der Diagnose, nach der Diagnose und bei Symptomen zu ergreifen sind, wurden von einem amerikanischen Konsortium veröffentlicht.

Die Behandlung kardiovaskulärer Komplikationen ähnelt insbesondere der der Allgemeinbevölkerung, und die Behandlung der Blutungsdiathese richtet sich nach dem spezifischen Faktormangel oder der Thrombozytenaggregation.,

• Neuropsychologische Tests werden empfohlen, um Stärken und Herausforderungen zu finden, um die Unterstützung für Schule und Karriere anzupassen.
• Bildungsanpassung wie ein individueller Bildungsprogrammplan wird manchmal für Kinder im schulpflichtigen Alter benötigt.
• Sprachtherapie bei Sprach – und Artikulationsproblemen
• Physiotherapie und Ergotherapie bei Grob – und Feinmotorik
• Hypotonie und motorische Schwierigkeiten wirken sich häufig auf die Handschrift aus. Unterkünfte zur Verringerung der Handschriftanforderungen verbessern die Leistung und sparen langfristige Handfunktion.,
• Regelmäßige Nachsorge und lebenslange Überwachung von Anomalien in jedem System, insbesondere im Herz-Kreislauf-System, wird empfohlen.

Anästhesierisiko

Obwohl berichtet wurde, dass einige Menschen mit dem Noonan-Syndrom eine maligne Hyperthermie entwickeln, unterscheidet sich die Genmutation von Krankheiten, von denen bekannt ist, dass sie mit einer malignen Hyperthermie assoziiert sind, von der des Noonan-Syndroms.,

Prognose

Die Lebensdauer von Menschen mit Noonan-Syndrom kann der Allgemeinbevölkerung ähnlich sein, das Noonan-Syndrom kann jedoch mit mehreren Gesundheitszuständen in Verbindung gebracht werden, die zur Mortalität beitragen können. Der größte Beitrag zur Mortalität bei Personen mit Noonan-Syndrom sind Komplikationen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Prognose hängt daher weitgehend vom Vorhandensein oder Fehlen einer Herzerkrankung sowie von Art und Schwere der Erkrankung (falls eine Krankheit vorliegt) ab., Insbesondere ist das Noonan-Syndrom mit hypertropher Kardiomyopathie mit einer erhöhten Mortalität verbunden.

Geschichte

Jacqueline Noonan praktizierte als Kinderkardiologin an der University of Iowa, als sie bemerkte, dass Kinder mit einer seltenen Art von Herzfehler, Klappen-Lungen-Lungen-Lungen-stenose, hatte oft eine charakteristische körperliche Erscheinung, mit kleiner Statur, webbed Hals, weit auseinander liegenden Augen, und low-Set Ohren., Sowohl Jungen als auch Mädchen waren betroffen. Diese Merkmale wurden manchmal in Familien beobachtet, waren aber nicht mit groben Chromosomenanomalien verbunden. Sie untersuchte 833 Menschen mit Noonan-Syndrom in der Klinik für angeborene Herzkrankheiten, suchte nach anderen angeborenen Anomalien und präsentierte 1963 ein Papier: „Assoziierte nicht-kardiale Missbildungen bei Kindern mit angeborenen Herzerkrankungen“. Dies beschrieb 9 Kinder, die zusätzlich zu angeborenen Herzerkrankungen charakteristische Gesichtszüge, Brustdeformitäten und Kleinwuchs hatten.

Dr. John Opitz, ein ehemaliger student von Dr., Noonans, begann zuerst, den Zustand „Noonan-Syndrom“ zu nennen, als er Kinder sah, die wie diejenigen aussahen, die Dr. Noonan beschrieben hatte. Dr. Noonan produzierte 1968 eine Arbeit mit dem Titel „Hypertelorism with Turner Phenotype“, in der sie 19 Patienten untersuchte, die Symptome zeigten, die auf das Noonan-Syndrom hindeuteten. 1971 wurde auf dem Symposium für kardiovaskuläre Defekte der Name „Noonan-Syndrom“ offiziell anerkannt.