Im Lichte der sich entwickelnden Landschaft der adjuvanten Therapie beim Melanom und den fehlenden überlebensvorteil von CLND, wird es wichtig, um mögliche Folgen weglassen CLND, und ob es möglich ist, zu Schichten positiven sentinel-node-Patienten auf der basis von Daten von sentinel-lymph-node-Biopsie . Verver et al., in einer retrospektiven Analyse von neun EORTC melanoma group-Zentren, zeigte, dass eine angemessene Schichtung von Patienten mit sentinel-Lymphknoten möglich war, basierend auf Geschwüre und tumor burden Kategorie, mit 1 mm ist die Schwelle zu unterscheiden zwischen low-/intermediate – und high-risk-Patienten . Insbesondere die Identifizierung von Patienten mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko könnte bei der Auswahl einer adjuvanten Therapie in der klinischen Praxis helfen.,
Zu diesem Zweck wurde die therapeutische Wirksamkeit der adjuvanten Behandlung mit IFN-α zur Behandlung von Patienten mit AJCC–Stadium II-III-Hautmelanom sowohl hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens als auch in geringerem Maße bereits in zwei zentralen Metaanalysen gezeigt ., In jüngerer Zeit haben eine Reihe von Studien die adjuvante Therapie mit neu eingeführten Behandlungen untersucht, und daher hat die Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom seit 2011 eine Art Revolution mit der Einführung erfahren, die kürzlich auch in einer Reihe randomisierter klinischer Studien in adjuvanter Umgebung bewertet wurde (Tabelle 2) .,
Vemurafenib
Die Phase III, internationale, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte BRIM8-Studie bewertete die adjuvante Vemurafenib-Monotherapie in melanom . Insgesamt wurden 498 Patienten mit histologisch bestätigten Stadium IIC–IIIA–IIIB-oder Stadium IIIC BRAFV600-mutationspositiven Melanomen, die vollständig reseziert worden waren, 52 Wochen lang entweder zweimal täglich adjuvant oral verabreicht Vemurafenib oder Placebo., Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben, das in jeder Kohorte separat bewertet wurde. Das mediane Follow-up betrug 33, 5 Monate bei Patienten mit Stadium IIIC und 30, 8 Monate bei Patienten mit Stadium IIC–IIIA–IIIB-Krankheit. In der früheren Kohorte median disease-free survival war 23.1 Monate (95% CI 18.6–26.5) mit vemurafenib und 15,4 Monate (95% CI 11.1–35.9) mit placebo (HR: 0.80, 95% CI 0.54–1.18; p = 0.26). In der letzteren Kohorte (Patienten mit Stadium IIC–IIIA–IIIB-Krankheit) wurde in der Vemurafenib-Gruppe im Vergleich zu 36, 9 Monaten (95% CI) kein medianes krankheitsfreies Überleben erreicht.,4-nicht schätzbar) in der Placebogruppe( HR: 0.54; 95% CI 0.37-0.78; p = 0.0010); Aufgrund der vorbestimmten hierarchischen Voraussetzung für die primäre krankheitsfreie Überlebensanalyse wurde jedoch keine statistische Signifikanz erreicht. Darüber hinaus deutet der besondere Trend der krankheitsfreien Überlebenskurve in der Vemurafenib-Gruppe, der nach einiger Behandlungszeit eine Zunahme der Rückfallhäufigkeit zeigt, darauf hin, dass BRAF-Inhibitoren allein möglicherweise nicht ausreichen, um einen Rückfall zu verhindern., Diese Ergebnisse legen nahe, dass Adjuvans Vemurafenib in dieser Patientenpopulation möglicherweise nicht als optimales Behandlungsschema angesehen wird.
Dabrafenib + Trametinib
In der randomisierten COMBI-AD-Phase-III-Studie wurden Patienten mit reseziertem BRAFV600-mutiertem Melanom im Stadium III (IIIA mit Ablagerungen von mehr als 1 mm, IIIB–IIIC) dem 12-monatigen Adjuvans Dabrafenib + Trametinib oder Placebo zugewiesen . Bei einem medianen Follow-up von 2,8 Jahren betrug die geschätzte 3-Jahres-Rate des rückfallfreien Überlebens (RFS) 58% mit der Kombinationstherapie gegenüber 39% mit der Placebogruppe (HR: 0,47, 95% CI 0,39–0.,58; p < 0.001). Die 3-Jahres-OS-Raten betrugen 86% bzw. 77% (HR: 0.57, 95% CI 0.42–0.79; p = 0.0006), aber dieser Verbesserungsgrad überschritt nicht die vorbestimmte Grenze für die Zwischenanalyse, um statistische Signifikanz zu beanspruchen (basierend auf einem vorbestimmten Schwellenwert von p = 0.000019). Die Raten des fernmetastasenfreien Überlebens und der Rückfallfreiheit waren bei Dabrafenib + Trametinib ebenfalls höher als bei Placebo.,
Auf dem Treffen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018 wurden die in die COMBI-AD-Studie einbezogenen Patienten gemäß dem neuen AJCC 8th Edition-System neu inszeniert. Der Nutzen von Dabrafenib + Trametinib wurde in allen AJCC 8th Edition-Untergruppen bei resezierten Melanompatienten im Stadium III mit hohem Risiko beobachtet, auch wenn er weniger offensichtlich war und keine statistische Signifikanz für Stadium IIIA erreichte.
Kürzlich wurde eine Biomarker-Analyse der COMBI-AD-Studie vorgestellt. MAPK-pathway-gen Veränderungen korrelierte nicht mit den Ergebnissen, während die immun-gene-expression signatures (z.B.,, IFN-γ) in beiden Armen stark prognostisch waren. Eine hohe Tumormutationsbelastung fügte der IFN-γ-Signatur im Placebo-Arm einen positiven prognostischen Wert hinzu, während im Kombinationsarm Patienten mit längerem RFS unabhängig von der Tumormutationsbelastung identifiziert wurden. Bemerkenswert ist, dass bei dieser Analyse die Rate des lokoregionalen Rezidivs (ohne entfernte Beteiligung) mit Dabrafenib + Trametinib 32% betrug, verglichen mit 43% mit Placebo. Die Rezidivraten von nur entfernten Rezidiven betrugen 59% bzw.
Ipilimumab
Eggermont et al., durchführung einer Phase-III-Studie zur Bewertung des adjuvanten Ipilimumabs (10 mg/kg) bei Patienten mit vollständiger Resektion des Melanoms im Stadium III . Die Patienten wurden Ipilimumab (n = 475) oder Placebo (n = 476) bis zu 3 Jahren oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit oder einem inakzeptablen Ausmaß toxischer Wirkungen zufällig zugewiesen. Bei einem medianen follow-up von 5,3 Jahren, die 5-Jahres-rate von RFS (primärer Endpunkt) war 40.8% mit ipilimumab und 30.3% mit placebo-Gruppe (HR: 0.76, 95% CI 0.64–0.89; p < 0.001). Nach 5 Jahren betrugen die OS-Raten 65,4% bzw. 54,4% (HR: 0,72, 95,1% CI 0,58-0.,88; p = 0,001), und die Raten des fernmetastasefreien Überlebens betrugen 48,3% bzw. 38,9% (HR: 0,76, 95,8% CI 0,64-0,92; p = 0,002). Nebenwirkungen des Grades 3-4 wurden bei 54,1% der Patienten in der Ipilimumab-Gruppe und bei 26,2% der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet; immunbedingte Nebenwirkungen des Grades 3-4 traten bei 41,6% der Patienten auf (in fünf Fällen tödlich, 1,1%) in der Ipilimumab-Gruppe gegenüber 2,7% der Patienten, die Placebo einnahmen., Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Ipilimumab eine wirksame adjuvante Therapie für Melanome im Stadium III mit hohem Risiko darstellen kann, obwohl die hohen Raten immunbedingter unerwünschter Ereignisse mit Ipilimumab ein Problem darstellen können.
Nivolumab
In einer randomisierten, Doppel-blinden phase-III-Studie von Weber et al. bewertete die Wirksamkeit von Nivolumab im Vergleich zu Ipilimumab zur adjuvanten Therapie bei Patienten mit reseziertem fortgeschrittenem Melanom ., Insgesamt wurden 906 Patienten, die sich einer vollständigen Resektion des Stadiums IIIB, IIIC oder IV Melanoms unterziehen, entweder Nivolumab (3 mg/kg alle 2 Wochen) oder Ipilimumab (10 mg/kg alle 3 Wochen für vier Dosen und dann alle 12 Wochen) für einen maximalen Zeitraum von 1 Jahr zugewiesen. Bei einem erneuten Auftreten könnten die Patienten bei Randomisierung im Placebo-Arm auf Pembrolizumab umsteigen oder Pembrolizumab wiederholen (Rezidiv mehr als 6 Monate nach Behandlungsende). Bei einer Nachbeobachtung von mindestens 18 Monaten ist die 12-Monats-Rate von RFS bei Nivolumab höher als bei Ipilimumab (70,5% gegenüber 60,8%; HR: 0,65, 97,56% CI 0,51-0.,83; p < 0.001). Nebenwirkungen des Grades 3-4 wurden bei 14,4% der Patienten mit Nivolumab und 45,9% der Patienten mit Ipilimumab-Gruppe berichtet, wobei die Abbruchrate für unerwünschte Ereignisse mit Nivolumab niedriger war (9,7% gegenüber 42,6%). Diese Daten zeigten, dass eine adjuvante Therapie mit Nivolumab bei Patienten, die sich einer Resektion des Stadiums IIIB, IIIC oder IV-Melanoms unterziehen, zu einer längeren RFS und einer geringeren Rate von Nebenwirkungen des Grades 3-4 im Vergleich zu adjuvantem Ipilimumab führen kann.,
Pembrolizumab
Auf dem Treffen der Society for Melanoma Research (SMR) 2018 wurde der prognostische und prädiktive Wert des AJCC-8-Staging in der KEYNOTE-054-Studie von Pembrolizumab vorgestellt . Bemerkenswerterweise ermöglichte die Anwendung der AJCC-8-Klassifikation die Identifizierung von Untergruppen mit unterschiedlicher 1-Jahres-RFS-Rate (Stadium IIIA : 92,6%; Stadium IIID : 42,1%), und daher scheint die AJCC-8-Stufe ein starker prognostischer Faktor zu sein., Der Nutzen von Pembrolizumab wurde jedoch in allen AJCC-8-Untergruppen bei resezierten Melanompatienten im Stadium III mit hohem Risiko beobachtet, was darauf hindeutet, dass das Substadium keine prädiktive Bedeutung behält, wenn eine adjuvante Therapie verabreicht wird.
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