Nattokinase (Deutsch)

Medizinisch überprüft von Drugs.com. Zuletzt aktualisiert am Jul 22, 2020.

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Klinische Überblick

der Einsatz

Nattokinase gefördert, die für die Verwendung als eine fibrinolytische Agenten; jedoch sind klinische Studien fehlen derzeit um dies zu unterstützen, verwenden. Es gibt keine wesentlichen Beweise dafür, dass Nattokinase den Blutdruck bei Bluthochdruck senkt. Nattokinase wurde mit Pycnogenol zur Vorbeugung von tiefen Venenthrombosen (DVT) bei langen Flügen von Fluggesellschaften eingesetzt.,

Dosierung

Klinische Studien zur sicheren und wirksamen Dosierung fehlen. Nattokinase 100 mg (entspricht 2.000 Fibrineinheiten), die bis zu dreimal täglich eingenommen wurde, wurde in einigen Studien verwendet.

Kontraindikationen

Vermeiden Sie Nattokinase bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall, Magengeschwüren und Gerinnungsstörungen sowie vor und nach der Operation.

Schwangerschaft / Stillzeit

Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit in Schwangerschaft und Stillzeit fehlen.,

Wechselwirkungen

Nattokinase hat pharmakologische Wirkungen, die das Blutungsrisiko mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern erhöhen können. Hohe Konzentrationen von Vitamin K2 in Natto können das International Normalized Ratio (INR) mit Warfarin reduzieren; Dies kann auch bei Nattokinase-Präparaten auftreten, wenn Vitamin K2 während des Produktionsprozesses nicht entfernt wird.

Nebenwirkungen

In kleinen Kurzzeitstudien zur Bewertung der Wirkung von Nattokinase wurden keine Nebenwirkungen berichtet., Es besteht ein theoretisches Blutungsrisiko, basierend auf einem Fallbericht über akute Kleinhirnblutungen bei einem Patienten mit ischämischem Schlaganfall in der Vorgeschichte. Thrombose wurde nach Substitution von Nattokinase für Warfarin bei einem Patienten mit einer mechanischen Aortenklappe berichtet. Seltene Fälle von spät einsetzender Anaphylaxie mit Natto wurden Poly (Gamma-Glutaminsäure) zugeschrieben, einem Produkt des Fermentationsprozesses, das in Nattokinase-Präparaten enthalten sein kann.

Toxikologie

Nattokinase war im Ames-Test und einer zellbasierten Chromosomenaberrationsstudie in Herstellerstudien nicht mutagenisch., Die mittlere letale Dosis (LD50) in einer Nagetierstudie betrug mehr als 1.000 mg/kg.

Quelle

Nattokinase ist ein fibrinolytisches Enzym, das in Natto, einem traditionellen japanischen Essen, vorkommt. Es wird von Bacillus subtilis (auch Bacillus natto oder Bacillus subtilis natto genannt) während des Fermentationsprozesses produziert, der gekochte Sojabohnen in Natto verwandelt. Ähnliche fibrinolytische Enzyme sind in anderen traditionellen fermentierten Lebensmitteln, einschließlich chungkook-jang in Korea, douchi, in China, thua nao ist in Thailand und tempeh in Indonesien.,1, 2 Fermentationstechnologie wird verwendet, um Nattokinase-Ergänzungen herzustellen, die allein oder mit anderen Bestandteilen zu Pulvern, Pillen und Kapseln formuliert werden.2, 3

Geschichte

Die Fermentation von Sojabohnen ist eine gängige traditionelle asiatische und afrikanische kulinarische Praxis. Natto ist ein traditionelles japanisches Essen, das seit mindestens 1.000 Jahren konsumiert wird. Es wird normalerweise als Frühstück mit Reis, auf Toast oder als Sushi serviert; Es ist auch als Eisgeschmack erhältlich. Traditionell wurde es für Herzerkrankungen, zur Linderung von Müdigkeit und als Antiberiberi-Mittel verwendet., In den 1980er Jahren isolierten Forscher, die Nahrungsmittelsubstanzen auf thrombolytische Eigenschaften untersuchten, das Enzym Nattokinase aus Natto.1, 3, 4 Das erste kommerzielle Nattokinase-Produkt wurde 1998.5 in Japan vermarktet Obwohl es seit dieser Zeit in vielen Teilen der Welt als Nahrungsergänzungsmittel vermarktet wird, stellte Health Canada 2012 fest, dass Sicherheitsbedenken, einschließlich des Potenzials für ein erhöhtes Blutungsrisiko, nicht ausreichend berücksichtigt wurden, um das Inverkehrbringen von Nattokinase zu ermöglichen.6 In der Europäischen Union wurde ein Antrag auf Zulassung von Nattokinase als neuartiges Lebensmittel gestellt.,7 Nattokinase hat derzeit keinen allgemein anerkannten Status als sicher (GRAS) bei der US Food and Drug Administration.

Chemie

Natto hat einen charakteristischen Geruch (möglicherweise aufgrund seines Pyrazingehalts), eine viskose Textur und einen starken, ausgeprägten Geschmack und wurde aufgrund seiner Konsistenz als „Gemüsekäse“ beschrieben. Obwohl der Name impliziert, dass es sich um eine Kinase handelt, ist Nattokinase tatsächlich eine alkalische Serinprotease mit einer Aminosäuresequenz ähnlich der von Subtilisin, die in Waschmitteln verwendet wird., Es enthält 275 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von 27,7 kDa.2 Das Enzym katalysiert die Spaltung von Proteinen zu Polypeptiden und weist eine hohe Substratspezifität für Fibrin auf, wobei eine erhebliche fibrinolytische Aktivität bei einem pH-Bereich von 6 bis 12,2 Die proteolytische Aktivität der Nattokinase in Fibrineinheiten (FU) gemessen wird.8 Eine 50 g Portion Natto liefert 1.500 FU Nattokinase. Das Enzym hält Temperaturen von bis zu 50°C und wiederholtem Einfrieren und Auftauen stand, ist jedoch unter sauren Bedingungen inaktiv., Mikroverkapselte und enterisch beschichtete Formulierungen wurden entwickelt, um den Abbau von Nattokinase durch Magensäure zu reduzieren.2

B. subtilis produziert und sekretiert auch Vitamin K2 (Menaquinon-7), Bacillopeptidase F (ein anderes fibrinolytisches Enzym, das als Nahrungsergänzungsmittel vermarktet wird) und andere proteolytische Enzyme während des Natto-Fermentationsprozesses.9, 10 Vitamin K2 kann aus Nattokinase Ergänzungen im Herstellungsprozess entfernt werden. Es wurden Methoden beschrieben, um die Produktion des Enzyms zu optimieren, Vitamin K2 zu entfernen und den charakteristischen Natto-Geruch von Nattokinase-Produkten zu beseitigen.,3, 4, 11, 12, 13, 14, 15

Pharmakokinetik

Eine Einzeldosisstudie untersuchte die Pharmakokinetik der oralen Nattokinase bei 11 gesunden Probanden.16 Spitzen-Serumkonzentrationen wurden bei 13,3 ± 2,5 Stunden nach einer Dosis von 2.000 FU erreicht. Da Nattokinase im Serum mit einem enzymgebundenen Immunosorbens-Assay unter Verwendung eines polyklonalen Antikörpers nachgewiesen wurde, der sowohl mit Nattokinase als auch mit Metaboliten reagiert, ist unklar, ob die in dieser Studie nachgewiesene Nattokinase biologisch aktiv war.,

Verwendungen und Pharmakologie

Fibrinolyse und Thrombolyse

In vitro / Tierstudien

Die fibrinolytische Wirkung von Nattokinase wurde in In vitro-Studien ausführlich untersucht. Im Gegensatz zur Streptokinase wirkt Nattokinase nicht direkt auf Plasminogen. Das Enzym scheint den Plasminogenaktivator-Inhibitor Typ 1 zu spalten, wodurch die Aktivität des Gewebeplasminogenaktivators erhöht und die Umwandlung von Plasminogen in Plasmin gefördert wird, mit einem daraus resultierenden Anstieg der Gerinnsellyse. Nattokinase wirkt auch direkt auf Thromben, indem es vernetztes Fibrin lysiert., Die fibrinolytische Wirkung von Nattokinase ist Berichten zufolge 4 mal so hoch wie die von Plasmin. Bei Verwendung von menschlichem Vollblut, das Nattokinase ausgesetzt war, wurden auch dosisabhängige Abnahmen der Aggregation roter Blutkörperchen und eine niedrige Scherviskosität nachgewiesen.3, 4, 17, 18, 19

Nattokinase wurde über den Darm der Ratte absorbiert. Die fibrinolytische und thrombolytische Aktivität von Nattokinase wurde in Tierversuchen untersucht, die Thromben und Endothelverletzungen in den Oberschenkelarterien und der Halsschlagader bei Ratten induzierten., Nahrungsergänzung mit Nattokinase unterdrückte die intimale Verdickung, modulierte die Lyse von Muralthromben und verbesserte den arteriellen Blutfluss wirksamer als Plasmin und Elastase. Bei Hunden löste die orale Verabreichung von Nattokinase innerhalb von 5 Stunden nach der Verabreichung vollständig induzierte Blutgerinnsel aus den großen Beinvenen auf, während die Blutgerinnsel bei Hunden, die Placebo erhielten, bis zu 18 Stunden keine Thrombolyse zeigten.17, 20, 21, 22, 23 Zwei Studien untersuchten Nattokinase in einem Rattenmodell einer entzündungsinduzierten Thrombose unter Verwendung von Carrageen-Injektionen., In der ersten Studie verkürzte die Injektion von Nattokinase in Rattenschwänze vor der Thrombose die Länge der Schwanzthrombose um etwa 15%.24 In der zweiten Studie wurde der Bereich der Thrombose durch die Verabreichung von Nattokinase nach Thrombose reduziert.25 Diese Studien legen nahe, dass Nattokinase die Gerinnselbildung und-auflösung beeinflusst.

Klinische Daten

Begrenzte klinische Studien haben keine endgültigen Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit von Nattokinase als Fibrinolytikum ergeben.,4, 26 Eine Studie untersuchte die Wirkung der täglichen Einnahme von Nattokinase auf die hämatologischen Indizes von 12 gesunden japanischen Freiwilligen und fand eine erhöhte fibrinolytische Aktivität. Ein allmählicher Anstieg der Euglobulin-fibrinolytischen Aktivität, ein Anstieg der Fibrinabbauprodukte und ein Anstieg des Gewebeplasminogenaktivators wurden aufgezeichnet. Daten für alle Probanden wurden nicht veröffentlicht.4, 17 Eine offene Studie untersuchte die Wirkung der Nattokinase-Verabreichung über 2 Monate auf gesunde Freiwillige sowie bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren und bei Patienten mit Dialyse., Im Laufe der Zeit wurden innerhalb jeder Gruppe eine Abnahme der Plasmafibrinogen-und Gerinnungsfaktoren VII und VIII beobachtet; Es wurde jedoch kein Gruppeneffekt festgestellt. Die Größe der Stichprobe (N = 45) war zu klein, um eindeutige Schlussfolgerungen ziehen zu können aus der Studie.27 In einer weiteren Studie wurde die vorbeugende Wirkung von Nattokinase bei Personen mit DVT-Risiko während eines langen Flugzeugfluges bewertet. Es wurde berichtet, dass Nattokinase in einer nicht näher bezeichneten Dosis in Kombination mit Pycnogenol, die 2 Stunden vor und 6 Stunden nach dem Flug eingenommen wurde, thrombotische Ereignisse reduziert, wie durch Ultraschall des Venensystems bestimmt., Die Ödemwerte wurden ebenfalls reduziert, möglicherweise aufgrund der harntreibenden Wirkung von Pycnogenol. Aus dieser Studie können jedoch keine Rückschlüsse auf die fibrinolytische Wirkung von Nattokinase gezogen werden, da ein Produkt, das sowohl Nattokinase als auch Pycnogenol enthält, bewertet wurde.4, 28

Hypertonie

In vitro/Tierstudien

Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) wurde durch Nattokinase in einer In vitro-Studie gehemmt.Die ACE-Hemmung schien durch Nattokinase-Peptidfragmente vermittelt zu werden und war nicht mit der proteolytischen Aktivität der intakten Nattokinase verbunden.,

Eine Studie an spontan hypertensiven Ratten untersuchte den blutdrucksenkenden Wirkmechanismus intakter Nattokinase – und Nattokinase-Peptidfragmente.30 Obwohl sowohl das intakte Enzym als auch die Fragmente den Blutdruck senkten, reduzierte nur die intakte Nattokinase die Plasmafibrinogenspiegel. Die intakte nattokinase hatte keine Wirkung auf das renin-angiotensin-system. Die Nattokinase-Peptidfragmente reduzierten Plasma-Angiotensin II, hatten jedoch keinen Einfluss auf die Renin-oder ACE-Aktivität., Die Autoren schlagen vor, dass die fibrinolytische Aktivität der intakten Nattokinase den Blutdruck durch Verringerung der Blutviskosität senkt; Der Mechanismus der Nattokinase-Peptidfragmente ist jedoch unklar. In einer zweiten Studie senkte Natto-Pulver, das Gamma-Aminobuttersäure und Nattokinase enthielt, den Blutdruck bei spontan hypertensiven Ratten, jedoch nicht bei Ratten mit normalem Blutdruck.31 Captopril senkte den Blutdruck deutlicher als Natto-Pulver.,

Klinische Daten

Eine doppelblinde, randomisierte klinische Studie zur Bewertung der blutdrucksenkenden Wirkung von Nattokinase (N = 86) ergab eine Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks nach 8 Wochen, jedoch nicht nach 4 Wochen täglicher Nattokinase-Verabreichung. Die Studie umfasste Patienten mit Prähypertension oder leichter Hypertonie mit einem mittleren Blutdruck von etwa 145/95 mm Hg zu Studienbeginn. Widersprüchliche Ergebnisse wurden für Plasma-Reninwerte erhalten.,32 In einer doppelblinden Crossover-Studie wurden die Auswirkungen von Nattokinase und Bacillopeptidase F auf den Blutdruck bei 20 Patienten mit sogenannten „Lifestyle“-Erkrankungen, einschließlich Bluthochdruck, Hyperlipidämie und Typ-2-Diabetes, verglichen.10 Die Studie berichtete, dass der Blutdruck nach der Behandlung mit Bacillopeptidase abnahm, jedoch nicht nach der Behandlung mit Nattokinase. Die klinische Bedeutung dieser Ergebnisse ist unklar, da die Patienten zu Studienbeginn nicht hypertensiv waren., In einer Studie zur Bewertung der fibrinolytischen Wirkung von Nattokinase27 oder in einer anderen Studie zur Bewertung der Wirkung auf das Lipidprofil wurde keine blutdrucksenkende Wirkung gefunden.33

Andere Verwendungen

Amyloidplaque

In einer In-vitro-Studie baute Nattokinase Amyloidfibrillen ab, was auf eine mögliche Rolle bei der Behandlung von Amyloid-bedingten Krankheiten wie der Alzheimer-Krankheit hindeutet.34 In einer Rattenstudie erhöhte Nattokinase die Expression des Gens für ADAM10, ein Protein, das die Wirkung des Amyloid-Vorläuferproteins reduziert.,Theoretisch könnte die Erhöhung der ADAM10-Aktivität eine zukünftige Rolle bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit spielen.

thrombozytenaggregationshemmende Aktivität

Ex-vivo-Studien legen nahe, dass Nattokinase thrombozytenaggregationshemmende Aktivität haben kann. Nattokinase hemmte die Kollagen – und thrombininduzierte Thrombozytenaggregation in einer Studie unter Verwendung von Kaninchenplättchen.36 Nattokinase schien die Thromboxan A2-Produktion durch aktivierte Thrombozyten zu hemmen. In einer anderen Studie erhöhte Nattokinase cyclisches Adenosinmonophosphat in Rattenplättchen, was die Thrombozytenaggregation hemmt.,37 In menschlichen Blutplättchen schien Nattokinase die Mobilisierung von Kalziumspeichern innerhalb von Blutplättchen als Reaktion auf die Thrombozytenaktivierung durch Thrombin zu hemmen.

Dyslipidämie

In einer doppelblinden, randomisierten klinischen Studie zur Bewertung der Wirkung von Nattokinase bei Hyperlipidämie wurden Veränderungen der Triglyceride und des Lipoproteins hoher Dichte gegenüber dem Ausgangswert festgestellt, es konnten jedoch keine Unterschiede im Vergleich zu Placebo nachgewiesen werden.33 In einer Studie zur Bewertung der fibrinolytischen Wirkung von Nattokinase wurde kein Effekt auf das Lipidprofil gefunden.,27 In einer Crossover-Vergleichsstudie mit Bacillopeptidase F hatte eine 4-wöchige Behandlung mit Nattokinase keinen Einfluss auf das Lipidprofil.10

Vitreolyse

In einem Experiment, das an Kaninchen durchgeführt wurde, induzierte intravitreale Nattokinase eine posteriore Glaskörperablösung durch Hydrolyse von Kollagenfasern; Es fehlen jedoch Studien zu klinischen Anwendungen beim Menschen als Alternative zur Operation.38

Dosierung

Klinische Studien zur sicheren und wirksamen Dosierung fehlen. Nattokinase 100 mg (entspricht 2.000 FU), die bis zu dreimal täglich eingenommen wurde, wurde in einigen Studien verwendet.,17, 27, 32

Schwangerschaft / Stillzeit

Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit in Schwangerschaft und Stillzeit fehlen.

Wechselwirkungen

Die mit Nattokinase in In-vitro-und Tierstudien beobachtete antithrombotische, fibrinolytische und thrombozytenaggregationshemmende Aktivität wirft Bedenken auf, dass sie das Blutungsrisiko erhöhen kann, wenn sie mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern verabreicht wird.20, 25, 37 In einer unveröffentlichten Studie erhielten 12 Patienten, die wegen eines ischämischen Schlaganfalls ins Krankenhaus eingeliefert wurden und Heparin und niedrig dosiertes Aspirin oder Clopidogrel erhielten, 7 Tage lang Nattokinase 6.000 FU/Tag.,7, 8 Coadministration von Nattokinase angeblich erhöhte Blutungszeit und Gerinnungszeit und verringerte Prothrombinzeit, Thromboplastinzeit und D-Dimer-Spiegel. Drei nicht näher bezeichnete vorübergehende Nebenwirkungen wurden berichtet. In einer anderen unveröffentlichten Studie wurde Nattokinase 1.700 FU täglich 30 Patienten verabreicht, die 26 Wochen lang mit Warfarin behandelt wurden.7, 8 Coadministration von Nattokinase angeblich stabilisiert INRs, aber Details waren zu unzureichend für die Bewertung.

Patienten, die mit Warfarin behandelt werden, sollten den Konsum von Natto vermeiden, da dies die INR verringern kann.,9, 39 Wesentliche und anhaltende Erhöhungen des Serumvitamin K2 werden auf hohe Konzentrationen des Vitamins in Natto und die lange Halbwertszeit von Vitamin K2 zurückgeführt. Darüber hinaus kann die Einnahme von B. subtilis bis zu einer Woche nach dem Verzehr von Natto Vitamin K2 im Darm produzieren. Das Waschen und Kochen von Natto vor dem Essen kann einen anhaltenden Anstieg der Vitamin-K2-Serumkonzentrationen verhindern und die Erholung von B. subtilis vom Kot reduzieren.40 Vitamin K2 wird aus einigen Nattokinase-Präparaten entfernt, um dieses Problem zu beseitigen.,

Nebenwirkungen

Klinische Studien zur Bewertung der Wirkung von Nattokinase, in denen keine Nebenwirkungen gemeldet wurden, registrierten eine kleine Anzahl von Patienten über einen Zeitraum von bis zu 7 Monaten.6, 10, 17, 27, 28, 32, 39 In einer 4-wöchigen Studie hatte Nattokinase keinen wesentlichen Einfluss auf Labortests für hämatologische, Nieren-und Leberfunktion. Kleine Erhöhungen des Hämatokrits, der Thrombozytenzahl und der Serumcholinesterase blieben im normalen Bereich.10

Das Potenzial für ein erhöhtes Blutungsrisiko mit Nattokinase wurde nicht eindeutig belegt., In einem Fallbericht wurde eine akute Kleinhirnblutung bei einer 52-jährigen Frau mit ischämischem Schlaganfall in der Vorgeschichte beschrieben. Obwohl die Patientin täglich Aspirin einnahm und Nattokinase mit 400 mg täglich einnahm, kann aufgrund ihrer Vorgeschichte keine Kausalität festgestellt werden.41 Aufgrund des theoretischen Blutungsrisikos sollte Nattokinase jedoch nicht von Patienten mit ischämischem Schlaganfall, Magengeschwüren oder Gerinnungsstörungen eingenommen werden.durch diejenigen, die sich einer gleichzeitigen Antikoagulanzientherapie unterziehen; oder vor oder nach der Operation., Angesichts der Tatsache, dass das Vitamin K2 in Natto das potenzielle Blutungsrisiko ausgleichen kann, äußerte Health Canada die Besorgnis, dass die Entfernung von Vitamin K2 aus Nattokinase-Präparaten theoretisch das Blutungsrisiko erhöhen könnte.6 Die aktuellen Sicherheitsdaten für Nattokinase-Ergänzungen gehen dieser Besorgnis nicht nach.

Ein Fallbericht veranschaulicht den potenziellen Schaden, wenn ein Antikoagulans durch Nattokinase ersetzt wird. Ein Patient mit einer mechanischen Aortenklappe entwickelte etwa ein Jahr nach der Substitution von Nattokinase 100 mg/Tag durch Warfarin eine Thrombose, die einen Klappenersatz erforderte.,42

Natto kann selten eine spät einsetzende Anaphylaxie verursachen, wobei der Symptomeintritt 4 bis 15 Stunden nach der Einnahme auftritt.43, 44 Hauttests haben Poly (Gamma-Glutaminsäure), ein Produkt des Fermentationsprozesses, als Ursache in Betracht gezogen. Obwohl der Gehalt an Poly (Gamma-Glutaminsäure) im Herstellungsprozess reduziert werden kann, sollten Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen in der Vorgeschichte auf Natto Nattokinase-Präparate vermeiden.,15

Toxikologie

Eine Formulierung von Nattokinase wird vom Hersteller im Ames-Test unter Verwendung von 5 Bakterienstämmen sowie in einer zellbasierten Chromosomenaberrationsstudie in CHL/IE-Zellen als nicht mutagenisch eingestuft.8 Es war ungiftig in Nagetierstudien, die Dosen bis zu 1,000 mg/kg/Tag für bis zu 90 Tage verabreichten. Die LD50 in einer Nagetierstudie betrug mehr als 20.000 FU/kg (mehr als 1.000 mg / kg).

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