Matalin die erste Kampagne war es, Illinois Lieutenant Governor Dave O ‚Neal‘ s Gebot für den US-Senat im Jahr 1980, ein Rennen O ‚ Neal verloren Alan Dixon. Nach O ‚ Neals Verlust begann Matalin ihre Karriere beim Republikanischen Nationalkomitee, wo sie fast zwei Jahrzehnte als wichtige republikanische Strategen blieb. Matalin verließ kurz die Hofstra University School of Law und brach nach nur einem Jahr ab und kehrte 1984 in die RNC zurück. Sie stieg schnell auf, als Assistentin von Richard Bond und Stabschefin von RNC Co-Vorsitzende Betty Heitman in 1985., Ein Jahr später erlangte Matalin nationale Aufmerksamkeit, als sie sich George HW Bushs Präsidentschaftskampagne 1988 anschloss und sowohl als stellvertretende politische Direktorin als auch als regionale politische Direktorin des Mittleren Westens in den Vorwahlen arbeitete. Nach der Wahl wurde Matalin zum Stabschef des damaligen RNC-Vorsitzenden Lee Atwater ernannt. In dieser Eigenschaft würde sie die RNC in der Tat fast ein Jahr lang leiten, da Atwater—sein Gesundheitszustand aufgrund eines inoperablen Hirntumors ging zurück-170 Tage im Krankenhaus zwischen seiner Diagnose Anfang März 1990 und dem späteren Tod am 29.,

1992 diente Matalin als stellvertretender Kampagnenleiter für politische Operationen bei Bushs Wiederwahlkampagne. Ironischerweise, sie diente in dieser Rolle, während Datierung ihr zukünftiger Ehemann, James Carville, wer war Chefstratege für die Clinton-Kampagne.

Matalin war Moderatorin von CNNs Crossfire Political Debate Show und 1993 Co-Moderatorin von Equal Time, die auf dem CNBC Business-Fernsehsender ausgestrahlt wurde. Matalin war in den 1990er Jahren auch Moderatorin ihrer eigenen Talkshow, der Mary Matalin Show, die im CBS-Funknetzwerk übertragen wurde., Sie ist derzeit auf der national syndizierten Radioprogramm Beide Seiten Jetzt w / Huffington & Matalin, moderiert von Mark J. Green und ausgestrahlt Wochenenden auf 120 Stationen.

Matalin arbeitete in verschiedenen Rollen in der George W. Bush-administration. Dezember 2002 trat sie zurück.

Matalin trat auch neben ihrem Ehemann James Carville in der Fernsehsendung K Street von HBOs 2003 auf, in der sie und ihr Ehemann Versionen von sich selbst spielten, während sie sich für echte und fiktive Politiker einsetzten., Die Show wurde von Oscar-Preisträger Steven Soderbergh geleitet und zeigte eine Besetzung von fiktiven und realen Charakteren, die im politischen Bereich arbeiteten.

Im März 2005 wurde Matalin als Chefredakteur eines neuen konservativen Verlags, Threshold Editions, für CBS-eigene Simon & Schuster eingestellt. Am 1. August 2008 veröffentlichte diese Abteilung die Obama Nation, geschrieben von Jerome Corsi, der Unfit for Command mitverfasst hat: Swift Boat Veterans Speak Out Against John Kerry., Weitere bemerkenswerte Titel, die von Threshold Editions veröffentlicht wurden, sind Dick Cheneys In My Time, Karl Roves Courage and Consequence und eine Reihe von Glenn Beck-Büchern, darunter Cowards und Broke.

Im April 2006 wurde sie zur Schatzmeisterin des republikanischen Senators von Virginia, George Allen, ernannt. Sie arbeitete an der Präsidentschaftskampagne von Fred Thompson bis Januar 2008, als Thompson aus dem Rennen fiel.

Im Jahr 2008 trat Matalin dem Verwaltungsrat des Cheney Cardiovascular Institute der George Washington University bei., Matalin dient auch zahlreichen anderen boards wie Dem Water Institute of the Gulf (AST), Gewissen Ursache, Die New Orleans Jazz Orchestra (NOJO) und der Tulane President ‚ s Council.

Matalin erscheint 2008 in dem preisgekrönten Dokumentarfilm über Lee Atwater, Boogie Man: The Lee Atwater Story. Als sie über Lee spricht, sagt sie: „Sie mussten den Boten töten, weil sie die Nachricht nicht töten konnten. Sie mussten ihn in den Boogie Man verwandeln. Satan inkarniert.,April 2009 kehrte Matalin als politische Mitarbeiterin zu CNN zurück und schloss sich ihrem Ehemann James Carville in einer speziellen „First 100 Days“ – Ausgabe von State of the Union mit John King an.

Im Jahr 2010 wurden Matalin und Ehemann James Carville zu Co-Chairs des Super Bowl XLVII Host Committee ernannt, das 2013 in New Orleans stattfand.

Im Jahr 2012 begannen Matalin und Ehemann Carville zusammen in „Cocktail Party“ Werbespots für Maker ‚ s Mark Kentucky Straight Bourbon erscheinen.,

In der Überzeugung, dass Nutztiere menschlich behandelt werden sollten, hat sich Matalin 2013 mit PETA zusammengetan, um ein Video zu produzieren, in dem der Gesetzgeber von Indiana aufgefordert wurde, gegen „ag-Gag“ – Gesetzesentwürfe zu stimmen, die nicht genehmigtes Videodaten auf Farmen und Unternehmen verbieten würden.

Im August 2013 ernannte das konservative Nachrichtenmagazin Matalin zu den „25 einflussreichsten Frauen in der GOP“.,

Am 5. Mai 2016 gab Matalin bekannt, dass sie ihre Parteiregistrierung in Libertarian geändert hat, da diese Partei ihre „Jeffersonian, Madisonian constitutional principles“ besser repräsentiert als die Republikanische Partei, nachdem die GOP zwei aufeinanderfolgende Präsidentschaftswahlen verloren hatte und “ auseinanderfiel.“Während die Aufrechterhaltung der Änderung nicht darauf zurückzuführen war, dass Donald Trump der mutmaßliche republikanische Kandidat wurde, kritisierte sie Trump für „seine Possen mit Frauen an der High School“.“Sie hat Austin Petersen im Mai 2016 als Präsident bestätigt.,

Aber im März 2018 erzählte sie dem Reporter Nicholas Ballasy, dass Präsident Donald Trump „ein großartiger Gesamtpräsident ist, wie er tat, was er sagte, er würde tun und er tut Dinge, die er sich nie vorgestellt hätte, also das ist wirklich schwer mit einem Stab zu tun, der nicht ganz gewürzt war – es ist nur reine Willenskraft und Persönlichkeitskraft. Ich finde, er macht das toll. Er macht das wirklich toll. Ich kann jetzt glücklich sterben. Ich war wirklich besorgt darüber.“

Sie wurde im Dezember 2016 zur „Person des Jahres“ von PETA ernannt., Die Organisation zitierte ihre Bereitschaft, für die humane Behandlung von Affen und Nutztieren zu kämpfen und „ein enormes Beispiel für Mitgefühl zu setzen, dem alle Amerikaner folgen können.“