Magnesium zur Behandlung von akuten Lacunar-Schlaganfall-Syndromen

Die meisten klinischen Studien für akuten Schlaganfall haben Lacunar-Schlaganfall-Syndrome entweder neben kortikalen Syndromen gruppiert oder sogar ausgeschlossen. Die intravenöse Magnesium-Wirksamkeit bei Schlaganfall (BILDER) randomisierte klinische Trial1 umfasste alle Schlaganfallsyndrome, enthielt jedoch eine vorplante Untergruppenanalyse des kortikalen versus nichtkortikalen Schlaganfalls., Die Endergebnisse der BILDER zeigten, dass eine randomisierte Behandlung mit MgSO4 die globale Ergebnisrate (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo nicht reduzierte.1

Die geplante Interaktionsanalyse ergab einen signifikanten Nutzen in der vordefinierten Untergruppe von Patienten mit nichtkortikalem Schlaganfall. Dies war eine unerwartete, aber biologisch plausible positive Wirkung von MgSO4. Mg hatte zuvor im Vergleich zu mehreren anderen mutmaßlichen Neuroprotektionsmitteln gezeigt, dass es Schutz vor weißer Substanz bietet.,2 Die Post-hoc-Analyse der Bilddaten zeigte, dass der Effekt beim subkortikalen Schlaganfall bei Patienten mit Lacunar Clinical Syndrome (LACS) am größten war (Odds Ratio 0, 70; 95% CI, 0, 53 bis 0, 92) und bestätigte eine signifikante Wechselwirkung zwischen Behandlung und LACS (P=0, 005).1 BILDER berichteten auch über eine signifikante Wechselwirkung zwischen dem Behandlungseffekt und dem mittleren arteriellen Blutdruck (MABP) zu Studienbeginn (P=0,02), wobei der Nutzen bei Patienten mit einem über dem Median liegenden MABP in einer Post-hoc-Analyse lag. Da bekannt ist, dass Mg den BP senkt, kann die Wirkung von Mg auf LACS alternativ durch akute BP-Reduktion vermittelt werden.,

In dieser weiteren Analyse wollten wir die unerwarteten, aber biologisch plausiblen Befunde von BILDERN bestätigen oder widerlegen. Insbesondere haben wir untersucht, ob die Wechselwirkung zwischen Mg-Behandlung und LACS mit störenden Faktoren zusammenhängt, die bei LACS-Patienten möglicherweise den offensichtlichen Nutzen verursacht haben. Wir untersuchten die deskriptiven Statistiken, den Behandlungseffekt auf das Ergebnis und mögliche Wechselwirkungen innerhalb der Teilmenge der Patienten mit LACS.,

Themen und Methoden

BILDER war ein akademisch organisierte und gesponserte, randomisierte, multizentrische, internationale Studie der akuten Schlaganfall-Behandlung mit MgSO4. Es dauerte >6 Jahre ab 1997 und wurde von Forschungsethikkommissionen der teilnehmenden Institutionen genehmigt. Aus >100 Zentren wurden 2589 Patienten randomisiert, und der Wirksamkeitsdatensatz umfasste 2386 Patienten. Die Behandlung begann innerhalb von 12 Stunden nach Beginn des Schlaganfalls und wurde 24 Stunden lang fortgesetzt., Globale Ergebnis beurteilt wurde am Tag 90±7 durch eine Kombination der Barthel-Index (BI)3 und der modified Rankin Score (mRS),4 mit günstigen Ausgang definiert als BI >90 oder Frau <2.

Der Schlaganfall wurde basierend auf neurologischen Symptomen, die zu Studienbeginn gesammelt wurden, in Subtypen eingeteilt. Die Forscher dokumentierten das Vorhandensein von motorischen Defiziten für jedes Gesicht, Arm und Bein; Dysphasie; Hemianopie; Hirnstammzeichen; Unaufmerksamkeit/Vernachlässigung; und hemisensorischer Verlust., Das Protokoll erforderte keine Vorbehandlungsbestätigung der klinischen Diagnose durch Bildgebung, die bis zum 7.Tag zulässig war. Bekannte hämorrhagische Schlaganfälle wurden nur dann ausgeschlossen, wenn bildgebende Studien dies vor der Randomisierung gezeigt hatten. Die Methode, die für die LACS Klassifizierung, die in den BILDERN Studie wurde gewählt, um die einfache, aber robust. Alle Patienten mit Arm – und Beinschwäche, jedoch ohne kortikale Merkmale (sensorische Unaufmerksamkeit oder Dysphasie), Hemianopie, Ataxie oder Hirnstammmerkmale wurden als lacunar Schlaganfall angesehen. Es wurde angenommen, dass Patienten mit Monoparese ein kortikales Syndrom haben.,1 Diese Methode ermöglicht die Einbeziehung von nur 2 der klassischen Lacunarsyndrome (reiner motorischer Hub und sensomotorischer Hub) und entspricht nicht streng dem Oxfordshire Community Stroke Project5 Klassifikationssystem.

Konventionelle neurologische Schlaganfallschweregrade wurden in BILDERN nicht bewertet. Aus den neurologischen Grundsymptomen wurde eine individuelle Schlaganfallskala (ISS) generiert.6 ISS reicht von 0 bis 16; Für die Teilmenge Lacunar Stroke Syndrome betrug der Medianwert 5 (Bereich 3 bis 9, Interquartilbereich 4 bis 5).,

Statistische Analyse

Die Wechselwirkung zwischen Ausgangsvariablen und Mg-Behandlung am globalen Ergebnis wurde nach Anpassung an Schichtungsvariablen (Altersgruppe, Symptomseite, Zeit vom Beginn bis zur Randomisierung und Schlaganfalltyp) im Bildwirksamkeitsdatensatz unter Verwendung eines bivariaten Logistik-Regressionsmodells getestet. Die Wirksamkeit von Mg auf die Globale Ergebnis (bereinigt um die Schichtung Variablen) wurde separat bewertet für jede Untergruppe der baseline-Variablen, die eine Interaktion Wahrscheinlichkeits-Wert <0.1., Wir testeten, ob die Wechselwirkung zwischen Mg-Behandlung und LACS, die in der Post-hoc-Analyse des Originalbildartikels1 identifiziert wurden, nach weiterer Anpassung für Geschlecht, ISS und Variablen, die eine signifikante Wechselwirkung mit der Behandlung gezeigt hatten, statistisch signifikant blieb.

Die restliche Analyse wurde ausschließlich an der LACS-Untergruppe durchgeführt. Baseline-Faktoren wurden beschrieben, die für jede Behandlungsgruppe um zu bestätigen, dass die Randomisierung erreicht hatte gute balance für den Fall mix. BI – und mRS-Ergebnisse nach 3 Monaten wurden nach Behandlungsgruppe tabellarisch dargestellt., In der LACS Teilmenge, nach Anpassung für die Schichtung Variablen, die wir identifiziert Wechselwirkungen zwischen den baseline-Variablen und-Behandlung auf dem globalen Ergebnis waren signifikant bei P<0.1. LACS-Patienten wurden durch Variablen geschichtet, die eine Wechselwirkung mit der Behandlung zeigten, und die Behandlungseffekte wurden innerhalb jeder Schicht dargestellt.,

Ergebnisse

Wirksamkeitsdatensatz (n=2386)

Zusätzlich zu einer Wechselwirkung von Mg-Behandlung mit LACS bei der Vorhersage des globalen Ergebnisses gab es eine Wechselwirkung zwischen Mg-Behandlung und jedem Alter, Baseline-diastolischem BP (DBP), Baseline-MABP (alle nach Median geschichtet; 71 Jahre, 83 mm Hg bzw. Ein statistisch signifikanter positiver Behandlungseffekt wurde jedoch nur bei jüngeren Patienten festgestellt (P=0,02; Abbildung 1)., Andere Ausgangsvariablen (Geschlecht, ISS-Score, systolischer BP-Ausgangswert, Pulsdruck, vorherrschende Schwächeseite, Zeit von Schlaganfall bis Infusion, Vorgeschichte von Bluthochdruck, früherer Schlaganfall, vorheriger vorübergehender ischämischer Anfall, Vorhofflimmern, Herzklappenerkrankung, Diabetes mellitus, Rauchen im vergangenen Jahr, Hyperlipidämie und mittlerer Hirnarterienperforatorinfarkt, der auf der Bildgebung des Gehirns bestätigt wurde) zeigten keine Wechselwirkung mit der Behandlung.

Nach Anpassung der Schichtungsvariablen gab es eine signifikante Wechselwirkung zwischen Mg und LACS für alle Ergebnismaße mit Ausnahme der Mortalität (Tabelle 1)., Nach Addition des Geschlechts, des ISS-Scores und der Variablen, die eine Wechselwirkung mit der in Abbildung 1 identifizierten Mg-Behandlung aufwiesen, blieb die Wechselwirkung zwischen Mg und LACS signifikant (Tabelle 1).

LACS-Untergruppe (n=765)

Im Wirksamkeitsdatensatz befanden sich 765 (32,1%) Patienten mit LACS. Die Mg-Gruppe (n=383) umfasste 31 (8,1%) Patienten mit Primärblutung und die Placebogruppe (n=382) umfasste 37 (9,7%) Patienten mit Primärblutung., Die primäre Blutung umfasste Fälle von primären intrazerebralen Blutungen, Subarachnoidalblutungen und subduralen Blutungen, die durch Bildgebung bestätigt wurden. Der Fallmix war zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich (Tabelle 2), obwohl in der Mg-Behandlungsgruppe eine Tendenz zu niedrigerem Alter und systolischem BP und höheren Diabetesraten bestand.

Abbildung 2 zeigt die Verteilung der Outcome-Maßnahmen nach Behandlungsgruppen und angepassten ORs für dichotome Outcome-Maßnahmen., Es gab einen positiven Behandlungseffekt von Mg auf BI <95, mRS >1 und globales Ergebnis. Es gab eine nicht signifikante Tendenz zu einer positiven Wirkung von Mg auf BI <60. Es gab keinen signifikanten Einfluss auf die Sterblichkeitsrate. Wenn die vollständige Verteilung von mRS nach 3 Monaten mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test analysiert wurde (P=0,0052 univariat und P=0,0223 nach Korrektur von Schichtungsvariablen und ISS), Mg hatte immer noch einen positiven Behandlungseffekt. Der angepasste proportionale Wert betrug 0,72 (95% CI, 0,56 bis 0,93).,

In der Untergruppe der Patienten mit LACS wurden Wechselwirkungen zwischen Mg und beiden Altersgruppen (P=0, 09) und DBP (P=0, 03) für die Vorhersage des globalen Ergebnisses identifiziert. Medianwerte für Alter (70 Jahre) und DBP (86 mm Hg) wurden zur Schichtung verwendet. Nach Anpassung der Schichtungsvariablen war Mg bei Patienten im mittleren Alter oder jünger (ODER 0) wirksam.,57; 95% CI, 0, 39 bis 0, 83) und bei Patienten mit einem DBP-Ausgangswert von mehr als dem Median (ODER 0, 52; 95% CI, 0, 35 bis 0, 76). Wenn diese 2 Wechselwirkungen in die logistisch-Regressionsmodelle einbezogen wurden, hatte Mg eine Tendenz, alle Ergebnismaße zu verbessern, aber der Effekt war statistisch nicht signifikant. Die GUS für ORs waren breit und deutlich überlappt die GUS Mg-Behandlung Effekt eingestellt, der für Schichtung, nur Variablen (Abbildung 2)., Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in der Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, die in den ersten 48 Stunden nach der Studieneinführung gemeldet wurden (ergänzende Tabelle I, online verfügbar unter http://stroke.ahajournals.org).

Der wichtigste Befund unserer Analysen ist, dass die Mg-Behandlung auch nach Anpassung an Ausgangsfaktoren wie Geschlecht, Schweregrad des Schlaganfalls und Variablen, die eine unabhängige Wechselwirkung mit der Mg-Behandlung zeigten oder zur Schichtung verwendet wurden, die Chancen auf ein gutes funktionelles Ergebnis bei Patienten mit LACS verbesserte., Dies zeigt, dass der in der Bilderuntergruppenanalyse offensichtliche Effekt nicht auf eine verwirrende Wirkung anderer Prerandomisierungsfaktoren zurückzuführen ist, und unterstützt die Möglichkeit, dass eine Mg-Behandlung das Ergebnis in LACS verbessert. Schlaganfallpatienten, die jünger waren, ein höheres MABP oder DBP hatten und keine ischämische Herzerkrankung in der Vorgeschichte hatten, profitierten besonders von der Mg-Behandlung.

Die Behandlungsgruppen in der LACS-Teilmenge waren gut ausbalanciert., Der in LACS beobachtete Behandlungseffekt war sowohl für funktionelle Outcome-Maßnahmen als auch für BI und mRS konsistent, fehlte jedoch für die Mortalität; Dies wird jedoch erwartet, da eine frühe Mortalität bei LACS-Patienten selten ist und weder die Hauptbildstudie noch die Untergruppe eine ausreichende Kraft hatten, um einen Effekt auf die Mortalität festzustellen. Es ist klar, dass die Auswahl einer geeigneten Ergebnismaßnahme für eine lakunare Schlaganfallstudie wichtig sein wird und möglicherweise nicht unbedingt mit der für eine nicht ausgewählte Population verwendeten übereinstimmt. Es kann wünschenswert sein, das Potenzial der Verwendung neuartiger patientenspezifischer Endpunkte zu untersuchen.,7

Nach zusätzlicher Anpassung für Mg-Age-und Mg-DBP-Wechselwirkungen hatte die Wirkung von Mg nur eine Tendenz zum Nutzen in der LACS-Untergruppe, aber die CIs waren breit. Im größeren Datensatz aller Schlaganfallpatienten, bei dem die statistische Leistung größer war, blieb die Wechselwirkung zwischen Mg und LACS auch nach zusätzlicher Anpassung für Wechselwirkungen zwischen Mg und age, DBP, MABP und Fehlen einer ischämischen Herzerkrankung in der Anamnese signifikant.,

Ein Nutzen von Mg bei akutem Infarkt der weißen Substanz ist biologisch plausibel2; Die meisten Tiermodellstudien unterstützen jedoch die Wirkung von Mg auf neuronale Zellkörper. Die Toleranz der weißen Substanz gegenüber Ischämie kann größer sein als bei grauer Substanz, so dass das Zeitfenster für ihren Schutz länger sein kann. Die Ergebnisbewertung in Tiermodellen des Schlaganfalls basiert überwiegend auf dem histologischen Läsionsvolumen, das weitgehend durch einen kortikalen Infarkt bestimmt wird (und im weiteren Sinne vermutlich neuronale Zellkörper umfasst)., Die Weiße Substanz macht einen kleineren Teil des Nagetiergehirns aus, und quantitative Messtechniken für axonale Verletzungen sind weniger klar festgelegt, so dass die Bewertung der therapeutischen Wirkungen auf die weiße Substanz schwierig war. Da die meisten anderen möglichen Neuroprotektionsmittel an Rezeptoren oder intrazellulären Targets wirken, die überwiegend oder ausschließlich in Neuronen vorhanden sind, ist das kortikale Läsionsvolumen ein relevanter Wirkungsmarker, und der Ausschluss lacunarer Schlaganfälle aus klinischen Proof-of-Principle-Studien ist ein logischer Mechanismus zur Bereicherung der Versuchspopulation.,8 Obwohl wir vorsichtig bleiben sollten, bis unsere Ergebnisse in einer prospektiven, randomisierten Studie unabhängig voneinander bestätigt werden können, legt diese Studie nahe, dass Lacunar-Schlaganfallpatienten eine relevante und praktische Zielpopulation für Wirkstoffe mit biologischer Aktivität in der weißen Substanz darstellen können.

Die Pathophysiologie von Lakunarsyndromen ist schlecht verstanden, aber Schwankungen des klinischen Status im Laufe der Zeit sind eine häufige Beobachtung, die die Grundlage für eine positive Wirkung sein kann, die nicht mit der Zeit von Schlaganfall bis Infusion zusammenhängt., Dies erhöht wiederum die Möglichkeit eines vasoaktiven Mechanismus zusätzlich zu oder anstelle eines neuroprotektiven Mechanismus. Unabhängig vom Mechanismus weisen die Bilddaten auf keine Rechtfertigung für den Ausschluss spätpräsentativer Patienten aus einer zukünftigen Studie hin, zumindest bis zu 12 Stunden. Ob der Behandlungseffekt von Mg durch Senkung des BP vermittelt wird oder ob der BP-Effekt einfach eine der Manifestationen der Mg-Behandlung ist, ist unklar. Die Wechselwirkung zwischen Baseline-BP und Behandlung war sowohl in der Wirksamkeitspopulation als auch in der LACS-Teilmenge vorhanden.,

Obwohl die ISS-Gruppierungen eine klare Beziehung zum Ergebnis für die gesamte Bildpopulation zeigten, hat die ISS innerhalb der LACS-Untergruppe eine begrenzte diskriminierende Kraft: Diese Patienten hatten meist ISS-Werte von 5 oder darunter (oberes Quartil). Die Wechselwirkung zwischen ISS-und Mg-Behandlung wurde weder im Wirksamkeitsdatensatz noch in der Lacunar-Teilmenge identifiziert. Aufgrund der geringen Anzahl in der Lacunar-Gruppe und der günstigen Prognose von mit Placebo behandelten Patienten aufgrund einer gutartigeren Anamnese ist unser Versagen, eine Wechselwirkung zwischen Mg-Behandlung und ISS nachzuweisen, möglicherweise nicht zuverlässig., Unsere Analyse ist explorativer Natur und kann keine endgültigen Ergebnisse liefern.

Identifizierung der Lakunenpopulation

Der Begriff „lacune“ bezieht sich auf pathoanatomische Befunde bei der Autopsie.9 Das Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie-Äquivalent einer Lakune ist ein kleiner, tief platzierter Infarkt (SDI) und geht davon aus, dass sich der abgebildete Infarktbereich in einem Gebiet einer einzelnen perforierenden Arterie befindet und als kleine kreisförmige oder ovale Veränderungen ungefähr <1,5 cm im Durchmesser aufweist.,9 Patienten mit Lacunar-Schlaganfall treten meist mit 5 verschiedenen Schlaganfallsyndromen auf, die gemeinsam als klassische Lacunar-Syndrome beschrieben werden. Klassische Lacunar-Syndrome umfassen (1) reinen motorischen Schlaganfall, (2) sensomotorischen Schlaganfall, (3) reinen sensorischen Schlaganfall, (4) Dysarthrie–clumsy Hand Syndrom und (5) ataxische Hemiparese. Lacunar Schlaganfall kann somit definiert werden als ein Lacunar-Syndrom kombiniert mit einem SDI auf Bildgebung oder mit Bildgebung, die mit einem SDI konsistent ist (dh, dies kann eine normale CT-Scan). Die Methode, die für die LACS-Klassifikation in der ERSTEN Studie verwendet wurde, umfasste nur reinen motorischen Schlaganfall und sensomotorischen Schlaganfall.,1 BILDER erforderten eine einzelne Gehirnbildgebungsstudie innerhalb von 7 Tagen nach Schlaganfall.

In BILDERN, ein LACS Klassifizierung war ziemlich spezifisch für die middle cerebral artery perforator Infarkt in der die Wirksamkeit der Bevölkerung (70%), aber hatte schlechte Empfindlichkeit (43%).10 Die Bildgebung stimmte mit LACS bei 452 (59%) Probanden überein: 186 Infarkte der mittleren Hirnarterie (bei denen die Hauptläsion mit einem akuten Schlaganfall übereinstimmte), 38 nur Atrophien und 228 normale Scans., Bei der Sensitivitätsanalyse stimmten die Ergebnisse bei Patienten mit einer Diagnose, die der Definition klassischer lakunarer Infarkte entsprach, vollständig mit denen der Hauptanalyse überein. Insbesondere war die OR-Schätzung für das globale Ergebnis ähnlich der in der Hauptstichprobe, und das CI deckte vollständig den Bereich von CI in der ursprünglichen Analyse ab (ODER 0,75; 95% CI, 0,52 bis 1,07, bereinigt um Schichtungsvariablen; und ODER 0,90, 95% CI, 0,48 bis 1,70 im vollständigen Modell). Es überrascht nicht, dass die Ergebnisse nicht mehr signifikant waren, da der Stichprobenumfang erheblich reduziert wurde.,

Eine weitere Auswahl von ischämischen Lacunar-Schlaganfallpatienten aus der LACS-Untergruppe wurde nur in der Sensitivitätsanalyse durchgeführt, da die meisten Scans nach Randomisierung durchgeführt wurden. Dies kann die Beurteilung des Behandlungseffekts verzerrt haben, wenn die Mg-Behandlung die Umwandlung größerer Schlaganfälle in Lacunar verursacht hat. Darüber hinaus sind anatomisch plausible Infarkte bei verzögerten CT-Scans möglicherweise nicht kausal, da die CT nicht zuverlässig zwischen akuten und etablierten Läsionen unterscheiden kann.,

In der European Cooperative Acute Stroke Study I-Studie zur Behandlung von Plasminogen-Aktivatoren vom Gewebetyp, die innerhalb von 4,2±1 Stunden nach Beginn des Schlaganfalls verabreicht wurde, waren der Vorhersagewert, die Empfindlichkeit, die Spezifität und die Genauigkeit der klinischen Darstellung eines lakunaren Schlaganfalls mit reinem motorischen Schlaganfall oder sensomotorischem Schlaganfall im Vergleich zum Standard der CT-Beurteilung nach 7 Tagen schlecht.11 In ähnlicher Weise hatten die CT-Aufnahmen von Leukoaraiose zu Studienbeginn und früheren SDI wenig Wert. Frühe CT-Zeichen waren auch unempfindliche Variablen., Das Fehlen früher CT-Zeichen in Kombination mit einer reinen motorischen Schlaganfall-/sensomotorischen Schlaganfallpräsentation entsprach bei 26% der Placebo-und 33% der rekombinanten Plasminogenaktivator-Patienten vom Gewebetyp einem Lakuneninfarkt.11 Die Studie kam zu dem Schluss, dass lakunare Infarkte im akuten Rahmen der Thrombolysebehandlung aus klinischen und frühen CT-Gründen weder allein noch in Kombination erkennbar waren.11

Die diffusionsgewichtete Bildgebung ist die empfindlichste und spezifischste bildgebende Methode zum Nachweis subkortikaler ischämischer Läsionen während der akuten Schlaganfallphase.,12 Diffusionsgewichtete Bildgebung kann in Verbindung mit der scheinbaren Diffusionskoeffizienten-Karte zwischen akuten und nichtakuten Läsionen unterscheiden. Die diffusionsgewichtete Bildgebung war jedoch das routinemäßige Akutbildgebungsverfahren an nur sehr wenigen Zentren weltweit während der Rekrutierungszeit der BILDER.

Zukünftige klinische Studien sollten die Verwendung von diffusionsgewichteter Bildgebung zu Studienbeginn fördern, um die spezifischen diagnostischen Modalitäten zu klären, die der Behandlung zugute kommen können., Bis eine universelle genaue Diagnose möglich ist, ist eine einfache, zuverlässige klinische Methode zur Auswahl von LACS aufgrund der Datenverfügbarkeit, der klinischen Beurteilung vor der Randomisierung und der geringen Genauigkeit der frühen CT-Beurteilung gerechtfertigt. Innerhalb dieser Gruppe bleibt ein Vorteil der Mg-Behandlung auf Ergebnis eine Möglichkeit.

Zusammenfassend lässt diese weitere Analyse der Bilddaten darauf schließen, dass die positive Wechselwirkung zwischen Mg und LACS nicht auf verwirrende Probleme wie Schweregrad, Behandlungszeit, BP oder andere Ausgangsfaktoren zurückgeführt werden kann., Eine Studie mit Mg-Behandlung bei akuten LACS ist gerechtfertigt und notwendig, um diese Ergebnisse zu bestätigen.

Fußnoten