KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Die Erektion des Penis ist ein hämodynamischer Prozess, der durch die Entspannung der glatten Muskulatur im Corpus cavernosum und den damit verbundenen Arteriolen eingeleitet wird. Während der sexuellen Stimulation wird Stickstoffmonoxid aus Nervenenden und Endothelzellen im Corpus cavernosum freigesetzt. Stickstoffmonoxid aktiviert das Enzym Guanylatcyclase, was zu einer erhöhten Synthese von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) in den glatten Muskelzellen des Corpus Cavernosum führt., Der cGMP wiederum löst eine Entspannung der glatten Muskulatur aus und ermöglicht einen erhöhten Blutfluss in den Penis, was zu einer Erektion führt. Die Gewebekonzentration von cGMP wird sowohl durch die Syntheseraten als auch durch den Abbau über Phosphodiesterasen (PDEs) reguliert. Die häufigste PDE im menschlichen Corpus cavernosum ist die cGMP-spezifische Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5); Daher erhöht die Hemmung von PDE5 die erektile Funktion durch Erhöhung der cGMP-Menge., Da sexuelle Stimulation erforderlich ist, um die lokale Freisetzung von Stickoxid zu initiieren, hat die Hemmung von PDE5 keine Wirkung in Abwesenheit von sexueller Stimulation.

In vitro Studien haben gezeigt, dass Vardenafil ein selektiver Inhibitor von PDE5 ist. Die inhibitorische Wirkung von Vardenafil ist selektiver auf PDE5 als bei anderen bekannten Phosphodiesterasen (>15-fach relativ zu PDE6, >130-fach relativ zu PDE1, >300-fach relativ zu PDE11 und >1.000-fach relativ zu PDE11, iv PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, und 10).,

Pharmakodynamik

Auswirkungen auf den Blutdruck

In einer klinischen pharmakologischen Studie an Patienten mit erektiler Dysfunktion verursachten Einzeldosen von Vardenafil 20 mg eine mittlere maximale Abnahme des Blutdrucks in Rückenlage von 7 mmHg systolisch und 8 mmHg diastolisch (im Vergleich zu Placebo), begleitet von einem mittleren maximalen Anstieg der Herzfrequenz von 4 Schlägen pro Minute. Der maximale Blutdruckabfall trat zwischen 1 und 4 Stunden nach der Dosierung auf. Nach mehrfacher Dosierung über 31 Tage wurden am Tag 31 ähnliche Blutdruckreaktionen beobachtet wie am Tag 1., Vardenafil kann zu den blutdrucksenkenden Wirkungen von blutdrucksenkenden Mitteln beitragen .

Auswirkungen auf Blutdruck und Herzfrequenz, wenn LEVITRA mit Nitraten kombiniert wird

Es wurde eine Studie durchgeführt, in der die Reaktion des Blutdrucks und der Herzfrequenz auf 0, 4 mg Nitroglycerin (NTG) sublingual bei 18 gesunden Probanden nach Vorbehandlung mit LEVITRA 20 mg zu verschiedenen Zeiten vor der Verabreichung von NTG bewertet wurde. LEVITRA 20 mg verursachte eine zusätzliche zeitbedingte Senkung des Blutdrucks und eine Erhöhung der Herzfrequenz in Verbindung mit der Verabreichung von NTG., Die Blutdruckeffekte wurden beobachtet, wenn LEVITRA 20 mg 1 oder 4 Stunden vor NTG dosiert wurde, und die Herzfrequenzeffekte wurden beobachtet, wenn 20 mg 1, 4 oder 8 Stunden vor NTG dosiert wurden. Zusätzliche Blutdruck-und Herzfrequenzänderungen wurden nicht festgestellt, wenn LEVITRA 20 mg 24 Stunden vor NTG dosiert wurde. (Siehe Abbildung 1.)

Abbildung 1: Placebo-subtrahierte Punktschätzungen (mit 90% CI) der mittleren maximalen Blutdruck-und Herzfrequenzeffekte der Vordosierung mit Vardenafil 20 mg bei 24, 8, 4 und 1 Stunde vor 0.,4 mg NTG sublingual


Da erwartet wird, dass der Krankheitszustand von Patienten, die eine Nitrattherapie benötigen, die Wahrscheinlichkeit einer Hypotonie erhöht, ist die Anwendung von Vardenafil bei Patienten mit Nitrattherapie oder Stickoxidspendern kontraindiziert.,

Blutdruckeffekte bei Patienten mit stabiler Alpha-Blocker-Behandlung

Drei klinische pharmakologische Studien wurden bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) mit Alpha-Blocker-Behandlung mit stabiler Dosis durchgeführt, bestehend aus Alfuzosin, Tamsulosin oder Terazosin.

Studie 1

Diese Studie wurde entwickelt, um die Wirkung von 5 mg Vardenafil im Vergleich zu Placebo bei Verabreichung an BPH-Patienten bei chronischer Alpha-Blocker-Therapie in zwei getrennten Kohorten zu bewerten: Tamsulosin 0, 4 mg täglich (Kohorte 1, n=21) und Terazosin 5 oder 10 mg täglich (Kohorte 2, n=21)., Das Design war eine randomisierte, doppelblinde Crossover-Studie mit vier Behandlungen: Vardenafil 5 mg oder Placebo gleichzeitig mit dem Alpha-Blocker und Vardenafil 5 mg oder Placebo 6 Stunden nach dem Alpha-Blocker verabreicht. Blutdruck und Puls wurden über das 6-stündige Intervall nach Vardenafil-Dosierung ausgewertet. Für Blutdruck (BP) Ergebnisse siehe Tabelle 2., Ein Patient nach gleichzeitiger Behandlung mit 5 mg Vardenafil und 10 mg Terazosin zeigte eine symptomatische Hypotonie mit stehendem Blutdruck von 80/60 mmHg, die eine Stunde nach der Verabreichung und anschließendem leichtem Schwindel und mäßiger Benommenheit von 6 Stunden auftrat. Bei Vardenafil und Placebo wiesen fünf bzw. zwei Patienten nach gleichzeitiger Verabreichung von Terazosin eine Abnahme des systolischen Blutdrucks (SBP) von >30 mmHg auf. Hypotonie wurde nicht beobachtet, wenn Vardenafil 5 mg und Terazosin im Abstand von 6 Stunden verabreicht wurden., Nach gleichzeitiger Verabreichung von Vardenafil 5 mg und Tamsulosin hatten zwei Patienten eine stehende SBP von <85 mmHg. Eine Abnahme des SBP von >30 mmHg wurde bei zwei Patienten unter Tamsulosin beobachtet, die gleichzeitig Vardenafil erhielten, und bei einem Patienten, der gleichzeitig eine Placebo-Behandlung erhielt. Wenn Tamsulosin und Vardenafil 5 mg durch 6 Stunden getrennt wurden, hatten zwei Patienten eine stehende SBP <85 mmHg und ein Patient hatte eine Abnahme der SBP von >30 mmHg., Während der Studie wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Hypotonie berichtet. Es gab keine Fälle von Synkope.

Tabelle 2: Mittlere (95% C. I.) maximale Änderung des systolischen Blutdrucks (mmHg) gegenüber dem Ausgangswert nach Vardenafil 5 mg bei BPH-Patienten unter stabiler Alpha-Blocker-Therapie (Studie 1)

Blutdruckeffekte (stehendes SBP) bei normotensiven Männern bei stabiler Tamsulosin-Dosis von 0,4 mg nach gleichzeitiger Verabreichung von Vardenafil 5 mg oder Placebo oder nach Verabreichung von Vardenafil 5 mg oder Placebo getrennt von 6 Stunden sind in Abbildung 2., Blutdruckeffekte (stehendes SBP) bei normotensiven Männern auf stabile Dosis Terazosin (5 oder 10 mg) nach gleichzeitiger Verabreichung von Vardenafil 5 mg oder Placebo oder nach Verabreichung von Vardenafil 5 mg oder Placebo getrennt von 6 Stunden sind in Abbildung 3 dargestellt.

Abbildung 2: Mittlere Veränderung des systolischen Blutdrucks im Stehen (mmHg) gegenüber dem Ausgangswert über einen Zeitraum von 6 Stunden nach gleichzeitiger oder 6-stündiger Separationsgabe von Vardenafil 5 mg oder Placebo mit stabiler Dosis Tamsulosin 0., änderung des systolischen Blutdrucks (mmHg) über einen Zeitraum von 6 Stunden gegenüber dem Ausgangswert nach gleichzeitiger oder 6-stündiger Separationsgabe von Vardenafil 5 mg oder Placebo mit stabiler Dosis Terazosin (5 oder 10 mg) bei normotensiven BPH-Patienten (Studie 1)


Studie 2

Diese Studie wurde entwickelt, um die Wirkung von 10 mg Vardenafil (Stadium 1) und 20 mg Vardenafil (Stadium 2) im Vergleich zu Placebo bei Verabreichung an eine einzelne Kohorte von BPH-Patienten (n=23) bei stabiler Therapie mit Tamsulosin 0 zu bewerten.,4 mg oder 0,8 mg täglich für mindestens vier Wochen. Das Design war eine randomisierte, doppelblinde, Zwei-Perioden-Crossover-Studie. Vardenafil oder Placebo wurde gleichzeitig mit Tamsulosin verabreicht. Blutdruck und Puls wurden über das 6-Stunden-Intervall nach Vardenafil-Dosierung ausgewertet. Für BP Ergebnisse siehe Tabelle 3. Ein Patient erlitt eine Abnahme des SBP von >30 mmHg gegenüber dem Ausgangswert nach Vardenafil 10 mg., Es gab keine anderen Fälle von Ausreißerblutdruckwerten (stehender SBP <85 mmHg oder Abnahme gegenüber dem Ausgangswert im stehenden SBP von >30 mmHg). Drei Patienten berichteten über Schwindel nach Vardenafil 20 mg. Es gab keine Fälle von Synkope.

Tabelle 3: Mittlere (95% C. I.) maximale Änderung des systolischen Blutdrucks (mmHg) gegenüber dem Ausgangswert nach Vardenafil 10 und 20 mg bei BPH-Patienten unter stabiler Alpha-Blocker-Therapie mit Tamsulosin 0,4 oder 0.,8 mg täglich (Studie 2)

Blutdruckeffekte (stehendes SBP) bei normotensiven Männern bei stabiler Dosis von Tamsulosin 0, 4 mg nach gleichzeitiger Verabreichung von Vardenafil 10 mg, Vardenafil 20 mg oder Placebo sind in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4: Mittlere Veränderung des systolischen Blutdrucks im Stehen (mmHg) gegenüber dem Ausgangswert über einen Zeitraum von 6 Stunden nach gleichzeitiger Verabreichung von Vardenafil 10 mg (Stadium 1), Vardenafil 20 mg (Stadium 2) oder Placebo mit stabiler Dosis Tamsulosin 0.,4 mg bei normotensiven BPH-Patienten (Studie 2)


Studie 3

Diese Studie wurde entwickelt, um die Wirkung von Einzeldosen von 5 mg Vardenafil (Stadium 1) und 10 mg vardenafil (Stadium 2) im Vergleich zu Placebo, wenn es einer einzelnen Kohorte von BPH-Patienten (n=24) unter stabiler Therapie mit Alfuzosin 10 mg täglich für mindestens vier Wochen verabreicht wird. Das design war eine randomisierte, Doppel-blinde, 3period cross-over-Studie. Vardenafil oder Placebo wurde 4 Stunden nach der Verabreichung von Alfuzosin verabreicht., Blutdruck und Puls wurden über einen Zeitraum von 10 Stunden nach Gabe von Vardenafil oder Placebo ausgewertet. Für BP Ergebnisse siehe Tabelle 4.

Tabelle 4: Mittlere (95% C. I.) maximale Änderung des systolischen Blutdrucks (mmHg) gegenüber dem Ausgangswert nach Vardenafil 5 und 10 mg bei BPH-Patienten unter stabiler Alpha-Blocker-Therapie mit Alfuzosin 10 mg täglich (Studie 3)

Bei einem Patienten trat eine Abnahme des systolischen Blutdrucks im Stehen auf >30 mm Hg nach Verabreichung von Vardenafil 5 mg Filmtablette und vardenafil 10 mg Filmtablette., Während dieser Studie wurden keine Fälle von stehendem systolischem Blutdruck <85 mm Hg beobachtet. Vier Patienten, einer mit Placebo, zwei mit Vardenafil 5 mg Filmtabletten und einer mit Vardenafil 10 mg Filmtabletten, berichteten von Schwindel. Blutdruckeffekte (stehendes SBP) bei normotensiven Männern auf eine stabile Dosis von Alfuzosin 10 mg nach Verabreichung von Vardenafil 5 mg, Vardenafil 10 mg oder Placebo getrennt durch 4 Stunden sind in Abbildung 5 gezeigt.,hr: Verabreichung von Vardenafil 5 mg (Stadium 1), Vardenafil 10 mg (Stadium 2) oder Placebo mit stabiler Dosis


Blutdruckeffekte bei normotensiven Männern Nach erzwungener Titration mit Alpha-Blocker

Zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische pharmakologische Studien mit gesunden normotensiven Freiwilligen (Altersgruppe 45-74 Jahre) wurden nach erzwungener Titration des Alpha-Blockers Terazosin auf 10 mg täglich über 14 Tage (n=29) und nach Einleitung von Tamsulosin 0 durchgeführt.,4 mg täglich für fünf Tage (n=24). In beiden Studien gab es keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Hypotonie. Symptome einer Hypotonie waren eine Ursache für den Entzug bei 2 Probanden, die Terazosin erhielten, und bei 4 Probanden, die Tamsulosin erhielten. Fälle von Ausreißerblutdruckwerten (definiert als stehender SBP <85 mmHg und/oder eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert stehender SBP >30 mmHg) wurden bei 9/24 Probanden beobachtet, die Tamsulosin erhielten, und 19/29, die Terazosin erhielten., Die Inzidenz von Probanden mit stehendem SBP <85 mmHg, die Vardenafil und Terazosin erhielten, um eine gleichzeitige Tmax zu erreichen, führte zu einem vorzeitigen Abbruch dieses Arms der Studie. In den meisten (7/8) zu diesen Themen, Instanzen standing SBP <85 mmHg waren nicht assoziiert mit Symptomen. Unter den mit Terazosin behandelten Probanden wurden häufiger Ausreißerwerte beobachtet, wenn Vardenafil und Terazosin verabreicht wurden, um eine gleichzeitige Tmax zu erreichen, als wenn eine Dosierung verabreicht wurde, um Tmax um 6 Stunden zu trennen., Es wurden 3 Fälle von Schwindel bei gleichzeitiger Verabreichung von Terazosin und Vardenafil beobachtet. Bei sieben Probanden trat Schwindel auf, der hauptsächlich bei gleichzeitiger Tmax-Verabreichung von Tamsulosin auftrat. Es gab keine Fälle von Synkope.

Tabelle 5: Mittelwert (95% ).,erhöhung des systolischen Blutdrucks (mmHg) über 6 Stunden nach gleichzeitiger oder 6-stündiger Separationsgabe von Vardenafil 10 mg, Vardenafil 20 mg oder Placebo mit Tamsulosin


Auswirkungen auf Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von 10 mg und 80 mg Vardenafil auf das QT-Intervall wurde in einer Einzeldosis-Crossover-Studie mit doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) in 59 gesunden Männern (81% Weiß, 12% Schwarz, 7% Spanisch) im Alter von 45-60 Jahren untersucht., Das QT-Intervall wurde bei einer Stunde nach der Dosis gemessen, da sich dieser Zeitpunkt der durchschnittlichen Zeit der Spitzenkonzentration von Vardenafil annähert. Die 80-mg-Dosis von LEVITRA (viermal die höchste empfohlene Dosis) wurde gewählt, da diese Dosis Plasmakonzentrationen liefert, die diejenigen abdecken, die bei gleichzeitiger Verabreichung einer niedrigen Dosis von LEVITRA (5 mg) und 600 mg Ritonavir-Dosis beobachtet wurden. Von den untersuchten CYP3A4-Inhibitoren verursacht Ritonavir die signifikanteste Wechselwirkung zwischen Medikament und Medikament mit Vardenafil., Tabelle 6 fasst die Wirkung auf das mittlere nicht korrigierte QT-und das mittlere korrigierte QT-Intervall (QTc) mit verschiedenen Korrekturmethoden (Fridericia und eine lineare individuelle Korrekturmethode) nach einer Stunde nach der Dosis zusammen. Es ist nicht bekannt, dass eine einzige Korrekturmethode gültiger ist als die andere. In dieser Studie betrug der mittlere Anstieg der Herzfrequenz im Zusammenhang mit einer LEVITRA-Dosis von 10 mg im Vergleich zu Placebo 5 Schläge/Minute und bei einer LEVITRA-Dosis von 80 mg 6 Schläge/Minute.

Tabelle 6., Mittlere QT-und QTc-Veränderungen in der msec (90% CI) gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo nach 1 Stunde nach der Dosis mit verschiedenen Methoden zur Korrektur der Wirkung der Herzfrequenz.

Therapeutische und supratherapeutische Dosen von Vardenafil und die aktive kontrolle Moxifloxacin produziert ähnliche Erhöhungen inQTc intervall. Diese Studie wurde jedoch nicht entwickelt, um direkte statistische Vergleiche zwischen dem Medikament oder den Dosisstufen vorzunehmen. Die klinischen Auswirkungen dieser QTc-Veränderungen sind nicht bekannt .,

In einer separaten Postmarketing-Studie mit 44 gesunden Freiwilligen führten Einzeldosen von 10 mg LEVITRA zu einer Placebo-subtrahierten mittleren Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von QTcF (Fridericia-Korrektur) von 5 msec (90% CI: 2,8). Einzeldosen Vongatifloxacin 400 mg führten zu einer Placebo-subtrahierten mittleren Veränderung gegenüber dem QTcF-Ausgangswert von 4 msec (90% CI: 1,7). WhenLEVITRA 10 mg und 400 mg gatifloxacin, waren co-verabreicht, der mittlere QTcF änderung von der Basislinie war Additiv whencompared entweder Medikament allein und produziert eine mittlere änderung des QTcF 9 msec gegenüber dem Ausgangswert (90% CI: 6,11)., Die klinischen Auswirkungen dieser QT-Veränderungen sind nicht bekannt .

Auswirkungen auf den Laufbandtest bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit (CAD)

In zwei unabhängigen Studien, in denen 10 mg (n=41) und 20 mg (n=39) Vardenafil bewertet wurden, veränderte Vardenafil die gesamte Laufbandübungszeit im Vergleich zu Placebo nicht., Die Patientenpopulation umfasste Männer im Alter von 40-80 Jahren mit stabiler belastungsinduzierter Angina pectoris, die durch mindestens eine der folgenden Methoden dokumentiert wurden: 1) Vorgeschichte von Myokardinfarkt (MI), Bypass-Transplantat der Koronararterien (CABG), perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA) oder Stenting (nicht innerhalb von 6 Monaten); 2) positives Koronarangiogramm mit mindestens 60% Verengung des Durchmessers mindestens einer großen Koronararterie; oder 3) ein positives Stress-Echokardiogramm oder Stress-Kernperfusionsstudie.,

Die Ergebnisse dieser Studien zeigten, dass LEVITRA die gesamte Trainingszeit des Laufbandes im Vergleich zu Placebo nicht veränderte (10 mg LEVITRA vs. Placebo: 433±109 bzw. 426±105 Sekunden; 20 mg LEVITRA vs. Placebo: 414±114 bzw. Die Gesamtzeit der Angina pectoris wurde von LEVITRA im Vergleich zu Placebo nicht verändert (10 mg LEVITRA vs. Placebo: 291±123 und 292±110 Sekunden; 20 mg LEVITRA vs. Placebo: 354±137 bzw., Die Gesamtzeit bis zu einer ST-Segment-Depression von 1 mm oder mehr war sowohl in der 10-mg-als auch in der 20-mg-LEVITRA-Gruppe Placebo ähnlich (10 mg LEVITRA vs. Placebo: 380±108 und 334±108 Sekunden; 20 mg LEVITRA vs. Placebo: 364±101 bzw.

Auswirkungen auf das Auge

Einzelne orale Dosen von Phosphodiesterase-Inhibitoren haben eine vorübergehende dosisbedingte Beeinträchtigung der Farbdiskriminierung (blau / grün) unter Verwendung des Farnsworth-Munsell-100-Farbton-Tests und eine Verringerung der Elektroretinogrammamplituden (ERG) der b-Wellen mit Spitzeneffekten nahe der Zeit der Spitzenplasmaspiegel gezeigt., Diese Ergebnisse stimmen mit der Hemmung von PDE6 in Stäbchen und Zapfen überein, die an der Phototransduktion in der Netzhaut beteiligt ist. Die Ergebnisse waren am offensichtlichsten eine Stunde nach der Verabreichung, abnehmend, aber immer noch vorhanden 6 Stunden nach der Verabreichung. In einer Einzeldosisstudie an 25 normalen Männern veränderte LEVITRA 40 mg, doppelt so hoch wie die empfohlene maximale Tagesdosis, die Sehschärfe, den Augeninnendruck, die fundoskopischen und Spaltlampenfunde nicht.,

In einer anderen doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie wurden 52 Männern über 8 Wochen mindestens 15 Dosen von 20 mg Vardenafil im Vergleich zu Placebo verabreicht. Zweiunddreißig (32) Männer (62%) der Patienten beendeten die Studie. Die Netzhautfunktion wurde mit ERG-und FM-100-Test 2, 6 und 24 Stunden nach der Dosierung gemessen. Die Studie wurde entwickelt, um Veränderungen der Netzhautfunktion zu erkennen, die bei mehr als 10% der Patienten auftreten können. Vardenafil führte bei gesunden Männern im Vergleich zu Placebo zu keinen klinisch signifikanten ERG-oder FM-100-Effekten., Zwei Patienten mit Vardenafil in der Studie berichteten über Episoden vorübergehender Cyanopsie (Objekte erscheinen blau).

Auswirkungen auf die Spermienmotilität / Morphologie

Nach oralen Einzeldosen von 20 mg Vardenafil bei gesunden Probanden gab es keine Auswirkungen auf die Spermienmotilität oder Morphologie.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Vardenafil ist über den empfohlenen Dosisbereich ungefähr dosisproportional..

Absorption

Mittlere Vardenafil-Plasmakonzentrationen, die nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 20 mg an gesunde männliche Freiwillige gemessen wurden, sind in Abbildung 8 dargestellt.,

Abbildung 8: Plasma Vardenafil Konzentration (Mittelwert ± SD) Kurve für eine einzelne 20 mg LEVITRA Dosis


Vardenafil wird schnell mit absoluter Bioverfügbarkeit von ca. Die maximal beobachteten Plasmakonzentrationen nach einer Einzeldosis von 20 mg bei gesunden Probanden werden normalerweise zwischen 30 Minuten und 2 Stunden (median 60 Minuten) nach oraler Verabreichung im nüchternen Zustand erreicht. Es wurden zwei Studien mit Lebensmitteleffekt durchgeführt, die zeigten, dass fettreiche Mahlzeiten eine Verringerung der Cmax um 18% -50% verursachten.,

Verteilung

Das mittlere stationäre Verteilungsvolumen (Vss) für Vardenafil beträgt 208 L, was auf eine ausgedehnte Gewebeverteilung hinweist. Vardenafil und sein wichtigster zirkulierender Metabolit M1 sind stark an Plasmaproteine gebunden (etwa 95% für Elternarzneimittel und M1). Diese Proteinbindung ist reversibel und unabhängig von den gesamten Wirkstoffkonzentrationen.

Nach einer oralen Einzeldosis von 20 mg Vardenafil bei gesunden Probanden wurde 1,5 Stunden nach der Dosierung ein Mittelwert von 0,00018% der verabreichten Dosis im Samen erhalten.,

Metabolismus

Vardenafil wird vorwiegend durch das Leberenzym CYP3A4 metabolisiert, mit Beitrag der CYP3A5-und CYP2C-Isoformen. Der wichtigste zirkulierende Metabolit, M1, resultiert aus der Desethylierung bei der Piperazin-Sättigung von Vardenafil. M1 unterliegt einem weiteren Stoffwechsel. Die Plasmakonzentration von M1 beträgt ungefähr 26% der der Mutterverbindung. Dieser Metabolit zeigt ein Phosphodiesterase-Selektivitätsprofil ähnlich dem von Vardenafil und eine in vitro inhibitorische Potenz für PDE5 28% von der von Vardenafil., Daher macht M1 ungefähr 7% der gesamten pharmakologischen Aktivität aus.

Ausscheidung

Die Gesamtkörperclearance von Vardenafil beträgt 56 l / h und die terminale Halbwertszeit von Vardenafil und seinem primären Metaboliten (M1) beträgt ungefähr 4-5 Stunden. Nach oraler Verabreichung wird Vardenafil als Metaboliten vorwiegend im Stuhl (etwa 91-95% der verabreichten oralen Dosis) und in geringerem Maße im Urin (etwa 2-6% der verabreichten oralen Dosis) ausgeschieden.,

Pharmakokinetik in bestimmten Populationen

Pädiatrie

LEVITRA ist nicht zur Anwendung bei pädiatrischen Patienten indiziert. Vardenafil-Studien wurden in der pädiatrischen Bevölkerung nicht durchgeführt.

Geriatrisch

In einer gesunden freiwilligen Studie an älteren Männern (≥65 Jahre) und jüngeren Männern (18-45 Jahre) waren die mittleren Cmax und die AUC bei älteren Männern um 34% bzw.,

Leberfunktionsstörung

Bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A)waren die Cmax und die AUC nach einer 10-mg-Vardenafil-Dosis im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen um 22% bzw. Bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) waren Cmax und AUC nach einer 10 mg Vardenafil-Dosis im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen um 130% bzw. Vardenafil wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung

Bei männlichen Probanden mit CLcr = 50.,80 mL/min, die Pharmakokinetik von vardenafil waren ähnlich denen einer Kontrollgruppe mit CRCL >80 mL/min. Bei männlichen Probanden mit CLcr = 30,50 mL / min oder CLcr<30 ml/min Nierenfunktionsstörungen war die AUC von Vardenafil 20, 30% höher als in einer Kontrollgruppe mit CLcr>80 ml/min). Die Pharmakokinetik von Vardenafil wurde bei Patienten, die eine Nierendialyse benötigen, nicht untersucht. .,

Klinische Studien

LEVITRA wurde in vier großen doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien mit fester Dosis und parallelem Design bei 2431 Männern im Alter von 20 bis 83 Jahren untersucht (Durchschnittsalter 57 Jahre; 78% Weiß, 7% Schwarz, 2% asiatisch, 3% hispanisch und 10% Andere/Unbekannt). Die LEVITRA-Dosen in diesen Studien betrugen 5 mg, 10 mg und 20 mg. Zwei dieser Studien wurden in der Population mit allgemeiner erektiler Dysfunktion (ED) und zwei in speziellen ED-Populationen (eine bei Patienten mit Diabetes mellitus und eine bei Patienten nach Prostatektomie) durchgeführt., LEVITRA wurde ohne Rücksicht auf Mahlzeiten nach Bedarf bei Männern mit ED dosiert, von denen viele mehrere andere Erkrankungen hatten. Die primären Endpunkte wurden nach 3 Monaten bewertet.

Die primäre Wirksamkeitsbewertung in allen vier Hauptstudien erfolgte anhand des EF-Domänenscores (Erektile Funktion) des validierten Internationalen Fragebogens zur erektilen Funktion (IIEF) und zweier Fragen aus dem Profil der sexuellen Begegnung (SEP), die sich mit der Fähigkeit zur vaginalen Penetration (SEP2) und der Fähigkeit zur Aufrechterhaltung einer Erektion befassten, die für einen erfolgreichen Geschlechtsverkehr lang genug ist (SEP3).,

In allen vier Wirksamkeitsstudien mit fester Dosis zeigte LEVITRA eine klinisch aussagekräftige und statistisch signifikante Verbesserung der SEP2 -, SEP2-und SEP3-Werte im Vergleich zu Placebo. Der mittlere EF-Domain-Grundwert in diesen Studien betrug 11,8 (Werte zwischen 0 und 30, bei denen niedrigere Werte eine schwerere Erkrankung darstellen). LEVITRA (5 mg, 10 mg und 20 mg) war in allen Alterskategorien wirksam (<45, 45 bis <65 und ≥65 Jahre) und war auch unabhängig von der Rasse wirksam (Weiß, Schwarz, Andere).,

Studien In einer Population mit allgemeiner erektiler Dysfunktion

In der großen nordamerikanischen Studie mit fester Dosis wurden 762 Patienten (Durchschnittsalter 57, Bereich 20-83 Jahre; 79% Weiß, 13% Schwarz, 4% hispanisch, 2% asiatisch und 2% Andere) bewertet. Die mittleren EF-Domain-Baseline-Scores waren 13, 13,13, 14 für die LEVITRA 5 mg, 10 mg, 20 mg und Placebo-Gruppen. Es gab eine signifikante Verbesserung (p <0.0001) nach 3 Monaten mit LEVITRA (EF-Domänenwerte von 18, 21, 21 für die Dosisgruppen 5 mg, 10 mg bzw., Die europäische Studie (insgesamt N=803) bestätigte diese Ergebnisse. Die Verbesserung des mittleren Scores wurde in der nordamerikanischen Studie bei allen Dosen nach 6 Monaten beibehalten.

In der nordamerikanischen Studie verbesserte LEVITRA die Erektionsraten, die für die Penetration (SEP2) in Dosen von 5 mg, 10 mg und 20 mg ausreichend waren, signifikant im Vergleich zu Placebo (65%, 75% und 80% im Vergleich zu einer 52% igen Reaktion in der Placebogruppe nach 3 Monaten; p <0.0001). Die europäische Studie bestätigte diese Ergebnisse.,

LEVITRA zeigte in der nordamerikanischen Studie nach 3 Monaten einen klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Anstieg der gesamten Patientenrate der Aufrechterhaltung der Erektion bis zum erfolgreichen Geschlechtsverkehr (SEP3) (51% bei 5 mg, 64% bei 10 mg und 65% bei 20 mg im Vergleich zu 32% bei Placebo; p <0.0001). Die Europäische Studie zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit. Diese Verbesserung des mittleren Scores wurde in der nordamerikanischen Studie bei allen Dosen nach 6 Monaten beibehalten.,

Studie bei Patienten mit ED und Diabetes Mellitus

LEVITRA zeigte eine klinisch aussagekräftige und statistisch signifikante Verbesserung der erektilen Funktion in einer prospektiven, festdosierten (10 und 20 mg LEVITRA), doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Patienten mit Diabetes mellitus (n=439; Durchschnittsalter 57 Jahre, Bereich 33-81; 80% Weiß, 9% Schwarz, 8% hispanisch und 3% Andere).

In dieser Studie wurden signifikante Verbesserungen im EF-Bereich gezeigt (EF-Domain-Scores von 17 auf 10 mg LEVITRA und 19 auf 20 mg LEVITRA im Vergleich zu 13 auf Placebo; p <0.0001).,

LEVITRA verbesserte die Patientenrate insgesamt signifikant, um eine für die Penetration ausreichende Erektion zu erreichen (SEP2) (61% bei 10 mg und 64% bei 20 mg LEVITRA im Vergleich zu 36% bei Placebo; p <0.0001).

LEVITRA zeigte einen klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Anstieg der gesamten Patientenrate der Aufrechterhaltung der Erektion bis zum erfolgreichen Geschlechtsverkehr (SEP3) (49% bei 10 mg, 54% bei 20 mg LEVITRA im Vergleich zu 23% bei Placebo; p <0.0001).,

Studie bei Patienten mit ED Nach radikaler Prostatektomie

LEVITRA zeigte eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verbesserung der erektilen Funktion bei einer prospektiven, fest dosierten (10 und 20 mg LEVITRA), doppelblinden, placebokontrollierten Studie bei Patienten nach Prostatektomie (n=427, Durchschnittsalter 60, Bereich 44-77 Jahre; 93% Weiß, 5% Schwarz, 2% Andere).

In dieser Studie wurden signifikante Verbesserungen im EF-Bereich gezeigt (EF-Domänenwerte von 15 auf 10 mg LEVITRA und 15 auf 20 mg LEVITRA im Vergleich zu 9 auf Placebo; p <0.0001).,

LEVITRA verbesserte die Patientenrate insgesamt signifikant, um eine für die Penetration ausreichende Erektion zu erreichen (SEP2) (47% bei 10 mg und 48% bei 20 mg LEVITRA im Vergleich zu 22% bei Placebo; p <0.0001).

LEVITRA zeigte einen klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Anstieg der gesamten Patientenrate der Aufrechterhaltung der Erektion bis zum erfolgreichen Geschlechtsverkehr (SEP3) (37% bei 10 mg, 34% bei 20 mg LEVITRA im Vergleich zu 10% bei Placebo; p <0.0001).