Intrinsische und extrinsische Faktoren bei der Arzneimittelentwicklung

Personalisierte Medizin (auch als Präzisionsmedizin bekannt) ist eines der größten Schlagworte für die Arzneimittelentwicklung von heute. Es regt sicherlich die Fantasie an – die Vorstellung, dass wir eines Tages in einer Welt leben können, in der Drogenregime exquisit auf die eigene Biologie eines Individuums zugeschnitten sind. Bei einigen Krebsarten, Infektionskrankheiten und genetischen Erkrankungen erkennen wir diese Vision bereits. Bei vielen anderen Krankheiten könnte die Erreichung der Ziele der personalisierten Medizin Jahre in die Zukunft dauern.,

Im Kern der personalisierten Medizin steht die grundlegende Erkenntnis, dass nicht alle Medikamente für alle in der gleichen Dosis wirken. Aber warum? In diesem Beitrag werden wir intrinsische und extrinsische Faktoren untersuchen, die sich dramatisch darauf auswirken können, wie unser Körper die von uns eingenommenen Medikamente verarbeitet, wie gut wir auf die Therapie reagieren und ob wir Nebenwirkungen haben.,

Intrinsische Faktoren

Intrinsische Faktoren umfassen die genetischen, physiologischen und pathologischen Eigenschaften eines Individuums; Mit anderen Worten, dies sind Merkmale, die für eine Person „intrinsisch“ sind, anstatt von der Umgebung dieser Person bestimmt zu werden. Intrinsische Faktoren sind für die wachsenden Bereiche Pharmakogenetik, Pharmakogenomik und personalisierte Medizin von zentraler Bedeutung.

Genetische intrinsische Faktoren sind fest in die DNA einer Person codiert und umfassen biologisches Geschlecht, Rasse und ethnische Zugehörigkeit. Genetische Polymorphismen (z.,, unterschiede in DNA-Sequenzen zwischen Individuen) sind ebenfalls in dieser Gruppe enthalten und können eine kritische Betrachtung für bestimmte Krankheiten und Arzneimitteltypen sein. Darüber hinaus können genetische Unterschiede in den Krankheiten selbst (z. B. Tumoren, Infektionen) auftreten, die unterschiedliche Behandlungen erfordern können.

Im Gegensatz zu genetischen intrinsischen Faktoren werden physiologische und pathologische intrinsische Faktoren nicht von der DNA diktiert, sondern sind immer noch Merkmale auf individueller Ebene, die zu Unterschieden in der Arzneimittelreaktion führen, die nicht umweltgetrieben sind. Diese Faktoren umfassen das Alter einer Person, die Organfunktion (z.,, leber -, Nieren -, Herz-Kreislauf -) und komorbiden Erkrankungen.

Schließlich umfassen intrinsische Faktoren auch Eigenschaften, die sowohl von der Genetik als auch von der Physiologie/Pathologie einer Person beeinflusst werden können, wie Größe, Körpergewicht und Rezeptorempfindlichkeit.

Extrinsische Faktoren

Während intrinsische Faktoren innerhalb eines Individuums wirken, üben extrinsische Faktoren ihren Einfluss von außen aus (dh sie sind Umwelt -, Kultur-oder lebensstilbezogen). Extrinsische Faktoren können einen erheblichen Einfluss auf die Gesundheit einer Person haben und die medizinische Entscheidungsfindung beeinflussen., Extrinsische Faktoren als Kategorie können ziemlich breit sein, obwohl Drogenentwickler am meisten mit einer Teilmenge zu tun haben, die Diät, begleitenden Medikamentenkonsum und Rauchgewohnheiten umfasst.

Die Wechselwirkung zwischen Nahrungsmitteln und Arzneimitteln ist ein Hauptanliegen einiger Arten von Medikamenten, da einige Lebensmittel die Pharmakokinetik (PK) bestimmter Arzneimittel in einer Weise verändern können, die die Patientensicherheit und/oder die Wirksamkeit von Arzneimitteln beeinträchtigen kann. Grapefruitsaft ist ein bekanntes Beispiel für ein Lebensmittel, das den Drogenkonsum beeinflussen kann.,

Da Patienten häufig an mehr als einer Krankheit leiden, können sie möglicherweise Begleitmedikamente zur Behandlung mehrerer Krankheiten einnehmen. Dies ist aufgrund möglicher Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Arzneimitteln wichtig, einschließlich der Auswirkungen auf die Exposition, Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln. Dies gilt nicht nur für verschreibungspflichtige Medikamente, sondern auch, wenn ein Patient ein rezeptfreies (OTC) Medikament einnimmt (z. B. die Einnahme eines Antihistaminikums gegen Erkältung könnte den Arzneimittelstoffwechsel hemmen).

Rauchen kann manchmal die PK und/oder Pharmakodynamik (PD) von Arzneimitteln beeinflussen., Zum Beispiel sind einige Verbindungen im Tabakrauch starke Induktoren von arzneimittelmetabolisierenden Enzymen und können daher den Stoffwechsel bestimmter Arzneimittel (einschließlich Koffein) erhöhen. Rauchen kann sich auch darauf auswirken, wie gut Drogen wirken, und das Sicherheitsrisiko erhöhen.

Vorhersage der Empfindlichkeit eines Arzneimittels gegenüber intrinsischen und extrinsischen Faktoren

Intrinsische und extrinsische Faktoren können deutliche Auswirkungen auf die Sicherheit und / oder Wirksamkeit bestimmter Arzneimittel und Krankheiten haben, während andere weitgehend unberührt bleiben. Gibt es also eine Möglichkeit vorherzusagen, ob Ihr Medikament wahrscheinlich betroffen ist?,

Die Richtlinien des Internationalen Harmonisierungsrates (ICH) E5 fassen eine Reihe von Eigenschaften zusammen, die ein Arzneimittel anfälliger für den Einfluss von intrinsischen und extrinsischen Faktoren machen.,

• Nichtlineare PK
• Steile PD-Kurve (Wirksamkeit und Sicherheit)
• Enger therapeutischer Bereich
• Hoher Metabolismus, insbesondere über einen einzigen Weg
• Metabolismus durch Enzyme mit bekannten genetischen Polymorphismen
• Verabreichung als Prodrug
• Hohe Variation der Bioverfügbarkeit zwischen Probanden
• Niedrige Bioverfügbarkeit
• Hohe Wahrscheinlichkeit für die Verwendung mit mehreren begleitenden medikamente

Pharmakokinetische, pharmakodynamische und Expositionsreaktionsüberlegungen

Die greifbarsten Informationen für jedes Medikament sind, wie der Patient auf die Behandlung anspricht., Dies schließt sowohl die wünschenswerten als auch die unerwünschten Wirkungen ein, die ein Medikament verursachen kann. Wie Patienten auf verschiedene Medikamentendosen ansprechen, wird in der PK und der Expositionsreaktionsbeziehung für ein bestimmtes Medikament erfasst. Exposure-Response untersucht die Beziehung zwischen Medikamentendosis/ – konzentration und-reaktion, einschließlich Sicherheits-und Wirksamkeitsendpunkten.

Bei den meisten Arzneimitteln besteht eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität der Arzneimittelexposition nach Verabreichung des Arzneimittels, die mit intrinsischen und extrinsischen Faktoren zusammenhängen kann. Dies beinhaltet nicht nur die Variabilität der beobachteten Höchstkonzentrationen (d. H.,, Cmax), sondern auch die Exposition gegenüber dem Medikament im Laufe der Zeit (d. H. Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve oder AUC). Dies bedeutet, dass, wenn das gleiche Dosierungsschema an zahlreiche Personen in der Bevölkerung verabreicht wird, einige niedrige Konzentrationen aufweisen und weniger wahrscheinlich ansprechen, während andere hohe Konzentrationen aufweisen und möglicherweise eher ein unerwünschtes Ereignis haben.

Wie bei PK können die Beziehungen zwischen den Konzentrationen im Blut und der PD-Reaktion (d. H. Den physiologischen Veränderungen, die durch das Medikament verursacht werden) von einer Person (oder Population) zur nächsten variieren., PD-Effekte werden häufig sowohl von intrinsischen als auch extrinsischen Faktoren beeinflusst. Selbst wenn die Konzentrationen in einer Gruppe von Patienten ähnlich sind, können sich die Sicherheit und Wirksamkeit aufgrund von Unterschieden in den Rezeptoren der Patienten oder bei Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln am Rezeptor unterscheiden.

Da Unterschiede in der Arzneimittelexposition und-reaktion schwerwiegende Auswirkungen auf die Arzneimittelsicherheit und-wirksamkeit haben können, ist es wichtig, die Quellen der PK/PD-Variabilität zu verstehen und diese Informationen bei Dosierungsempfehlungen zu berücksichtigen., Populations-PK und PK/PD-Modellierung und-simulation gehören zu den am weitesten verbreiteten und effektivsten Methoden, um diese Variabilität zu verstehen und was sie für die klinische Praxis bedeutet. Diese Aktivitäten sollten vor Phase 1 beginnen und während der gesamten Arzneimittelentwicklung aktualisiert werden.

Während der frühen Arzneimittelentwicklung sind die Einschluss – /Ausschlusskriterien strenger, während in Phase 3 die Einschluss – / Ausschlusskriterien tendenziell lockerer sind., Diese Lockerung erhöht tendenziell die Variabilität zwischen den Probanden und bietet einen umfangreichen Datensatz, in dem die Auswirkungen von intrinsischen und extrinsischen Faktoren auf die PK-und Expositionsreaktionsbeziehung des Arzneimittels bewertet werden können. Diese Informationen können Arzneimittelentwicklern helfen zu verstehen, ob die Dosis in verschiedenen Patientensubpopulationen angemessen ist.

Überlegungen zum Studiendesign

Da die Arzneimittelentwicklungsprogramme globaler werden, muss die Variabilität der Arzneimittelexposition und-reaktion, die sich aus intrinsischen und extrinsischen ethnischen Faktoren ergibt, sorgfältig berücksichtigt werden., Dies gilt unabhängig davon, ob ein Sponsor multiregionale klinische Studien (MRCT) plant oder ob er in mehreren Ländern oder in einem Land, in dem eine signifikante ethnische Heterogenität besteht (z. B. USA), eine Genehmigung für das Inverkehrbringen einreichen möchte.,bereich in Dosis-Wirkungs-Studien