Die Prävalenz von Diabetes mellitus hat in den letzten 40 Jahren sowohl in den USA als auch weltweit zugenommen. Die weltweite Prävalenz von Diabetes betrug im Jahr 2000 etwa 2,8% und wird bis 2030 auf 4,4% geschätzt. Dies entspricht einem prognostizierten Anstieg des Diabetes von 171 Millionen im Jahr 2000 auf weit über 350 Millionen im Jahr 2030. 1 Die Diabetesepidemie wird weiter zunehmen, da bei Kindern eine zunehmende Prävalenz von Fettleibigkeit auftritt, die für Diabetes prädisponiert.,2 Es gibt erhebliche Hinweise auf eine erhöhte Prävalenz von Bluthochdruck bei Diabetikern.3 In einer großen prospektiven Kohortenstudie, an der 12.550 Erwachsene teilnahmen, war die Entwicklung von Typ-2-Diabetes bei Personen mit Bluthochdruck fast 2, 5-mal so wahrscheinlich wie bei ihren normotensiven Kollegen.3,4 Ebenso deuten Beweise auf eine erhöhte Prävalenz von Bluthochdruck bei Diabetikern hin.und darüber hinaus dient jede pathophysiologische Krankheitseinheit dazu, die andere zu verschlimmern.3,6 Sowohl Bluthochdruck als auch Diabetes prädisponieren für die Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) und Nierenerkrankungen.,7,8-Patienten mit Diabetes haben ein um etwa 60% erhöhtes Risiko für eine frühe Mortalität.8,9 Das altersbereinigte relative Sterberisiko aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse bei Personen mit Typ-2-Diabetes ist dreifach höher als in der Allgemeinbevölkerung. Das Vorhandensein von Bluthochdruck bei Diabetikern erhöht das Risiko von koronarer Herzkrankheit, Schlaganfall, Nephropathie und Retinopathie erheblich.5,10,11 In der Tat, wenn Bluthochdruck mit Diabetes koexistiert, ist das Risiko für CVD um 75% erhöht, was weiter zur allgemeinen Morbidität und Mortalität einer bereits Hochrisikopopulation beiträgt.,5,12 Im Allgemeinen tritt Bluthochdruck bei Typ-2-Diabetikern mit anderen CVD-Risikofaktoren wie Mikroalbuminurie, zentraler Fettleibigkeit, Insulinresistenz, Dyslipidämie, Hyperkoagulation, erhöhter Entzündung und linksventrikulärer Hypertrophie auf.5 Dieser Clustering-Risikofaktor bei Diabetikern führt letztendlich zur Entwicklung von CVD, der Hauptursache für vorzeitige Mortalität bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.,

Pathophysiologie der Hypertonie bei Diabetikern

Epidemiologische Studien belegen die Koexistenz von Bluthochdruck und Diabetes und weisen möglicherweise auf einen gemeinsamen genetischen und ökologischen Faktor hin, der sowohl Diabetes als auch Bluthochdruck fördert. In ähnlicher Weise wurden in mehreren Populationen Cluster von Bluthochdruck, Insulinresistenz oder Typ-2-Diabetes, Hyperlipidämie und zentraler Fettleibigkeit dokumentiert.,13 Insulinresistenz, erhöhte Gewebeentzündung und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) Produktion, die zu einer endothelialen Dysfunktion führen, erhöhtes Gewebe Renin – Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) und erhöhte sympathische Nervensystem (SNS) Aktivität wurden alle in diese komplexe Pathophysiologie von Diabetes und Bluthochdruck verwickelt.

Diabetes, Insulinresistenz und Bluthochdruck – Ein komplexer zusammenhängender Prozess und die entscheidende Rolle von RAAS

Es wird geschätzt, dass etwa 25-47% der Menschen mit Bluthochdruck eine Insulinresistenz oder eine beeinträchtigte Glukosetoleranz aufweisen.,14 Bei Insulinresistenz treten gestörte biologische und physiologische Gewebereaktionen auf Insulin auf. Die Beziehung von Insulinresistenz, Diabetes und Bluthochdruck ist komplex und hängt miteinander zusammen. Unbehandelte Patienten mit essentieller Hypertonie haben unabhängig von der Körpermasse höhere Fasten – und postprandiale Insulinspiegel als alters-und geschlechtsspezifische normotensive Personen; Eine direkte Korrelation zwischen Plasma-Insulinspiegeln und Blutdruck (BP) besteht.5,15 Interessanterweise wird der Zusammenhang zwischen Hyperinsulinämie und Hypertonie bei sekundärer Hypertonie nicht beobachtet.,15 Dies deutet darauf hin, dass Insulinresistenz und Hyperinsulinämie keine Folgen von Bluthochdruck sind, sondern eine genetische Veranlagung, die als fruchtbarer Boden für beide Krankheiten wirkt. Diese Vorstellung wird durch die Beobachtung gestützt, dass bei den Nachkommen hypertensiver Eltern ein abnormaler Glukosestoffwechsel vorliegt.15,16 Daher besteht ein starker Zusammenhang zwischen Bluthochdruck, Diabetes und Insulinresistenz. Es gibt auch einen starken Zusammenhang zwischen Upregulation von RAAS, Bluthochdruck und Diabetes.,17-19 Diese Hochregulierung von RAAS führt zu einer verstärkten Erzeugung von ROS und kann eine gestörte Glukoseverwertung sowie Bluthochdruck im Zusammenhang mit Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes erklären.20 Es wurde vorgeschlagen, dass eine erhöhte autokrine / parakrine Aktivität von Angiotensin II (ANG II) zu einer verminderten Wirkung der Insulin-und Insulinwachstumsfaktor-1-Signalgebung (IGF-1) über den PI3K/Akt-Weg führt, was zu einer Hemmung der Mechanismen führt, die an den Vasodilatator-und Glukosetransporteigenschaften von Insulin und IGF-121,20 beteiligt sind (siehe Abbildung 1 und 2)., Insulin aktiviert das PI3K / Akt-System in Skelettmuskel -, Fett-und Myokardgewebe und initiiert die Translokation des GLUT4-Glucoserezeptors in die Zellmembran. Das ungeregelte ANG II wirkt durch seinen Rezeptor (AT1R) und führt zur Bildung von ROS und zur Aktivierung von niedermolekularen G-Proteinen wie Rho A.,Die Aktivierung dieser kleinen G-Proteine und die daraus resultierende Verstärkung der Erzeugung von ROS hemmt Insulin / IGF-1-Wirkungen, die durch PI3K/Akt-Signalisierung vermittelt werden, einschließlich Aktivierung der endothelialen Stickoxid (NO)-Synthase (eNOS) – Aktivität, Na+ – Pumpenaktivierung und Ca2+ – Myosin-Light Chain (MLC) – Desensibilisierung.20

Ähnliche RAAS-vermittelte Erhöhungen des oxidativen Stresses tragen wahrscheinlich zur Insulinresistenz in der Skelettmuskulatur bei., Dies wird durch Befunde gestützt, dass ROS in der Skelettmuskulatur von Ren-2-Ratten erhöht sind, die Gewebe ANG II überexprimieren, und dass dieser Effekt abgeschafft wird, wenn die Tiere mit einem AT1R-Blocker behandelt werden.22 Diese und zahlreiche andere Studien haben gezeigt, dass die Therapie mit Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren (ACE-I) das Fortschreiten zu Typ-2-Diabetes bei Hochrisikopatienten verringert.5,23-25 Diese und andere Studien implizieren die entscheidende Rolle von RAAS und Nützlichkeit von ACE-I bei der Behandlung von Diabetes und Bluthochdruck.,26

Die Aktivierung der RAAS führt auch zu einer erhöhten Aldosteronsekretion aus der Nebenniere und der daraus resultierenden Salzretention und Volumenexpansion und damit zu Bluthochdruck. Darüber hinaus trägt Aldosteron auch zur Hypertonie bei, indem es die SNS-Aktivität erhöht, die parasympathische Aktivität verringert und die Barorezeptorempfindlichkeit verringert.Zu den weiteren Wirkungen von Aldosteron in der Niere gehören neben der Salzretension eine erhöhte extrazelluläre Matrixablagerung durch glomeruläre Zellen, die zu Glomerulosklerose und Bluthochdruck führt.,27

Blockade des Aldosteronrezeptors in der randomisierten Aldacton-Bewertungsstudie (RALES) mit Spironolacton bei Patienten mit chronischer mittelschwerer bis schwerer Herzinsuffizienz, entsprechend der New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 und 4, reduzierte die Mortalität um 30%.28 In jüngerer Zeit zeigte der selektive Aldosteronrezeptorantagonist Eplerenon bei Herzinsuffizienz-Patienten eine ähnliche Abnahme der Mortalität mit weniger Nebenwirkungen.,29

Andere mögliche Ursachen für Bluthochdruck mit Diabetes und Insulinresistenz/Hyperinsulinämie sind die Aktivierung des sympathischen Nervensystems, eine erhöhte renale tubuläre Natriumretention, eine erhöhte intrazelluläre Calciumkonzentration und vaskuläre Proliferation der glatten Muskelzellen und Atherosklerose sowie eine Beeinträchtigung des NO-Stoffwechsels in der Skelettmuskulatur.7,30-35 Ein weiterer Mechanismus ist die Hochregulierung von vaskulären AT1Rs durch Posttranskriptionsmechanismen, die die vasokonstriktiven und volumenerweiternden Wirkungen der RAAS verstärken.,36 Einige Studien legen sogar nahe, dass übermäßige Insulinspiegel die Compliance der großen Gefäße beeinträchtigen und die Fähigkeit der Aorta verringern können, Aortenwellen zu reflektieren.Eine Therapie, die auf Insulinresistenz abzielt, wie aerobes Training oder Thiazolidendion-Medikamente, führt zu einer Abnahme des BP.38,39

Management

Bei Patienten mit diabetes, die Joint National Committee on the Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7) empfiehlt einen Ziel-BP von <130/80mmHg, um zu verhindern, dass Tod und Behinderung, verbunden mit einem hohen BP., Sobald Bluthochdruck festgestellt wird, sollten sowohl pharmakologische als auch nicht-pharmakologische Eingriffe durchgeführt werden. Die Einführung von Änderungen des Lebensstils ist neben der medizinischen Therapie bei der frühesten Erkennung des prähypertensiven Patienten von größter Bedeutung.

Änderungen des Lebensstils

Das erste Ziel eines hypertensiven Diabetikers sollte es sein, Änderungen des Lebensstils einzuleiten. Diese Änderungen sollten eine verbesserte Ernährung, regelmäßige körperliche Aktivität, Gewichtsmanagement und Raucherentwöhnung umfassen. Der Gewichtsverlust hat sich als wirksame Therapie im Bluthochdruckmanagement erwiesen., Darüber hinaus haben Studien gezeigt, dass ein bescheidener Gewichtsverlust den Bedarf an blutdrucksenkenden Medikamenten senken oder sogar beseitigen kann.40 Patienten sollte empfohlen werden, den diätetischen Ansatz zur Beendigung des Bluthochdruck-Ernährungsplans (DASH) zu wählen, der aus einer natriumarmen, kaliumreichen,kalorienarmen (800-1.500 kcal/Tag) und ballaststoffreichen Diät besteht, da sich gezeigt hat, dass er bei der Senkung des Blutdrucks wirksam ist.41 In Verbindung mit der Ernährung hat sich gezeigt, dass erhöhte körperliche Aktivität, z. B. drei bis fünf Tage pro Woche 30-45 Minuten zu Fuß, die Lipidprofile, den Blutdruck und die Insulinresistenz verbessert.,41-43

Pharmakotherapie

Die JNC 7-Empfehlungen stimmen mit den Richtlinien der American Diabetes Association (ADA) überein, die auch empfohlen hat, BP bei Diabetikern auf Werte von 130/80mmHg oder niedriger zu kontrollieren.44-46 Unabhängig vom Zielniveau ist eine strenge Kontrolle des BP von größter Bedeutung für die Verringerung der CVD-Mortalität und-Morbidität.44 Um Ziel BP bei Diabetikern zu erreichen, sind in der Regel zwei oder mehr Medikamente erforderlich.47 Es gibt überzeugende Beweise für eine bestimmte Klasse von Arzneimitteln, die bei hypertensiven Diabetikern bestimmte vorteilhafte Wirkungen gegenüber anderen zu haben scheint.,

ACE-I

Es gibt signifikante Hinweise darauf, dass eine Unterbrechung der RAAS kardioschützende Eigenschaften bieten kann. Daten aus mehreren großen Studien, wie dem Captopril Prevention Project (CAPPP) und der Micro-HOPE, einer Teilstudie der Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)-Studie,haben die kardiovaskulären Vorteile von ACE-I gezeigt.23, 44 ACE-I sind auch dafür bekannt, die Insulinsensitivität zu verbessern, das Fortschreiten von Diabetes zu verzögern und sogar die Entwicklung von Diabetes bei hypertensiven Patienten durch Hemmung der RAAS zu verhindern.,24,44 Insbesondere hat ACE-I auch die Fähigkeit gezeigt, das Fortschreiten der Nephropathie bei mikroalbuminurischem, normotensivem Typ-2-Diabetes im Vergleich zu anderen Antihypertensiva zu verlangsamen.48,49

Nach Beginn der Therapie mit ACE-I – oder Angiotensinrezeptorblockern (ARBs) ist eine Überwachung der Nierenfunktion und des Kaliums unerlässlich.50

ARBs

Andere Medikamente, die in den letzten Jahren beträchtliche Aufmerksamkeit erhalten haben, sind die ARBs. Die blutdrucksenkende Wirkung von ARBs entspricht in etwa ACE-I, hat jedoch im Vergleich zu ACE-I ein verbessertes Nebenwirkungsprofil., Ähnlich wie ACE-I haben ARBs positive Auswirkungen auf die Verringerung des Fortschreitens von Diabetes und tragen aufgrund ihrer RAAS-Blockade andere kardiovaskuläre und renale Vorteile, die bei ACE-I festgestellt werden.23

Mehrere klinische Studien zeigen, dass ARBs auch positive Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel haben, die wahrscheinlich unabhängig von Bradykinin-vermittelten Mechanismen sind.51-54 In der Losartan Intervention For Endpoint reduction in Hypertension (LIFE)-Studie reduzierte Losartan das relative Risiko, an Typ-2-Diabetes zu erkranken, im Vergleich zum Betablocker Atenolol um 25%.,53 In ähnlicher Weise wurde in Candesartan bei Herzinsuffizienz eine Verringerung des relativen Risikos für die Entwicklung von Diabetes festgestellt: Bewertung der Verringerung der Mortalität und Morbidität (CHARM) Studien.52,54

Die Valsartan-Studie zur blutdrucksenkenden Langzeitanwendung (VALUE) zeigte den Vorteil einer ARB, Valsartan, gegenüber einem Calciumkanalblocker (CCB), Amlodipin, bei der Verringerung des relativen Risikos für neu auftretenden Diabetes um 23% bei Patienten mit Bluthochdruck ab 50 Jahren.,55

Die laufende Telmisartan-Studie allein und in Kombination mit der Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) ist eine weitere doppelblinde multizentrische Studie, die eingerichtet wurde, um die Rolle eines ARB und eines ACE-I allein oder in Kombination bei der Prävention zu untersuchen die Inzidenz von Typ-2-Diabetes als sekundärer Endpunkt.56

ACE-I / ARB-Studien haben bisher die Inzidenz von Typ-2-Diabetes als sekundären Endpunkt bewertet., Die konsistenten und vielversprechenden Ergebnisse dieser Studien führten zur Einleitung von Studien, um zu klären, inwieweit die Hemmung von RAAS die Inzidenz von neu auftretendem Diabetes verringern kann. Die Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazon Medications (DREAM) – Studie ist eine große internationale multizentrische randomisierte, prospektive doppelblinde kontrollierte Studie mit 4.000 Personen, randomisiert, um entweder Ramipril und/oder Rosiglitazon unter Verwendung eines 2×2-faktoriellen Designs zu erhalten und auf neu auftretenden Diabetes untersucht.,57 Nateglinid und Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) ist eine weitere Studie, die die Auswirkungen eines oralen Antidiabetikums, Nateglinid, und eines ARB, Valsartan, auf die Prävention von Typ-2-Diabetes bei Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz bewertet. Diese Studie ähnelt DREAM, ist jedoch eine größere Studie (7.500 Probanden im Vergleich zu 4.000) und untersucht die Auswirkungen einer antidiabetischen/blutdrucksenkenden Therapie auf die Entwicklung von CVD bei Menschen mit eingeschränkter Glukosetoleranz.,58

Insgesamt wird erwartet, dass diese laufenden Studien klären, inwieweit eine Hemmung der RAAS die Inzidenz von neu auftretendem Diabetes bei Patienten mit eingeschränkter Glukosetoleranz verringern kann, eine Gruppe, zu der viele Amerikaner mit essentieller Hypertonie gehören.59

Betablocker

Betablocker können bei Diabetikern als Teil eines multimedikamentösen Regimes wirksame blutdrucksenkende Mittel sein., Betablocker finden ihre Anwendung auch bei Diabetes-Patienten mit begleitenden Anzeichen einer koronaren Herzkrankheit (CAD) wie anginalen Symptomen, einschließlich anginalen Äquivalenten oder Post-Myokardinfarkt (MI). Die Wirksamkeit wurde nachgewiesen, die in der UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS), wo atenolol vergleichbar war mit captopril zu einer Verringerung des CVD-Ergebnisse.60,61 Obwohl diese Mittel mit nachteiligen Auswirkungen auf Glukose-und Lipidprofile in Verbindung gebracht wurden und bei adipösen Patienten an neu auftretendem Diabetes beteiligt sind,4 sind sie keine absolute Kontraindikation für die Anwendung bei Diabetikern., Tatsächlich hat sich gezeigt, dass Carvedilol, das sowohl ╬ ▒ – als auch ╬ ▓ – rezeptorblockierende Eigenschaften aufweist, eine Vasodilatation induziert und die Insulinsensitivität verbessert.62

Thiaziddiuretika

Thiazide verursachen nachweislich Elektrolytungleichgewichte, Stoffwechselveränderungen und Volumenkontraktionen., In der blutdrucksenkenden und lipidsenkenden Behandlung zur Vorbeugung von Herzinfarkten (ALLHAT), in der ein Thiazid (Chlorthalidon) mit einem Calciumkanalblocker (CCB) (Amlodipin) oder einem ACE-I (Lisinopril) verglichen wurde, wurde jedoch festgestellt, dass das Thiazid bei der Senkung der CVD-Inzidenz in hypertensiven Populationen weniger teuer und dem ACE-I oder CCB überlegen war.,63 Daher legt ALLHAT nahe,dass Thiazide als Erstlinientherapie für viele Diabetiker mit Bluthochdruck angesehen werden könnten, 63 obwohl sie die Insulinresistenz und das Kaliumgleichgewicht bei einigen Personen beeinträchtigen können.44 In der Tat hat sich gezeigt, dass die Verwendung eines Thiaziddiuretikums im blutdrucksenkenden Repertoire die kardiovaskulären Ergebnisse auch bei Diabetikern durchweg verbessert.64 Die Behandlung der Volumenexpansion mit Thiaziddiuretika kann die Aktivität der RAAS erhöhen. Somit kann die Kombination eines Diuretikums mit einem ACE-I oder einem ARB eine wirksame BP-senkende Kombination sein.,

CCB

Es wurde gezeigt, dass Nicht-Dihydropyridin (ND) CCBs wie Verapamil und Diltiazem die Proteinurie bei Diabetikern verringern.47 Nicht im Grad von ACE – I allein, sondern in der Kombinationstherapie haben NDCCBs und ACE-I gezeigt, dass sie additive Wirkungen bei der Verringerung der Albuminurie haben.49 Die Syst-Eur-Studie mit Netrendipin zeigte, dass eine intensive blutdrucksenkende Therapie bei älteren Patienten mit Typ-2-Diabetes und isolierter systolischer Hypertonie das zusätzliche Risiko für CVD-Ereignisse und Schlaganfälle im Zusammenhang mit Diabetes eliminierte.,65 In der Hypertension Optimal Treatment (HOT) – Studie gab es eine Verringerung der wichtigsten CVD-Ereignisse mit diastolischer BP-Kontrolle bei Patienten mit Diabetes, wenn Felodipin als Erstlinientherapie angewendet wurde.66 Daher sind CCBs bei hypertensiven Patienten mit Diabetes nicht schädlich oder kontraindiziert, und die Kombination eines ACE-I-und eines Calciumantagonisten ist wirksam bei der Behandlung von Bluthochdruck bei Diabetikern.67

Zusammenfassung

Diabetes ist eine wachsende Epidemie sowohl in den Entwicklungsländern als auch in den Industrieländern und noch mehr in den ersteren. Es belastet bereits spärliche Ressourcen enorm., Diabetes ist bekanntermaßen mit Bluthochdruck verbunden. Die Anwesenheit von einem erhöht das Risiko, das andere zu haben. Diese enge Beziehung zwischen Diabetes und Bluthochdruck deutet auf einen möglichen gemeinsamen genetischen oder pathophysiologischen Prozess oder beides hin. Bluthochdruck und Diabetes sind mit einem erhöhten Risiko für CVD und Nierenerkrankungen verbunden. Das Risiko wird verschärft, wenn beide vorhanden sind. Es ist daher unerlässlich, dass der Bluthochdruck streng kontrolliert wird, um das Risiko von CVD und Nierenerkrankungen zu verhindern oder zu verringern., Insulinresistenz, RAAS, endotheliale Dysfunktion und Funktionsstörungen des autonomen Nervensystems spielen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Bluthochdruck und Diabetes.

Die Therapie zur Verbesserung der Insulinsensitivität und der RAAS-Blockade scheint Diabetikern mit Bluthochdruck Überlebensvorteile zu bieten. Weitere Arbeiten zur Identifizierung des Mechanismus von Bluthochdruck, Diabetes und Insulinresistenz würden mehr Licht auf das fehlende Glied werfen, das diese scheinbar unterschiedlichen Krankheitsprozesse verbindet.