In den letzten Jahren wurde im Bereich reversibler Hormonmethoden ein bedeutender Fortschritt erzielt, um den Nutzen zu maximieren und die Risiken zu minimieren.,

Wir glauben, dass es für die klinische Praxis relevant ist, hier potenzielle vaskuläre Risiken nach der Kategorie der Migräne mit und ohne Aura sowie nach der Art der hormonellen kontrazeptiven Option kurz zu überprüfen.

Epidemiologie der Migräne und kombinierte hormonelle Verhütungsmittel (CHC)

Migräne betrifft etwa 18% der Frauen und 6% der Männer in den USA und Westeuropa und seine kumulative Lebenszeitprävalenz beträgt 43% bei Frauen und 18% bei Männern., Es ist dann meist eine weibliche Störung, dass es insbesondere während der fruchtbaren Periode des Lebens der Frauen mit einem Höhepunkt der Prävalenz in ihren 20er und 30er Jahren aktiv ist.Das Fortpflanzungsleben ist durch die Notwendigkeit zuverlässiger und bequemer Verhütungsmethoden gekennzeichnet. Unter den verschiedenen verfügbaren Formen von Kontrazeptiva sind hormonelle Kontrazeptiva die beliebteste reversible Methode, sowohl in den USA als auch in Europa, und die „Pille“ wird am häufigsten verwendet., Niedrig dosierte kombinierte hormonelle Kontrazeptiva (CHCs) sind zur Methode der Wahl geworden, und die Verfügbarkeit neuer Gestagene (dritte und vierte Generation) hat es ermöglicht, im Vergleich zu älteren Gestagenen (zweite Generation) keinen empfängnisverhütenden Nutzen zu erzielen. CHCs sind in verschiedenen Therapien und Verabreichungswegen (oral, transdermal vaginal) erhältlich, um die Verträglichkeit, Adhärenz und Benutzerfreundlichkeit zu verbessern. Darüber hinaus wurden zwei neue CHCs eingeführt, die natürliches Estradiol (E2) anstelle von EE2 enthalten, um die Sicherheit zu erhöhen, und zukünftige Entwicklungen sind im Gange., Interessanterweise können viele gynäkologische Zustände, die mit Migräne komorbid sind, mit CHCs behandelt werden. Dies erhöht die Wahrscheinlichkeit ihrer Verwendung in der Migränepopulation. Die Verschreibung von CHCs kann aufgrund vieler methodischer Einschränkungen unterschiedliche Auswirkungen auf Migräne mit nicht eindeutigen Ergebnissen haben (verschiedene Hormonkombinationen, variable Forschungseinstellungen, retrospektive und/oder Querschnittskonstruktionen, Fehlen einer klaren Phänotypisierung der Kopfschmerzen nach IHS-Kriterien, unzureichende Beobachtungsdauer)., Historisch gesehen ist das kombinierte orale Kontrazeptivum (COCs) die am besten untersuchte Kategorie bei Migränepatienten mit einer Verschlimmerung der Migräne, die in 18-50% der Fälle, einer Verbesserung in 3-35% und keiner Veränderung in 39-65% berichtet wurde. Eine neuere Querschnittsstudie an einer großen Population ergab, dass Migräne signifikant mit Kokain assoziiert ist. Aufgrund des Entwurfs der Studie ist es jedoch nicht möglich, einen kausalen Zusammenhang zwischen Exposition und Krankheit zu definieren. Die Analyse der unterschiedlichen Wirkung der KOK auf die beiden Formen der Migräne ergab, dass sich MA stärker verschlechterte (56,4%) als MO (25,3%)., Darüber hinaus können Frauen MA zum ersten Mal während der Einleitung von COCs präsentieren. Während des letzten Jahrzehnts wurde ein spezifisches „Fenster“ der Anfälligkeit identifiziert, das durch das 7-Tage-Intervall für freie Hormone ausgelöst wurde, und die Definition von hormonell assoziierten Kopfschmerzen (exogene hormoninduzierte Kopfschmerzen und Östrogenentzugskopfschmerz) umfasst mehrere patho-physiologische Mechanismen, die wahrscheinlich die nozizeptive Schwelle bei Frauen erklären., Strategien zur Minimierung des Östrogenentzugs zum Zeitpunkt der erwarteten Blutung oder zur Stabilisierung des zirkulierenden Östrogens bei niedrigerer Konzentration umfassen jeweils 1) die Verwendung von transdermalem E2 während des freien Intervalls der hormonellen Kontrazeption oder die Verkürzung des Intervalls von 7 auf 4 und sogar auf 2 Tage; 2) die Verabreichung von niedrig dosierten KOK in erweiterten/flexiblen Therapien oder die Anwendung einer erweiterten vaginalen Kontrazeption.,

Vor kurzem überprüfte Mac Gregor die Auswirkungen der derzeit verfügbaren Verhütungsmethoden im Zusammenhang mit den Risiken und Vorteilen für Frauen mit Migräne und Nicht-Migränekopfschmerzen und kam zu dem Schluss, dass für die Mehrheit der Frauen mit Kopfschmerzen und Migräne die Wahl der Empfängnisverhütung uneingeschränkt ist. In der Tat ist es unwahrscheinlich, dass die Verhütungsmethode einen Einfluss auf Kopfschmerzen hat, während Migräne eine genaue Diagnose und Erkennung der Auswirkungen verschiedener Methoden auf diesen Zustand verdient.,

Vaskuläre Risiken im Zusammenhang mit CHCs und Migräne

MA und in geringerem Maße auch MO können das vaskuläre Risiko erhöhen, insbesondere das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall bei jüngeren Frauen. Darüber hinaus deuten Beweise, die durch weitere Studien bestätigt werden müssen, auf einen Zusammenhang zwischen MA-und Herzereignissen, intrazerebralen Blutungen, Netzhautvaskulopathie und Mortalität hin., Obwohl der Zusammenhang zwischen Migräne und Schlaganfall unabhängig von anderen kardiovaskulären Risikofaktoren zu sein scheint, erhöht das Vorhandensein einiger Risikofaktoren wie Rauchen und/oder Kokskonsum oder deren Kombination das Risiko weiter. MA ist mit einem doppelt erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall verbunden, aber das absolute Risiko, das mit der Anwendung von CHC verbunden ist, ist bei gesunden jungen Frauen ohne zusätzliche Risikofaktoren sehr gering und hängt hauptsächlich mit der Östrogendosis zusammen., Trotz der beträchtlichen Fortschritte in Bezug auf Sicherheit und Verträglichkeit von CHCs bei Migränepatienten wird ihre Anwendung immer noch in Frage gestellt, insbesondere bei Frauen mit zusätzlichen Risikofaktoren für Schlaganfall, einschließlich Rauchen, Bluthochdruck, Diabetes, Hyperlipidämie und Thrombophilie, Alter über 35 Jahre. Neue Beweise haben Kliniker vor der Verwendung von CHCs und dem Risiko einer venösen Thromboembolie (VTE) gewarnt, die wahrscheinlich von der Art des Gestagens und der Gesamtöstrogenität von CHCs abhängt., Selbst neue Wege (trandermale Pflaster und Vaginalring) scheinen mit einem erhöhten VTE-Risiko verbunden zu sein, aber die Daten sind widersprüchlich. In der Tat tragen laut einer kürzlich veröffentlichten Erklärung viele Faktoren zum VTE-Risiko bei (z. B. Alter, Nutzungsdauer, Gewicht, Familienanamnese), was epidemiologische Studien anfällig für Verzerrungen und Verwirrungen macht., Darüber hinaus sollte bei der Entscheidungsfindung nicht nur das geringe VTE-Risiko (absolutes Risiko in Abhängigkeit von der Hintergrundprävalenzrate zwischen 2 und 8 pro 10.000 Benutzer pro Jahr) der Verhütungsmethode berücksichtigt werden, sondern auch andere Elemente wie Wirksamkeit, Verträglichkeit, zusätzliche gesundheitliche Vorteile und Akzeptabilität, die mit der einzelnen Frau besprochen werden müssen. In jedem Fall ist es wichtig, die entsprechenden Richtlinien zu befolgen, indem die Verschreibung von CHCs an Frauen mit erhöhtem Risiko für VTE vermieden wird., Im Zusammenhang mit der Anwendung von Migräne und CHCs ist es sehr wichtig, sich daran zu erinnern, dass die medizinischen Zulassungskriterien der Weltgesundheitsorganisation für die Verwendung von Verhütungsmitteln besagen, dass MA in jedem Alter eine absolute Kontraindikation für die Verwendung von COCs darstellt (WHO-Kategorie 4). Die US / WHO MEC ist in Bezug auf MO restriktiver als die UK/WHO MEC und bewertet CHCs als Kategorie 4 für jeden Migraineur über 35 Jahre. Daher sollte die persönliche Risikobewertung die Verschreibung von CHCs unter ausgewählten Bedingungen leiten., Wenn es die einzige Notwendigkeit der Empfängnisverhütung gibt, ohne die zusätzlichen Vorteile einer besonderen hormonellen Verbindung und/oder Kombination, sollten CHCs mit dem niedrigeren vaskulären Risiko oder alternative Methoden zur Geburtenkontrolle in Betracht gezogen werden.

Nur-Gestagen-Empfängnisverhütung: eine Klasse für sich

Die Gestagen-Komponente hormoneller Kontrazeptiva macht die meisten ihrer kontrazeptiven Wirkungen aus (Hemmung des Eisprungs, Unterdrückung der Endometriumaktivität, Verdickung des Zervixschleims)., Progestin-Only-Methoden umfassen Pillen (die in Europa am häufigsten verwendete Pille enthält niedrige Dosen von Desogestrel), injizierbare Mittel , Implantate (die jüngste langwirksame reversible Empfängnisverhütung enthält Etonogestrel-Einzelstabimplantat für mindestens 3 Jahre) und intrauterine Geräte (Levonorgestrel für mindestens 5 Jahre). Durch die Bereitstellung einer wirksamen und reversiblen Empfängnisverhütung hat die Nur-Gestagen-Empfängnisverhütung viele nicht kontrazeptive gesundheitliche Vorteile, einschließlich der Verbesserung von Dysmenorrhoe, Menorrhagie, prämenstruellem Syndrom und Anämie., In der Tat gibt es eine allgemeine Verringerung der Menge an Menstruationsblutungen, aber die Zykluskontrolle kann unregelmäßig sein, ein Merkmal, das die Akzeptanz beeinflussen kann. Nur-Gestagen-Methoden sind für Frauen geeignet, die CHCs nicht einnehmen können oder sollten, da sie einige Kontraindikationen für den Östrogengebrauch haben und daher ein höheres Risiko für VTE aufweisen. Die Nur-Gestagen-Empfängnisverhütung ist eine sichere Alternative zu CHCs und die Vermeidung der Östrogenkomponente hat viele Vorteile nicht nur für stillende Frauen, sondern auch für Frauen mit Gefäßerkrankungen oder Risikofaktoren für Schlaganfälle., Die Anwendung der Nur-Gestagen-Empfängnisverhütung ist im Vergleich zu Nichtkonsumenten der hormonellen Empfängnisverhütung nicht mit einem erhöhten VTE-Risiko verbunden. Darüber hinaus sind Gestagen-Pillen, injizierbare Mittel oder Implantate gemäß einer kürzlich durchgeführten Metanalyse (ODER 0, 96; 95% CI: 0, 70-1, 31) nicht mit einem erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall verbunden. Da die 1-Jahres-Prävalenzraten für Migräne bei Frauen 11% für MO bzw. 5% für MA betragen, gibt es möglicherweise eine hohe Anzahl von Frauen, bei denen CHCs gemäß den WHO-Richtlinien kontraindiziert sein können und die Nur-Gestagen-Empfängnisverhütung sicher angewendet werden kann.,

Hinweise auf eine Nur-Gestagen-Empfängnisverhütung bei Frauen mit Migräne

Angesichts der Beweise, dass eine Nur-Gestagen-Empfängnisverhütung eine sicherere Option für Frauen mit Migräne ist, ist die Hauptfrage, ob eine solche Verhütungswahl den Verlauf von MA und MO beeinflussen und eine bessere Behandlung der Krankheit bieten kann., Obwohl das übermäßige Todesrisiko für eine Frau, die modernes CHCs einnimmt, bei 1 von 100.000 liegt, was viel geringer ist als das Risiko alltäglicher Aktivitäten wie Radfahren, besteht eine biologische Plausibilität, dass Frauen mit Migräne klüger sein sollten, eine östrogenfreie Empfängnisverhütung zu verwenden, um ein potenzielles vaskuläres Risiko zu vermeiden. Zwei kürzlich durchgeführte sehr große epidemiologische Studien berichteten über den Zusammenhang zwischen CHC-und Nur-Gestagen-Methoden und kardiovaskulärem Risiko, thromboembolischem Risiko und Schlaganfall., Während kein erhöhtes Risiko für eine tiefe venöse Thormbose, einen Myokardinfarkt und einen thrombotischen Schlaganfall bei den Nur-Gestagenen-Methoden festgestellt wurde, war das Risiko bei CHC-Anwendern um das Sechsfache erhöht. Die Rolle von Progesteron/Gestagenen in der Pathophysiologie der Migräne wurde von Somerville ‚ s frühen Beobachtungen überschattet, dass es die Prävention von Östrogen, aber nicht von Progesteronentzug in der späten Phase des Zyklus war, um das Auftreten von Migräneattacken zu verhindern., In der Tat standen zyklische Schwankungen des Gestagenspiegels im Gegensatz zum Einfluss von Östrogenen auf die an der Pathophysiologie der Migräne beteiligten Hirnstrukturen nicht im Zusammenhang mit Migränekopfschmerzen, sondern schienen eher schützend zu sein. Progesteron dämpft offenbar die trigeminovaskuläre Nozizeption und seine Rezeptoren sind in Bereichen des Zentralnervensystems lokalisiert, die an der neuronalen Erregbarkeit und der Freisetzung und dem Transport von Neurotransmittern beteiligt sind. Es wurde gezeigt, dass Progesteron neuronale östrogene Wirkungen durch Herunterregulierung von Östrogenrezeptoren antagonisieren kann., Während Östrogen-Peak die Schwelle für kortikale Ausbreitungsdepression (CSD), das neurobiologische Ereignis, das MA zugrunde liegt, verringert, erhöht Östrogenentzug die Anfälligkeit für CSD in einem Tiermodell. Daher kann die Aufrechterhaltung eines niedrigen Östrogenspiegels und die Vermeidung eines Östrogenentzugs durch die Verabreichung von Gestagenen in eisprunghemmenden Dosierungen die kortikale Erregbarkeit verringern., In der Tat hat die Empfängnisverhütung nur mit Gestagen eine kontinuierliche Verabreichung ohne hormonfreies Intervall und induziert keinen Entzug stabilisierender zirkulierender Östrogene, aber es können immer noch einige Schwankungen nach verschiedenen Präparaten auftreten. Klinische Daten sind knapp und in der Literatur sind keine Vergleichsstudien mit Nur Gestagen-Kontrazeptiva und Placebo oder COCs verfügbar. Diagnosen sind oft ungenau, ohne Unterschied zwischen Kopfschmerzen und Migräne, und Kopfschmerzen werden bei empfängnisverhütenden Gestagen-Implantat-Anwendern als mögliche Ursache für das Absetzen berichtet., In ähnlicher Weise gibt es eine Zunahme von Kopfschmerzen, aber nicht von Migräne, die im Laufe der Zeit sowohl mit Norethisteron Enanthate als auch insbesondere mit Depot Medroxyprogesteronacetat berichtet werden. Anekdotisch verbessert sich Migräne eher bei Frauen, die Amenorrhoe erreichen. In einer großen, querschnittsbezogenen populationsbasierten Studie in Norwegen mit 13944 Frauen wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen CHC und Kopfschmerzen festgestellt, jedoch kein signifikanter Zusammenhang zwischen Gestagen-Pillen und Migräne (ODER 1.3, 95% CI: 0.9–1.8)., Bisher wurden zwei tagebuchbasierte Studien Pilotstudien zur Wirkung von Desogestrel 75 µg auf Migräne veröffentlicht. Eine solche orale tägliche Pille hemmt den Eisprung und die Dosis ermöglicht es dem Eierstock, stabile Mengen an Östrogen zu synthetisieren, die für das Wohlbefinden und die Knochendichte relevant sind. Die erste Studie umfasste dreißig Frauen mit MA an. Die Anwendung von Desogestrel 75 µg führte bereits nach dreimonatiger Beobachtung zu einer signifikanten Verringerung der MA-Attacken und der Dauer der Aura-Symptome., Interessanterweise war die positive Wirkung von Desogestrel 75 µg auf visuelle und andere neurologische Symptome der Aura nur bei Frauen signifikant vorhanden, bei denen der Beginn mit einer früheren COCs-Behandlung zusammenhängt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Senkung des Östrogenspiegels für die Verbesserung der MA relevant sein kann, schließen jedoch eine direkte Wirkung des Gestagens auf CSD nicht aus. Die zweite Studie zur Wirkung von Desogestrel 75 µg umfasste Frauen mit MA (n°=6) und MO (n°=32) und bewertete Migränetage, Schmerzwerte und Schmerzmittel., Eine Verbesserung jedes Parameters wurde während der 3-monatigen Anwendung von Desogestrel 75 µg im Vergleich zu einem dreimonatigen Vorbehandlungsintervall beobachtet. Ein subanalyses von der Wirkung auf 32 Frauen mit MO ergab signifikante Verbesserungen in der Anzahl der Migräne-Tage -, Schmerzmittel-und Intensität der Schmerzen. Die mittlere Anzahl von Migräneattacken zu Studienbeginn war im Vergleich zu der in der Studie von Nappi et al., was darauf hindeutet, dass auch sehr schwere Migräne-Patienten von einer solchen Gestagen-only-Empfängnisverhütung profitieren könnten., Chronische Migräne-Patienten entwickeln oft Medikamente Überbeanspruchung Kopfschmerzen mit schweren Einschränkung ihrer Lebensqualität. Die Reduktion von Schmerzmitteln durch Nur-Gestagen-Kontrazeption ist ein interessanter Ansatz und sollte weiter untersucht werden. In der Tat gibt es eine große Variation in der Intensität der Verbesserung mit einer Verringerung der Migränefrequenz zwischen 20% und 100%. Es konnten keine Indikatoren zur Identifizierung der Frauen ermittelt werden, die von Desogestrel 75 µg profitieren., Auf der anderen Seite gab es in beiden Studien nur wenige Aussetzer bei Frauen, bei denen nach Beginn der Empfängnisverhütung mit diesem Gestagen mehr Migräne auftrat, was darauf hindeutet, dass Gestagen in wenigen Fällen auch die Migräne verschlechtern können.

Eine sehr aktuelle Studie, in der die Veränderungen der Lebensqualität bei Migräne innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Nur-Gestagenen-Pille Desogestrel 75 µg untersucht wurden, zeigt eine sehr signifikante Verringerung des Midas-Scores und der Midas-Noten., Klinische Erfahrungen mit Desogestrel 75 µg bei Migränepatienten zeigen jedoch weiter, dass die Migränehäufigkeit in den ersten 4 Wochen leicht ansteigen kann, bevor sich die Kopfschmerzen bessern. Diese Informationen müssen während der Beratung erwähnt und besprochen werden.,

Zusammenfassend sind die potenziellen Vorteile der Verwendung einer Nur-Gestagen-Empfängnisverhütung bei Frauen mit Migräne die folgenden:

  1. 1)

    Kontinuierliche Anwendung

  2. 2)

    Fehlen eines Östrogenpeaks

  3. 3)

    Kein Einfluss auf die Schwelle für die kortikale Ausbreitungsdepression (CDS)

  4. 4)

    Kein Hinweis auf einen Anstieg der kardiovaskulären, Schlaganfall-und Thrombo-embolisches Risiko

  5. 5)

    Keine Daten zu Gestagenen, die Migräne auslösen