Gonadenfunktion

V Luteinisierendes Hormon und follikelstimulierendes Hormon

Die Gonadenfunktion wird ungewöhnlich komplex reguliert. Mehrere Gonadenhormone interagieren mit der pulsierenden Freisetzung von Hypothalamus-Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH), um die Sekretion des Hypophysen-Gonadotropins luteinisierendes Hormon (LH) und Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) zu kontrollieren., Die LH-Sekretion wird spezifisch durch Modulation der pulsatilen Freisetzung des Hypothalamus-Peptids GnRH gesteuert, das mit den Rückkopplungseffekten der Gonadenhormonspiegel interagiert. Die FSH-Regulation ist insofern weiter kompliziert, als Mitglieder einer Familie von Peptidhormonen, die Activine und Inhibine, von den Gonaden sezerniert werden und mit Gonadenhormonspiegeln und GnRH-Aktivität bei der Kontrolle der Hypophysen-FSH-Sekretion interagieren. Schwere Erkrankungen und Stress hemmen im Allgemeinen die Gonadenfunktion., Wie bei der Schilddrüsenachse produzieren Zytokine und schwere Erkrankungen direkte Wirkungen, niedrigere zirkulierende Konzentrationen der Endorganhormone ohne den erwarteten Anstieg der Hypophysen-Tropenhormonsekretion. Zytokine können einige steroidogene Enzyme regulieren, und die direkten Auswirkungen von Zytokinen auf männliche und weibliche Gonaden waren Gegenstand zahlreicher Studien. Früh bei kritischen Erkrankungen bei Männern steigen LH und FSH an, wenn Testosteron fällt, was auf ein primäres Versagen der Hoden hindeutet. Bald gehen LH und FSH in einen gesunden, normalen Bereich zurück., Analog zum euthyreoiden Syndrom deuten normale Gonadotropinspiegel angesichts niedriger Testosteronspiegel auf eine Hemmung der Gonadotropinsekretion hin. Aus teleologischer Sicht ist nicht ohne weiteres ersichtlich, wie wenig Testosteron dem Organismus bei Stress oder Gewebeverletzungen zugute kommen würde. Bei chronischem Stress scheinen die anabolen Wirkungen von Androgen auf die Muskelmasse dem unaufhaltsamen Katabolismus vorzuziehen., Androgene wurden therapeutisch in der Kachexie im Zusammenhang mit fortgeschrittenen AIDS verwendet, aber ansonsten gibt es nur sehr wenige Daten über ihre Nützlichkeit bei Erkrankungen im Zusammenhang mit erhöhten Zytokinkonzentrationen.

Eine kurze Periode von niedrigerem Testosteron mit erhöhtem LH wird bei menschlichen Männern nach akuter Verabreichung von IL-6 beobachtet, parallel zur frühen Reaktion auf die Verabreichung von Endotoxin. Bei Männern mit längerer kritischer Erkrankung und erhöhtem Plasma-IL-6 und TNFa werden pulsatile LH-Sekretion und mittlere LH-Konzentrationen unterdrückt, wenn Testosteron-und Östradiolspiegel niedrig sind., Die Verabreichung von Pulsatile GnRH verbessert die pulsatile LH-Sekretion erheblich, aber dieser Effekt nimmt über einen Zeitraum von 5 Tagen ab und geht nur mit einem teilweisen vorübergehenden Anstieg des Testosteronspiegels einher. Dies deutet darauf hin, dass die Gonadenachsenunterdrückung, die mit dieser Art von chronischer kritischer Erkrankung einhergeht, auf Hypothalamus -, Hypophysen-und Gonadenebene wirkt.

Zusätzliche Hinweise darauf, dass eine schwere Erkrankung auf Hypothalamus-und Hypophysenebene auftritt, stammen aus Studien zu LH und FSH bei schwer kranken, postmenopausalen menschlichen Frauen., LH und FSH steigen nach den Wechseljahren nach Beendigung der Eierstockfunktion deutlich an. Bei hospitalisierten, kranken postmenopausalen Frauen liegen die LH – und FSH-Spiegel oft unangemessen im prämenopausalen Normalbereich oder sogar offen gesagt niedrig. Bei Frauen ist die Hemmung des Eisprungs während einer Infektion oder einer chronischen Krankheit oder die Hemmung des Gonadenhormons, die zur Fortsetzung einer Schwangerschaft während einer Infektion erforderlich ist, intuitiver sinnvoll als die Hemmung des Testosterons bei Männern. Auch hier gibt es jedoch nur wenige oder keine direkten Daten, die diesen intuitiven Begriff unterstützen., Östrogen-Verabreichung an gestresste, kranke, hypogonadale Frauen wurde nicht aktiv untersucht.

Analog zur Situation mit der Schilddrüsenachse können hohe Glukokortikoidkonzentrationen ein primärer Mechanismus zur Unterdrückung der Fortpflanzungsachse sein. Eine Reihe von Beobachtungen argumentieren dagegen. Bei kastrierten männlichen Ratten verhindert die Zerstörung des PVN nicht die Unterdrückung der LH-Sekretion, die nach einem Fußschock beobachtet wird. Die periphere Verabreichung von IL-1β provoziert eine deutliche Aktivierung der HPA-Achse, unterdrückt jedoch nicht die LH-Sekretion., Zum Beispiel verändert 1 µg IL-1β ip LH über 4 h bei männlichen Ratten nicht signifikant, eine Dosis, die die Corticosteronsekretion deutlich stimuliert. HPA-Aktivierung und LH-Unterdrückung sind somit dissoziierbar, was darauf hindeutet, dass die LH-Unterdrückung nicht von der Erhöhung der Glukokortikoide abhängt.

Im Gegensatz zur fehlenden Wirkung der peripheren Verabreichung hemmt die intrazerebroventrikuläre (icv) Verabreichung von IL-1 in den dritten Ventrikel die pulsatile Sekretion von GnRH und unterdrückt die LH-Sekretion., CRH scheint die Wirkung vieler Stressoren auf die LH-Sekretion zu vermitteln, und IL-1 aktiviert sicherlich die zentrale CRH, aber CRH vermittelt wahrscheinlich nicht die Wirkung von Zytokinen auf die Gonadotropinsekretion. CRH-Antagonisten in Rattenmodellen können die meisten Auswirkungen von Stress und einige Wirkungen von Zytokinen blockieren, wie die pyrogene Wirkung von IL-1β. Selbst bei Verabreichung in den dritten Ventrikel scheinen diese Antagonisten jedoch nicht in der Lage zu sein, die IL-1-induzierte Unterdrückung der GnRH-Neuronenaktivität oder die Unterdrückung der LH-Sekretion zu blockieren., Eine Ausnahme wurde in einer Studie an Rhesusaffen beobachtet, was darauf hindeutet, dass es in diesem Mechanismus Artenunterschiede geben kann.

Zentrales IL-1 verringert die GnRH-mRNA in den Zellkörpern von GnRH-Neuronen sowie die c-fos-Expression, was darauf hindeutet, dass diese GnRH-Zellkörper ein Schlüsselziel der IL-1-Aktivität sind. Die Auswirkungen von zentralem IL-1 auf die GnRH – und LH-Sekretion werden durch Naloxon blockiert, was auf eine Rolle für Opioidagonisten in diesem Effekt hindeutet. Der zentrale IL-1-Effekt ist am ausgeprägtesten bei IL-1β, IL-1α ist weniger wirksam. Ein gewisser Effekt wird auch bei TNFa beobachtet, aber IL-6 ist relativ unwirksam.,

Da die systemische Verabreichung von Zytokinen anscheinend nur minimale Auswirkungen auf die LH-Sekretion in vivo hat und systemische Zytokine wahrscheinlich keinen direkten Zugang sowohl zur medianen Eminenz als auch zur Hypophyse haben, ist es unwahrscheinlich, dass direkte Zytokineffekte auf die Hypophyse wichtige Regulatoren der LH-Sekretion sind. In-vitro-Studien zu Zytokin-Effekten auf die Hypophysen-LH-Freisetzung haben zu variablen Ergebnissen geführt. IL-6 stimuliert LH aus dispergierten Hypophysenzellkulturen und perifusierten Hypophysen., TNFa hemmt die GnRH-stimulierte LH-Sekretion aus 3 Tage alten dispergierten Hypophysenzellkulturen der Ratte, nicht jedoch die basale LH-Freisetzung.

Insgesamt unterdrücken schwere Krankheiten und Stress im Allgemeinen die Fortpflanzungsachse bei Männern und Frauen. Während Stress vieler Art die Aktivierung der entzündlichen Zytokine beinhalten kann, legen experimentelle Arbeiten nahe, dass zirkulierende Zytokine nicht der Schlüssel zur Unterdrückung der Gonadenachse sind. Vielmehr scheinen zentrale Zytokine, die über die Unterdrückung von GnRH-Neuronenzellkörpern wirken, der Hauptweg zu sein., Ob diese Unterdrückung Überlebenswert hat, muss noch untersucht werden.