KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Fluticasonpropionat ist ein synthetisches, trifluoriertes Glucocorticoid mit starker entzündungshemmender Wirkung. In-vitro-Tests mit Human-Lungen-Cytosolpräparaten haben Fluticasonpropionat als humanen Glukokortikoidrezeptoragonisten mit einer Affinität von 18-mal größer als Dexamethason, fast doppelt so hoch wie Beclomethason-17-Monopropionat (BMP), der aktive Metabolit von Beclomethasondipropionat, und über dreimal so hoch wie Budesonid., Daten aus dem McKenzie-Vasokonstriktor-Assay beim Menschen stimmen mit diesen Ergebnissen überein.

Die genauen Mechanismen der Glukokortikoidwirkung bei Asthma sind unbekannt. Entzündung wird als wichtiger Bestandteil in der Pathogenese von Asthma erkannt. Es wurde gezeigt, dass Glukokortikoide mehrere Zelltypen (z. B. Mastzellen, Eosinophile, Basophile, Lymphozyten, Makrophagen und Neutrophile) und die Mediatorproduktion oder-sekretion (z. B. Histamin, Eicosanoide, Leukotriene und Zytokine) hemmen, die an der asthmatischen Reaktion beteiligt sind., Diese entzündungshemmenden Wirkungen von Glukokortikoiden können zu ihrer Wirksamkeit bei Asthma beitragen.

Obwohl Glukokortikoide bei der Behandlung von Asthma sehr wirksam sind, wirken sie sich nicht sofort auf die Asthmasymptome aus. Eine Verbesserung nach inhalativer Verabreichung von Fluticasonpropionat kann jedoch innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung auftreten, obwohl der maximale Nutzen nach Beginn der Behandlung 1 bis 2 Wochen oder länger nicht erreicht werden kann. Wenn Glukokortikoide abgesetzt werden, kann die Asthmastabilität mehrere Tage oder länger anhalten.,

Pharmakokinetik

Absorption: Die Aktivität von FLOVENT (Fluticasonpropionat) Inhalationsaerosol ist auf das Mutterarzneimittel Fluticasonpropionat zurückzuführen. Studien mit oraler Dosierung von markiertem und nicht markiertem Arzneimittel haben gezeigt, dass die orale systemische Bioverfügbarkeit von Fluticasonpropionat vernachlässigbar ist (

Spitzenplasmakonzentrationen nach einer 880-mcg-Inhalationsdosis reichten von 0,1 bis 1,0 ng/ml. Verteilung: Nach intravenöser Verabreichung war die anfängliche Dispositionsphase für Fluticasonpropionat schnell und stimmte mit seiner hohen Lipidlöslichkeit und Gewebebindung überein., Das Verteilungsvolumen betrug durchschnittlich 4,2 l / kg. Der Prozentsatz an Fluticasonpropionat, das an menschliche Plasmaproteine gebunden ist, betrug durchschnittlich 91%. Fluticasonpropionat ist schwach und reversibel an Erythrozyten gebunden. Fluticasonpropionat ist nicht signifikant an menschliches Transkortin gebunden.

Metabolismus: Die Gesamtclearance von Fluticasonpropionat ist hoch (durchschnittlich 1.093 ml/min), wobei die renale Clearance weniger als 0,02% der Gesamtclearance ausmacht., Der einzige zirkulierende Metabolit, der beim Menschen nachgewiesen wird, ist das 17b-Carbonsäurederivat von Fluticasonpropionat, das über den Cytochrom P450 3A4-Weg gebildet wird. Dieser Metabolit hatte ungefähr 2.000 mal weniger Affinität als das Elternarzneimittel für den Glukokortikoidrezeptor des menschlichen Lungenzytosols in vitro und vernachlässigbare pharmakologische Aktivität in Tierversuchen. Andere Metaboliten, die in vitro mit kultivierten menschlichen Hepatomzellen nachgewiesen wurden, wurden beim Menschen nicht nachgewiesen.,

Ausscheidung: Nach intravenöser Dosierung zeigte Fluticasonpropionat eine polyexponentielle Kinetik und hatte eine terminale Eliminationshalbwertszeit von etwa 7,8 Stunden. Weniger als 5% einer radioaktiv markierten oralen Dosis wurden als Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden,der Rest als Mutterarzneimittel und Metaboliten mit dem Kot.

Spezielle Populationen: Formale pharmakokinetische Studien mit Fluticasonpropionat wurden in keiner speziellen Population durchgeführt., In einer klinischen Studie mit Fluticasonpropionat-Inhalationspulver wurden Trogfluticasonpropionat-Plasmakonzentrationen bei 76 Männern und 74 Frauen nach inhalativer Verabreichung von 100 und 500 µg zweimal täglich gesammelt. Vollständige pharmakokinetische Profile wurden von 7 weiblichen Patienten und 13 männlichen Patienten in diesen Dosen erhalten, und es wurden keine allgemeinen Unterschiede im pharmakokinetischen Verhalten gefunden.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Fluticasonpropionat ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4.,

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluticasonpropionat und dem hochwirksamen Cytochrom P450 3A4-Inhibitor Ritonavir wird aufgrund einer Mehrfachdosis-Crossover-Arzneimittelinteraktionsstudie an 18 gesunden Probanden nicht empfohlen. Fluticasonpropionat wässriges Nasenspray (200 µg einmal täglich) wurde 7 Tage lang mit Ritonavir (100 mg zweimal täglich) coadministriert. Plasmafluticasonpropionatkonzentrationen nach Fluticasonpropionat wässrigem Nasenspray allein waren nicht nachweisbar(max durchschnittlich 11,9 pg/ml und AUC (0-t) durchschnittlich 8,43 pg· hr/ml )., Fluticasonpropionat Cmax und AUC(0-t) erhöhten sich auf 318 pg/ml (Bereich, 110 bis 648 pg/ml) und 3,102.6 pg· hr/ml (Bereich, 1,207.1 bis 5,662.0 pg· hr/ml) jeweils nach gleichzeitiger Verabreichung von Ritonavir mit Fluticasonpropionat wässrigem Nasenspray. Dieser signifikante Anstieg der Plasma-Fluticasonpropionat-Exposition führte zu einer signifikanten Abnahme (86%) der Plasma-Cortisol-Fläche unter der Plasmakonzentration gegenüber der Zeitkurve (AUC).

Vorsicht ist geboten, wenn andere potente Cytochrom P450 3A4-Inhibitoren mit Fluticasonpropionat koadministriert sind., In einer Arzneimittelinteraktionsstudie führte die gleichzeitige Verabreichung von oral inhaliertem Fluticasonpropionat (1.000 mcg) und Ketoconazol (200 mg einmal täglich) zu einer erhöhten Plasma-Fluticasonpropionat-Exposition und einer verringerten Plasma-Cortisol-AUC, hatte jedoch keinen Einfluss auf die Ausscheidung von Cortisol im Urin.

In einer anderen Mehrfachdosis-Wechselwirkungsstudie wirkte sich die gleichzeitige Verabreichung von oral inhaliertem Fluticasonpropionat (zweimal täglich 500 µg) und Erythromycin (dreimal täglich 333 mg) nicht auf die Pharmakokinetik von Fluticasonpropionat aus.,

Pharmakodynamik

Um zu bestätigen, dass die systemische Resorption bei der klinischen Reaktion auf inhalatives Fluticasonpropionat keine Rolle spielt, wurde eine doppelblinde klinische Studie zum Vergleich von inhalativem und oralem Fluticasonpropionat durchgeführt. Dosen von 100 und 500 µg Fluticasonpropionat-Inhalationspulver zweimal täglich wurden mit Fluticasonpropionat zum Einnehmen, 20.000 µg einmal täglich und Placebo für 6 Wochen verglichen. Plasmaspiegel von Fluticasonpropionat waren in allen 3 aktiven Gruppen nachweisbar, aber die Mittelwerte waren in der oralen Gruppe am höchsten., Beide Dosen von inhalativem Fluticasonpropionat waren wirksam bei der Aufrechterhaltung der Asthmastabilität und der Verbesserung der Lungenfunktion, während orales Fluticasonpropionat und Placebo unwirksam waren. Dies zeigt, dass die klinische Wirksamkeit von inhalativem Fluticasonpropionat auf seine direkte lokale Wirkung und nicht auf eine indirekte Wirkung durch systemische Resorption zurückzuführen ist.

Die potenziellen systemischen Wirkungen von inhaliertem Fluticasonpropionat auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) wurden auch bei Patienten mit Asthma untersucht.,

Fluticasonpropionat, das zweimal täglich durch Inhalationsaerosol in Dosen von 220, 440, 660 oder 880 µg verabreicht wurde, wurde mit Placebo oder oralem Prednison 10 mg, das 4 Wochen lang einmal täglich verabreicht wurde, verglichen. Bei den meisten Patienten blieb die Fähigkeit, die Cortisolproduktion als Reaktion auf Stress zu erhöhen, wie durch 6-stündige Cosyntropin-Stimulation beurteilt, bei inhalativer Fluticasonpropionatbehandlung intakt. Kein Patient hatte ein abnormales Ansprechen (Peak weniger als 18 mcg/dl) nach zweimal täglicher Gabe mit Placebo oder 220 mcg., Zehn Prozent (10%) bis 16% der Patienten, die zweimal täglich mit Fluticasonpropionat in Dosen von 440 µg oder mehr behandelt wurden, hatten ein abnormales Ansprechen im Vergleich zu 29% der mit Prednison behandelten Patienten.

KLINISCHE STUDIEN

An 1.818 jugendlichen und erwachsenen Patienten mit Asthma wurden doppelblinde, placebokontrollierte, US-amerikanische klinische Studien mit Parallelgruppen durchgeführt, um die Wirksamkeit und / oder Sicherheit von FLOVENT (Fluticasonpropionat) Inhalationsaerosol bei der Behandlung von Asthma zu bewerten., Feste Dosen im Bereich von 22 bis 880 µg zweimal täglich wurden mit Placebo verglichen, um Informationen über eine geeignete Dosierung für einen Bereich von Asthma-Schweregrad zu liefern. Patienten mit Asthma, die in diese Studien einbezogen wurden, waren diejenigen, die nicht ausreichend mit Beta-Agonisten allein kontrolliert wurden, diejenigen, die bereits täglich inhalative Kortikosteroide erhielten, und diejenigen, die eine orale Kortikosteroidtherapie erforderten. In allen Wirksamkeitsstudien wurden bei allen Dosen die Messungen der Lungenfunktion (erzwungenes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde und morgendlicher Peak-exspiratorischer Fluss ) im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant verbessert.,

In 2 klinischen Studien mit 660 Patienten mit Asthma, die allein mit Bronchodilatatoren nicht ausreichend kontrolliert wurden, wurde FLOVENT (Fluticasonpropionat) Inhalationsaerosol zweimal täglich in Dosen von 44 und 88 µg untersucht. Beide Dosen von FLOVENT (Fluticasonpropionat) Inhalationsaerosol verbesserten die Asthmakontrolle im Vergleich zu Placebo signifikant.,

Abbildung 1 zeigt Ergebnisse von Lungenfunktionstests für die empfohlene Anfangsdosis von FLOVENT (Fluticasonpropionat) Inhalationsaerosol (88 µg zweimal täglich) und Placebo aus einer 12-wöchigen Studie bei Patienten mit Asthma unzureichend allein mit Bronchodilatatoren kontrolliert. Da in dieser Studie vorbestimmte Kriterien für die mangelnde Wirksamkeit verwendet wurden, die dazu führten, dass mehr Patienten in der Placebo-Gruppe entzogen wurden, werden auch Lungenfunktionsergebnisse am Endpunkt bereitgestellt, die das letzte auswertbare FEV1-Ergebnis sind und die meisten Lungenfunktionsdaten der Patienten enthalten., Die Lungenfunktion verbesserte sich mit FLOVENT (Fluticasonpropionat) Inhalationsaerosol im Vergleich zu Placebo in der zweiten Behandlungswoche signifikant, und diese Verbesserung wurde über die Dauer der Studie aufrechterhalten.

Abbildung 1., Eine 12-wöchige klinische Studie bei Patienten, die allein mit Bronchodilatatoren nicht ausreichend kontrolliert wurden: Mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei FEV1 vor der AM-Dosis

In klinischen Studien mit 924 Patienten mit Asthma, die bereits eine tägliche inhalative Kortikosteroidtherapie erhielten (Dosen von mindestens 336 µg/Tag Beclomethasondipropionat), zusätzlich zu bedarfsgem Albuterol und Theophyllin (46% aller Patienten), 22 – zu 440-mcg zweimal tägliche Dosen von FLOVENT (Fluticasonpropionat) Inhalationsaerosol wurden ebenfalls bewertet., Alle Dosen von FLOVENT (Fluticasonpropionat) Inhalationsaerosol waren im Vergleich zu Placebo an wichtigen Endpunkten, einschließlich Lungenfunktion und Symptombewertungen, wirksam. Patienten, die mit FLOVENT-Inhalationsaerosol (Fluticasonpropionat) behandelt wurden, beendeten die Studienteilnahme aufgrund einer Asthmaverschlechterung mit geringerer Wahrscheinlichkeit (definiert durch vorgegebene Kriterien für mangelnde Wirksamkeit, einschließlich Lungenfunktion und vom Patienten aufgezeichnete Variablen wie AM PEF, Albuterol-Anwendung und nächtliches Erwachen aufgrund von Asthma).,

Abbildung 2 zeigt Ergebnisse der Lungenfunktion aus einer 12-wöchigen klinischen Studie bei Patienten mit Asthma, die bereits eine tägliche inhalative Kortikosteroidtherapie erhalten (Beclomethasondipropionat 336 bis 672 µg / Tag). Die durchschnittliche prozentuale Veränderung der Lungenfunktion gegenüber dem Ausgangswert für FLOVENT (Fluticasonpropionat) Inhalationsaerosoldosierungen von 88, 220 und 440 µg zweimal täglich und Placebo wird in der 12-wöchigen Studie gezeigt., Da in dieser Studie auch vorbestimmte Kriterien für die mangelnde Wirksamkeit verwendet wurden, die dazu führten, dass mehr Patienten in der Placebo-Gruppe entzogen wurden, sind die Ergebnisse der Lungenfunktion am Endpunkt enthalten. Die Lungenfunktion verbesserte sich mit FLOVENT (Fluticasonpropionat) Inhalationsaerosol im Vergleich zu Placebo in der ersten Behandlungswoche signifikant, und die Verbesserung wurde über die Dauer der Studie aufrechterhalten., Die Analyse der Endpunktergebnisse, die an die differentiellen Entzugsraten angepasst wurden, zeigte, dass sich die Lungenfunktion mit FLOVENT (Fluticasonpropionat) Inhalationsaerosol im Vergleich zur Placebo-Behandlung signifikant verbesserte. Ähnliche Verbesserungen der Lungenfunktion wurden in den anderen 2 Studien bei Patienten beobachtet, die zu Studienbeginn mit inhalativen Kortikosteroiden behandelt wurden.

Abbildung 2., Eine 12-wöchige Klinische Studie Mit Patienten, die Bereits eine Inhalative Kortikosteroide: die Mittlere prozentuale Änderung Vom Ausgangswert des FEV1 Vor BIN Dosis

In einer klinischen Studie mit 96 Patienten mit schwerem asthma erfordern chronische orale Prednison-Therapie (Mittelwert baseline tägliche Prednison-Dosis Betrug 10 mg), zweimal täglich Dosen von 660 und 880 mcg FLOVENT (fluticasone propionate) Inhalation Aerosol bewertet wurden., Beide Dosen ermöglichten es einem statistisch signifikant größeren Prozentsatz der Patienten, erfolgreich von oralem Prednison im Vergleich zu Placebo zu entwöhnen (69% der Patienten mit 660 mcg zweimal täglich und 88% der Patienten mit 880 mcg zweimal täglich im Vergleich zu 3% der Patienten mit Placebo). Begleitend zur Verringerung des oralen Kortikosteroidkonsums hatten Patienten, die mit FLOVENT (Fluticasonpropionat) Inhalationsaerosol behandelt wurden, im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine signifikant verbesserte Lungenfunktion und weniger Asthmasymptome.

Abbildung 3., Eine 16-wöchige klinische Studie bei Patienten, die eine chronische orale Prednisontherapie benötigen: Änderung der Erhaltungs-Prednisondosis