Differenzierung von Akuter Interstitieller Nephritis, Akuter Tubuläre Verletzung: Eine Herausforderung für den Kliniker

Zusammenfassung

Hintergrund: die Differenzierung etiologies of acute kidney injury (AKI), ist entscheidend für die Bestimmung der Verlauf der Behandlung in der klinischen Praxis., Zum Beispiel erfordert die akute interstitielle Nephritis (AIN) den Entzug des beleidigenden Arzneimittels und die immunsuppressive Therapie, während die akute tubuläre Verletzung (ATI) keine krankheitsspezifischen Therapien aufweist. Wenn AIN nicht rechtzeitig von ATI unterschieden wird, kann dies zu Nierenfibrose und chronischer Nierenerkrankung führen. In diesem Review diskutieren wir aktuelle Tests und neuartige Biomarker, um ATI von AIN zu unterscheiden., Zusammenfassung: In einer prospektiven Kohortenstudie mit 32 Teilnehmern mit AIN und 41 mit ATI, klinischen Merkmalen und aktuellen Laboruntersuchungen wurde nicht ausreichend zwischen den beiden Subpopulationen von AKI unterschieden. Die Ergebnisse in unserer Kohorte sind im Einklang mit unserer überprüfung der Literatur. Angesichts der Einschränkungen klinischer Merkmale und Laboruntersuchungen stützt sich die klinische Praxis bei der histologischen Diagnose auf eine Nierenbiopsie, die nicht immer durchführbar ist und bei Hochrisikopopulationen mit Blutungskomplikationen einhergeht., Darüber hinaus ist die histologische Diagnose anfällig für Stichprobenfehler und Variabilität zwischen den Rater. Im Interesse der Identifizierung eines neuartigen Biomarkers verglichen wir Urin – und Plasmaspiegel von Zytokinen in den Th1 -, Th2-und Th9-Bahnen, die an der Pathogenese von AIN beteiligt waren. Urin TNF-α und Interleukin-9 waren bei AIN-Teilnehmern höher als bei ATI-Kontrollen und halfen, AIN von ATI zu unterscheiden (Bereich unter Kurve 0.83 ). Schlüsselbotschaften: Die Differenzierung zwischen AIN und ATI bei Patienten mit AKI, die derzeit verfügbare Tests verwenden, ist eine Herausforderung., Urin TNF-α und Interleukin-9 können Klinikern helfen, AIN von ATI zu trennen.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Einleitung

Akute Nierenverletzung (AKI) besteht aus einer Gruppe von Erkrankungen, die durch Nierenfunktionsverlust gekennzeichnet sind. Eine große Herausforderung in der klinischen Versorgung von Patienten mit AKI besteht darin, zwischen den zugrunde liegenden Ätiologien wie akuter tubulärer Verletzung (ATI) und akuter interstitieller Nephritis (AIN) zu unterscheiden. Die rechtzeitige Differenzierung zwischen diesen Ätiologien von AKI ist aufgrund von Unterschieden in ihrem Management kritisch. ATI hat keine krankheitsspezifischen Therapien., Es wird jedoch durch Entzug des beleidigenden Medikaments und immunsuppressive Therapie behandelt. Das Versagen, AIN sofort zu erkennen und zu behandeln, kann zu Fibrose, dauerhaften Nierenschäden und Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) führen .

Im vorliegenden Bericht überprüfen wir Daten aus veröffentlichten Studien zur Bewertung klinischer Merkmale und diagnostischer Tests, die einem Kliniker helfen könnten, zwischen AIN und ATI zu unterscheiden., Darüber hinaus präsentieren wir Daten aus einer prospektiven Beobachtungsstudie von Teilnehmern, die sich zwischen 2015 und 2018 einer Nierenbiopsie zur Bewertung von AKI in 2 Yale University-angeschlossenen Krankenhäusern unterzogen haben . Wir diskutieren klinische Merkmale, traditionelle Tests (Blut-Eosinophile, Urinanalyse und Urinmikroskopie), histologische Merkmale und neuartige Biomarker zur Unterscheidung von AIN von ATI.,

Klinische Merkmale

Aufgrund unterschiedlicher klinischer Merkmale, latenter Krankheitspräsentation und variablem Grad der Nierenfunktionsstörung wird AIN häufig mit anderen Nierenerkrankungen wie ATI oder progressiver CKD verwechselt. Vor einigen Jahrzehnten wurde dieses Auftreten hauptsächlich durch Medikamente wie Beta-Lactam-Antibiotika und schwefelhaltige Arzneimittel verursacht, und der Patient zeigte innerhalb weniger Tage nach Beginn des Arzneimittels akute oder subakute allergische Merkmale wie Fieber, Hautausschlag und Eosinophilie., In letzter Zeit sind jedoch andere Medikamentenklassen wie Protonenpumpenhemmer (PPI), nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente und Krebsimmuntherapeutika zu häufigen Krankheitsursachen geworden. MEDIKAMENTE aus diesen Medikamenten haben nicht die gleichen allergischen Eigenschaften und die klinische Präsentation ist langwierig. Tatsächlich wurde die klassische Triade von Fieber, Hautausschlag und Eosinophilie nur in 10% der Antibiotika-induzierten AIN-Fälle berichtet, und diese Merkmale waren in keinem der PPI-induzierten AIN-Fälle vorhanden ., Darüber hinaus weisen die durch diese neuen Medikationsklassen induzierten Fälle signifikant längere Latenzzeiten auf als Fälle, die durch Beta-Lactam-Antibiotika oder schwefelhaltige Arzneimittel verursacht werden. Zum Beispiel zeigten Studien, dass AIN 8-15 Tage nach Beginn der Antibiotikaeinleitung, 76 Tage nach Beginn der nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamente und 234 Tage nach Beginn der PPI auftritt . Dieser subakute bis chronische klinische Beginn einer Nierenfunktionsstörung bei KINDERN kann unter der natürlichen Vorgeschichte einer fortschreitenden CKD verborgen sein und die Diagnose und Behandlung verzögern., In einer Studie mit Biopsie-nachgewiesenen Ergebnissen zeigte nur die Hälfte der Teilnehmer einen starken Anstieg des Serumkreatinin in 48 h bis 7 Tagen (AKI), während über 90% einen Serumkreatinin-Anstieg über einen längeren Zeitraum von <3 Monaten aufwiesen (akute Nierenerkrankung) .

Nichtinvasive Diagnosetests

Es gibt keinen zuverlässigen, nichtinvasiven Diagnosetest für die klinische Diagnose von AIN. Urin-Eosinophilentests wurden einst als diagnostischer Test für AIN angesehen., Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte jedoch, dass die Empfindlichkeit und Spezifität von Urin-Eosinophilentests 31 bzw. Urin-Eosinophile wurden nicht nur bei Erwachsenen, sondern auch bei Glomerulonephritis, atheroembolischen Erkrankungen, multiplen Myelomen und manchmal bei ATI gefunden. Ein weiterer klinischer Test von Interesse für diese Diagnose ist die Urinsedimentuntersuchung auf sterile Pyurie und Abgüsse weißer Blutkörperchen. Eine Fallserie in AIN zeigte jedoch, dass nur 15% weiße Blutkörperchen Abgüsse hatten ., Darüber hinaus hat die Studie das Vorhandensein dieser Abgüsse bei anderen Ursachen von AKI nicht bewertet, und diese Methode wurde nicht systematisch bewertet. Während Marker für tubuläre Verletzungen und Funktionsstörungen wie niedriggradige Proteinurie und erhöhte Urinspiegel von Biomarker-Neutrophilengelatinase-assoziiertem Lipocalin in AIN vorhanden sind, sind diese nicht spezifisch für AIN und sind auch bei anderen Ursachen von AKI erhöht, insbesondere bei ATI ., Das Gallium-67-Scannen wurde als AIN-Test zum Nachweis von Entzündungen im Nierengewebe vorgeschlagen; Eine Studie zeigte, dass dieser Test eine Fläche unter der Betriebseigenschaftskurve (AUC) von 0,75 für die AIN-Diagnose aufwies, obwohl weniger als ein Drittel der Patienten in dieser Studie einer Nierenbiopsie unterzogen wurde, um die Diagnose zu bestätigen .

Ergebnisse aus Yale AIN Studium

Wir verglichen verschiedene klinische, Labor -, Urin-Messstab, und Mikroskopie Funktionen zwischen Biopsie, die über AIN und ATI (Tabelle 1)., Die meisten klinischen Merkmale waren zwischen AIN und ATI vergleichbar, mit Ausnahme einer Zirrhose, die nur bei Patienten mit ATI auftrat. Labormerkmale waren auch zwischen AIN und ATI vergleichbar, einschließlich des Grades der Nierenfunktionsstörung, des Blut-Eosinophilenspiegels und des Urinalbumins. Patienten mit AIN neigten jedoch dazu, niedrigere Hämoglobinwerte zu haben. Urin-Dipstick-Merkmale waren auch zwischen den 2 Gruppen einschließlich Dipstick Leukozyten-Esterase-Spiegel vergleichbar., AIN-Teilnehmer neigten dazu, mehr alkalischen Urin zu haben, obwohl sie etwas niedrigere Serumbicarbonatspiegel hatten, was auf eine tubuläre Dysfunktion hinweisen kann, die mit AIN beschrieben wird. Die Urinmikroskopie wird oft als entscheidend für die Unterscheidung von AIN von ATI angesehen. Die Überprüfung des Urinsediments in jedem Fall durch einen ausgebildeten Nephrologen ergab jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Erkrankungen. Angesichts dieser Ergebnisse ist es nicht verwunderlich, dass eine Überprüfung der medizinischen Diagramme ergab, dass die Präbiopsie-Diagnose des Klinikers eine niedrige AUC für die Postbiopsie-Diagnose aufwies (0, 58 ).

Histologie

In Ermangelung eines nichtinvasiven Biomarkers beruht die Diagnose von AIN auf der Durchführung einer Biopsie, um Nierengewebe für die histologische Diagnose zu erhalten. Die typischen Befunde von AIN liegen überwiegend im Tubulointerstitium. Es ist durch Infiltration von Lymphozyten, Makrophagen und Eosinophilen im Niereninterstitium gekennzeichnet. Dies geht auch mit dem Vorhandensein von Entzündungszellen in den Nierentubuli einher („Tubulitis“)., Tubuläre Verletzungen und interstitielle Fibrose begleiten oft dieses entzündliche Infiltrat. In unserer Studie stellten wir fest, dass die Pathologen mit größerer Wahrscheinlichkeit eine Infektion diagnostizierten, wenn die Biopsien einen höheren Schweregrad von interstitiellem Lymphozyteninfiltrat, Tubulitis und Eosinophilen aufwiesen (Tabelle 2). Von den 79 Fällen mit AIN zur offiziellen Biopsieinterpretation einigten sich alle 3 Pathologen in 32 (41%) Fällen auf die Diagnose und 2 von 3 Fällen in 23 (29%) Fällen. In 24 (30%) Fällen von AIN im offiziellen Biopsiebericht klassifizierte eine Mehrheit der Pathologen die Diagnose als nicht AIN., Die Pathologen stuften eine Biopsie eher als AIN ein, wenn sie als erste numerische Diagnose im offiziellen Biopsiebericht aufgeführt wurde (55%) als als zweite oder dritte (27%; p = 0, 01). Wir stellten eine bescheidene Inter-Rater-Vereinbarung und Kappa-Statistik unter den Pathologen für die klinische Diagnose fest (Vereinbarung 63-70%, Fleiss Kappa = 0.35). Solch ein bescheidenes Maß an Übereinstimmung ist nicht einzigartig für AIN; Eine schlechte Übereinstimmung zwischen den Ratern wurde auch bei anderen Nierenpathologien festgestellt und stellt eine Herausforderung für die Interpretation eines Biopsieberichts durch den Kliniker dar .

Neuartige Biomarker

Nierenbiopsien für histologische Diagnosen bergen Risiken für Patienten mit AKI und sind bei einigen Personen mit erhöhtem Blutungsrisiko möglicherweise nicht durchführbar . Die daraus resultierende Verzögerung der Diagnose führt zu einer zunehmenden Fibrose und 40-60% der Fälle von AIN entwickeln sich zu CKD . Infolgedessen werden neuartige, nichtinvasive Biomarker benötigt, um AIN zu diagnostizieren. Frühere Studien zeigten, dass CD4+T-Zellen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von AIN spielen ., Basierend auf den vorläufigen Daten haben wir 12 Zytokine in den Bahnen Th1 (Interferon-γ, IL-2, IL-12), Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) und Th9 (IL-9) sowie andere allgemein entzündliche Zytokine (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10) ausgewählt und die Urin-und Plasmaspiegel dieser Zytokine zwischen AIN und ATI verglichen. Wir fanden heraus, dass TNF-α und Interleukin-9 im Urin bei AIN-Patienten höher waren als bei ATI-Kontrollen (Abb. 1a), während die anderen Urin – oder Plasmazytokine nicht konsistent mit AIN assoziiert waren. Diese 2 Urinbiomarker hatten eine AUC von 0,83 (0,73–0,92) für ihre Diagnose., Wir haben auch 2 Grenzwerte von Urin IL-9 getestet: die erste entspricht dem Medianwert in der Kohorte (0,41 ng/g) und die zweite entspricht den oberen 15% Werten (2,53 ng/g). In Abbildung 1a und b zeigen wir, wie Urin-IL-9-Tests helfen können, eine Nierenbiopsie bei verschiedenen Präbiopsiewahrscheinlichkeiten von AIN zu vermeiden. Wenn beispielsweise die Präbiopsiewahrscheinlichkeit von AIN 0,25 beträgt, kann ein Wert unter 0,41 die Diagnose von AIN ausschließen (Posttest-Wahrscheinlichkeit 0,07), während ein Wert über 2,53 in der Diagnose herrschen kann (Posttest-Wahrscheinlichkeit auf 0,84)., Ein Wert zwischen diesen 2 Grenzwerten würde wahrscheinlich eine Nierenbiopsie zur Diagnose erfordern.

Schlussfolgerungen

Die Unterscheidung zwischen ATI und AIN, 2 häufigen Ätiologien von AKI, ist für Kliniker aufgrund des Fehlens eines zuverlässigen, nichtinvasiven Diagnosetests eine Herausforderung. Um die Diagnose von AIN zu stellen, muss eine Nierenbiopsie durchgeführt werden, um Gewebe für die histologische Diagnose zu erhalten, was Risiken birgt und möglicherweise nicht immer durchführbar ist. Neuartige Biomarker wie Urin TNF-α und Interleukin-9 können AIN möglicherweise von ATI unterscheiden., Vor einer breiteren klinischen Anwendung sind jedoch weitere Studien erforderlich, um unsere Ergebnisse in externen Kohorten zu validieren, bei AKI-Patienten, die nicht für eine Biopsie in Betracht gezogen werden, und bei Patienten, die keine AKI haben, aber dennoch ein hohes Risiko für AIN haben (z. B. Benutzer von PPI und Immuntherapeutika). Darüber hinaus kann eine Nierenbiopsie immer noch erforderlich sein, wenn die Biomarkerergebnisse eindeutig sind oder prognostische Informationen wie den Grad der Fibrose vorliegen, die die Therapie leiten können. Schließlich müssen diese Biomarker mit den Ergebnissen der Patienten und dem Ansprechen auf die Therapie in Verbindung gebracht werden.,

Anerkennungen

Die Autoren möchten sich bei den Teilnehmern der Yale-Biopsiestudie bedanken, ohne die diese Studie nicht möglich gewesen wäre.

Disclosure Statement

C. R. P. und D. G. M. sind Erfinder in einer vorläufigen Patentnummer 62/716,465 mit dem Titel „System and methods for diagnosing“.“

Finanzierungsquellen

Diese Arbeit wurde von den National Institutes of Health unterstützt (K23DK117065 bis D. G. M., P30DK079310 bis D. G. M. und C. R. P.; UG3-DK114866 bis CRP)., Der Inhalt liegt in der Verantwortung der Autoren allein und spiegelt nicht unbedingt die Ansichten oder Richtlinien des Ministeriums für Gesundheit und menschliche Dienste wider, noch impliziert die Erwähnung von Handelsnamen, kommerziellen Produkten oder Organisationen die Billigung durch die US-Regierung.

Autorenbeiträge

C. R. P. und D. G. M. erfüllen die ICMJE-Kriterien für die Urheberschaft und übernehmen die volle Verantwortung für die Bewertung.

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