History

Diethylstilbestrol liefert mehrere Illustrationen, wie Gesellschaften mit den Risiken von Schäden durch ein Medikament umgehen. Unter verschiedenen Markennamen wurde Diethylstilbestrol über viele Jahre hinweg einer breiten Palette von Patienten verabreicht, hauptsächlich schwangeren Frauen und alternden Männern mit Prostatakrebs., Die Vorgeschichte der iatrogenen Erkrankung infolge der Anwendung von Diethylstilbestrol bei schwangeren Frauen zeigt, dass Patienten eine wichtige Rolle bei der Sicherung der Legitimität für die Forschung und der Veröffentlichung von Daten zu den schädlichen Auswirkungen eines Arzneimittels spielen können.

Diethylstilbestrol wurde schwangeren Frauen in vielen Ländern, hauptsächlich in den 1940er bis 1970er Jahren, in der falschen Überzeugung verabreicht, dass es Fehlgeburten vorbeugen und starke gesunde Babys versorgen würde ., Der Antrag auf Markteinführung von Diethylstilbestrol in den USA war der erste neue Arzneimittelantrag, der kurz nach Verabschiedung des Food, Drugs, and Cosmetics Act von 1938 bei der FDA eingereicht wurde; Die Genehmigung wurde erteilt, obwohl Diethylstilbestrol bereits als Karzinogen bei Tieren identifiziert worden war . Diethylstilbestrol war besonders beliebt in einigen Entbindungskliniken in Nordamerika, die Frauen der Mittelklasse und der oberen Mittelklasse bedienten, und in den Niederlanden, wo der Frauenarzt der Königin es förderte. In anderen Ländern wurde es über Entbindungszentren für die öffentliche Gesundheit abgegeben.,

In den USA gab es in den 1950er Jahren Hinweise darauf, dass es für den beabsichtigten Zweck unwirksam war. Schlussfolgerungen, die auf Tierversuchen beruhten, sowie eine große doppelblinde, kontrollierte klinische Studie blieben jedoch unbeachtet , zum Teil, weil verschreibende Ärzte ihrer kollegialen Loyalität mehr vertrauten als Daten, die implizit Zweifel an ihrer Praxis weckten.,

1971 wurde eine seltene Form von aggressivem Krebs in der Vagina junger Mädchen der Exposition der Mädchen gegenüber Diethylstilbestrol in der Gebärmutter in einem Bericht zugeschrieben, der auf einer Fall-Kontroll-Studie von acht jungen Frauen beruhte, von denen zwei gestorben waren, im Massachusetts General Hospital . Aus dieser kleinen Studie ging bereits hervor, dass die Überwachung junger Frauen, die Diethylstilbestrol ausgesetzt waren, Leben retten würde. Es sollten jedoch Monate und sogar Jahre vergehen, bevor die Entdeckung zu verschiedenen Zeiten in verschiedenen Ländern zu öffentlichen Aktionen führte., Erst nach 5 Monaten, als das Krebsrisiko bei Patienten, die Diethylstilbestrol ausgesetzt waren, bei Anhörungen im US-Kongress festgestellt wurde, reagierte die FDA. Der FDA-Administrator gab dann bekannt, dass Diethylstilbestrol-Produkte mit einer Warnung gekennzeichnet werden sollten, dass Diethylstilbestrol in der Schwangerschaft kontraindiziert ist und schwangeren Frauen wegen des Krebsrisikos bei den Nachkommen nicht verabreicht werden sollte .

Arzneimittelaufsichtsbehörden in anderen Ländern, in denen Diethylstilbestrol auch in der Schwangerschaft häufig angewendet wurde, verzögerten die Maßnahmen., In den Niederlanden wurde 1972 die erste Änderung der Etikettierung eingeführt, die eine Warnung an Ärzte enthielt, dass Diethylstilbestrol, das schwangeren Frauen verabreicht wird, dem Fötus schaden könnte. Eine ähnliche Änderung der Etikettierung wurde 1977 in Frankreich eingeführt. In vielen anderen Ländern wurde die Nachricht, dass einige Töchter von Frauen, die Diethylstilbestrol während der Schwangerschaft eingenommen hatten, das Risiko hatten, an einem potenziell tödlichen Krebs zu erkranken, schweigend weitergegeben.,

In Großbritannien wurde die medizinische Gemeinschaft 1971 durch einen Leitartikel im British Medical Journal auf die Risiken aufmerksam gemacht, aber erst 1973 riet der Ausschuss für Arzneimittelsicherheit von der Verwendung von Diethylstilbestrol während der Schwangerschaft ab . In Großbritannien wurden Medikamente häufig nicht mit Informationen über ihren Inhalt oder mit Risikowarnungen bis weit in die 1990er Jahre gekennzeichnet; So wurden die Patienten in Unkenntnis gehalten. In Großbritannien wurden noch keine Maßnahmen ergriffen, um die Öffentlichkeit auf die Notwendigkeit einer medizinischen Überwachung von Frauen aufmerksam zu machen, die in der Gebärmutter Diethylstilbestrol ausgesetzt waren.,

Schätzungen zufolge wurde Diethylstilbestrol in den USA, den Niederlanden und Frankreich über 5,3 Millionen schwangeren Frauen verabreicht, und es ist bekannt, dass es in den meisten Teilen der Welt schwangeren Frauen verabreicht wurde. Einzelne Fälle von klarzelligem Vaginalkarzinom aus vielen Ländern sind bekannt, aber systematische Studien wurden nicht überall durchgeführt.

Schätzungen zufolge besteht bei einer von tausend jungen Frauen, die vor der Geburt Diethylstilbestrol ausgesetzt waren, das Risiko, ein klarzelliges vaginales Adenokarzinom zu entwickeln ., Die Exposition gegenüber Diethylstilbestrol in der Gebärmutter hat auch eine Reihe anderer Auswirkungen auf exponierte Frauen, einschließlich Fehlbildungen der Fortpflanzungsorgane und Schwierigkeiten bei der Empfängnis und dem Tragen einer Schwangerschaft. Einige der Männer, die Diethylstilbestrol in utero ausgesetzt sind, haben urogenitale Fehlbildungen und ein erhöhtes Risiko für Hodenkrebs .

Die meisten Frauen, die vermuteten, dass sie Diethylstilbestrol eingenommen hatten, sollten von den Problemen in den Medien erfahren, und sie mussten vermuten, dass ihre Töchter einem Krebsrisiko ausgesetzt sein könnten., Als sie versuchten herauszufinden, ob ihnen Diethylstilbestrol während der Schwangerschaft verabreicht worden war, stellten viele der Frauen fest, dass ihre Geburtshelfer nicht bereit waren, ihnen Zugang zu ihren eigenen Krankenakten zu gewähren. In einem Bericht aus einer landesweiten US-Umfrage, die schwangere Frauen ausfindig machen sollte, denen Diethylstilbestrol in den Jahren 1940-72 verabreicht worden war, beklagten sich die Ermittler, dass sie in einigen Kliniken auf extreme Schwierigkeiten gestoßen seien, Zugang zu den Aufzeichnungen zu erhalten ., Frauen, die Diethylstilbestrol ausgesetzt waren, sagen manchmal, dass noch nie so viele medizinische Akten durch Feuer und Überschwemmung verloren gegangen sind, als wenn sie um Zugang zu Aufzeichnungen gebeten hätten, die die Verwendung von Diethylstilbestrol während der Schwangerschaft dokumentieren könnten.

Viele Ärzte haben in den frühen 1970er Jahren keine Warnungen über die Risiken der Verabreichung von Diethylstilbestrol an schwangere Frauen bemerkt oder nicht beachtet. Bereits 1974 wurden laut einem Verfasser in den USA rund 11 000 Rezepte für Diethylstilbestrol zur Anwendung während der Schwangerschaft verfasst ., 1976 wurde beobachtet, dass Diethylstilbestrol in mehreren lateinamerikanischen Ländern ahnungslosen schwangeren Frauen verabreicht wurde . In anderen Ländern waren die Reaktionen der Ärzte auf Berichte, die die Verwendung von Diethylstilbestrol während der Schwangerschaft mit dem Krebsrisiko bei ihren Töchtern in Verbindung brachten, noch langsamer. Die letzte dokumentierte Verschreibung von Diethylstilbestrol in Europa fand 1983 in Spanien statt .,

1971 wurden in den USA, 1974 in den Niederlanden und 1989 in Frankreich die ersten Chargen von Unterrichtsmaterial für Ärzte mit Warnhinweisen und Ratschlägen zur Gesundheitsversorgung von Frauen, die Diethylstilbestrol ausgesetzt waren, vertrieben. In Großbritannien wurde kein solches Material verteilt.

Mütter in den USA, die Diethylstilbestrol eingenommen hatten, gründeten eine Organisation, die die Öffentlichkeit über die Risiken informierte und exponierte Mütter darauf aufmerksam machte, dass ihre Töchter regelmäßige ärztliche Untersuchungen benötigten, damit eine mögliche Tumorentwicklung frühzeitig erkannt werden konnte., Durch diese Aktion unterstützten sie sich auch gegenseitig bei Rechtsstreitigkeiten gegen die Hersteller und handelten politisch, um sicherzustellen, dass ihre Töchter im Gesundheitswesen versorgt werden. DES-Aktionsgruppen außerhalb der USA wurden in Australien, Belgien, Kanada, Frankreich, Großbritannien, Italien, Irland und den Niederlanden gebildet. DIESE Aktion war noch in den 1990er Jahren ein wichtiger Schritt zur Sicherung von Ressourcen für die Forschung und Nachsorge von Frauen, die Diethylstilbestrol ausgesetzt waren, und zur Förderung von Bildungsprogrammen für diese Frauen und für medizinische Fachkräfte.,

Initiativen von medizinischen Forschern, von DES Action und von der Public Citizen ‚ s Health Research Group sicherten sich in den USA Mittel für medizinische Forschung zur Prävalenz von Krebs und anderen Auswirkungen bei jungen Frauen, die in utero exponiert waren, und schließlich auch die Männer. Das US National Institute for Environmental Health Sciences (NIEHS) war eines der Zentren für toxikologische Untersuchungen der Auswirkungen von Diethylstilbestrol., Eine beträchtliche Menge an Forschung über die Auswirkungen von Diethylstilbestrol-Tierversuche sowie epidemiologische Studien-hat ein wertvolles Wissen darüber hervorgebracht, wie Hormone die Entwicklung des Fötus beeinflussen und das Individuum im späteren Leben auf Krankheiten vorbereiten.

Wie im Fall von Thalidomid führte das emotionale Engagement, das durch den durch Diethylstilbestrol in der Schwangerschaft verursachten Schaden hervorgerufen wurde, zu engagierten Maßnahmen. Einige Ärzte haben einen großen Teil ihrer Karriere darauf verwendet, herauszufinden, warum und wie Diethylstilbestrol Nebenwirkungen hervorrief., Die Wut über den durch Diethylstilbestrol verursachten Schaden inspirierte die Patienten zu einer Verpflichtung, weiteren Schaden zu verhindern, indem sie politische Maßnahmen ergriff und eine wirksame Reaktion von Gesetzgebern und Regierungsverwaltern erreichte. Trotz der Aufgabe von Diethylstilbestrol in der Schwangerschaft wegen gewohnheitsmäßiger oder drohender Abtreibung werden weiterhin über seine späten Wirkungen berichtet. Im Wesentlichen neigen die weiblichen Nachkommen dieser Schwangerschaften dazu, vaginale Veränderungen (Adenose, mit zervikalem Ektropium) zu entwickeln, wenn sie die Adoleszenz oder das Erwachsenenalter erreichen, und diese können anschließend zu einem klarzelligen Adenokarzinom führen., Während Karzinome ein spätes und seltenes Ereignis sind, ist selbst bei exponierten Personen eine vaginale Adenose des Gebärmutterhalses häufig, wobei die Inzidenz wahrscheinlich bei etwa 30% liegt . Das geschätzte Tumorrisiko beträgt nur 0, 14-1, 4 pro 1000 Diethylstilbestrol-exponierten Probanden, aber da zwischen 1940 und 1970 bis zu 6 Millionen Feten Diethylstilbestrol ausgesetzt waren, kann die Gesamtzahl in gewisser Weise sehr hoch sein. Es gibt auch eine hohe Inzidenz von Fruchtbarkeitsstörungen bei diesen Töchtern, und ihre eigenen Schwangerschaften haben anscheinend eine hohe Chance, nicht normal zu enden ., Analoge Veränderungen wurden bei männlichen Nachkommen gefunden . Wie im Fall von Thalidomid war ein wichtiges Element bei der Bestimmung von Ursache und Wirkung die charakteristische Natur des Defekts: Die vaginale Pathologie tritt spontan auf, ist aber sehr ungewöhnlich. Ein großes Problem war die Tatsache, dass der Defekt in der Regel erst so viele Jahre nach der Geburt erkennbar ist, zu welchem Zeitpunkt die Geschichte der ursprünglichen Behandlung schwierig oder unmöglich zu rekonstruieren sein kann., Noch heute ist das Material nicht homogen und eine strenge statistische Analyse einiger epidemiologischer Daten weist angeblich auf eine Reihe von Mängeln hin. Dies untergräbt nicht die klare Schlussfolgerung, dass das Medikament tatsächlich für die beschriebenen Wirkungen verantwortlich ist .,

Epidemiologische Studien zu den Komplikationen der Anwendung von Diethylstilbestrol in der Schwangerschaft werden sicherlich im Laufe der Zeit neue Daten liefern: Die meisten Daten werden wahrscheinlich weiterhin aus den USA und den Niederlanden stammen, wo Diethylstilbestrol viel häufiger zur Behandlung von gewohnheitsmäßigen oder drohenden Abtreibungen verwendet wurde als anderswo. In Frankreich waren 150 000-200 000 Schwangerschaften betroffen; in den Niederlanden mit einer viel kleineren Bevölkerung wurden bis 1976 180 000-380 000 schwangere Frauen mit Diethylstilbestrol behandelt.