Das Gehirn vor der Geburt: Mittels fMRT Erforschen die Geheimnisse der Fetal Neurodevelopment | Environmental Health Perspectives | Vol. 126, No. 11

Von Autismus bis Schizophrenie wird seit langem angenommen, dass viele Hirnstörungen auf Probleme mit den Verbindungen zwischen Nervenzellen im Gehirn zurückzuführen sind.1 Milliarden fadenförmige Fasern durchziehen das Gehirn und bilden labyrinthische Netzwerke, die Nachrichten zwischen verschiedenen Gehirnregionen weiterleiten.2 Wissenschaftler nennen dieses Signalsystem das „Connectome“, 1 und es bildet eine Blaupause für die Billionen neuronaler Verbindungen im Gehirn.,

Einige Forscher vermuten, dass diese Verbindungen wesentliche Aspekte von Persönlichkeit, Verhalten, Kognition und Gedächtnis kodieren. Wie der Neurowissenschaftler Sebastian Seung 2012 in seinem Buch Connectome untertitelte, macht uns unsere neuronale Verkabelung zu dem, was wir sind.3

In den letzten zehn Jahren haben Fortschritte in einer Neuroimaging-Technik namens funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) den Forschern einen beispiellosen Blick darauf geboten, wie sich diese Verbindungen vor und kurz nach der Geburt bilden. Mit diesen Fortschritten haben sie auch begonnen, einige der Signaturen einer abnormalen Gehirnentwicklung freizuschalten.,

fMRI ist nicht perfekt. Die von der Technologie erzeugten Bilder müssen häufig manipuliert werden, um Verzerrungen zu korrigieren und Gehirnscans auf eine konsistente, vergleichbare Vorlage zu skalieren. Bewegung verursacht Probleme mit der Datenanalyse und—interpretation-und Babys und Föten sind notorisch zappelig, wenn sie nicht schlafen oder sediert sind. Schließlich führen technische Probleme möglicherweise zu Artefakten, die möglicherweise nicht als Fehler erkannt werden.4

Die fMRI hat jedoch auch einen neuen Zugang zum sich entwickelnden Gehirn ermöglicht., Darüber hinaus kann das Verständnis der Ursprünge der Neuroentwicklung—und wo die Gehirnfunktion schief geht—neue Erkenntnisse über die Auswirkungen von Umweltexpositionen liefern.5 Die Ergebnisse könnten eines Tages Wege für neuartige neuroprotektive Strategien bieten.

Die Blackbox der Gehirnentwicklung

Die Entwicklung des menschlichen Gehirns beginnt bald nach der Empfängnis und setzt sich bis ins frühe Erwachsenenalter fort. Das fötale Gehirn beginnt sich während der dritten Schwangerschaftswoche zu entwickeln., Neuronale Vorläuferzellen beginnen sich in Neuronen und Glia zu teilen und zu differenzieren, die beiden Zelltypen, die die Grundlage des Nervensystems bilden.6

In der neunten Woche erscheint das Gehirn als kleine, glatte Struktur. Im Laufe der Schwangerschaft ändert sich die Struktur des Gehirns, wenn es wächst und beginnt, die charakteristischen Falten zu bilden, die verschiedene Gehirnregionen bezeichnen. Veränderungen in der Anatomie des Gehirns spiegeln dramatische Veränderungen auf zellulärer Ebene wider. Neuronen in den verschiedenen Gehirnregionen beginnen, die chemischen Signalmoleküle zu produzieren, die die Kommunikation zwischen Nervenzellen ermöglichen., Die Faserwege, die zur Informationsautobahn des Gehirns werden, bilden sich. Die Zellen, aus denen der Neokortex besteht—der Teil des Gehirns, der das Sehen, den Klang, das räumliche Denken, das bewusste Denken und die Sprache koordiniert—beginnen zu kommunizieren.6

Obwohl die Grundlage eines funktionierenden Gehirns pränatal aufgebaut ist, entwickelt sich die Gehirnfunktion selbst nach der Geburt weiter, hauptsächlich angetrieben durch sensorischen Input. Die Anzahl der neuronalen Verbindungen explodiert in den ersten Lebensjahren—ein Phänomen, das manchmal als synaptischer „Urknall“ bezeichnet wird.,“7 Nach dem Alter von 2 Jahren nimmt die Anzahl der neuronalen Verbindungen ab. In einem Prozess, der als synaptisches Beschneiden bekannt ist, organisiert das Gehirn sein Connectom effizienter und entfernt ineffiziente Verbindungen, um die Leistung zu maximieren.

Eine große Anzahl tierischer und epidemiologischer Untersuchungen legt nahe, dass pränatale Exposition gegenüber schädlichen Umweltreizen wie mütterlichem Stress oder toxischen Wirkstoffen die Entwicklungsbahn des fötalen Gehirns verändern kann.8 Bis vor kurzem war die pränatale Neuroentwicklung jedoch eine Black Box.,

„Wir wissen nicht viel darüber, was im fötalen Leben passiert, weil wir nicht die Werkzeuge hatten, um die Gehirnentwicklung im fötalen Leben zu messen“, sagt Robert Wright, Umweltepidemiologe und Kinderarzt an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai in New York. „Es kann sich sogar von der Entwicklung unterscheiden, da die sensorischen Eingaben weitgehend biochemisch sind und von Mutter zu Kind weitergegeben werden, im Gegensatz zu der direkten Erfahrung von Schall, Licht, Temperatur und Bewegung, die ein Kind erfährt.,“

Das sich entwickelnde Gehirn stützt sich auf Umwelt-und endogene Reize wie diese, um zu bestimmen, welche Verbindungen beschnitten werden sollen und welche nicht. „Wenn ein Neuron nach einem richtigen Signal feuert, werden seine synaptischen Verbindungen verfestigt“, erklärt Wright. „Wenn die synaptische Verbindung eines Neurons selten ausgelöst wird, regressiert es sich und wird entfernt.“

Toxische Expositionen können die Fähigkeit des Gehirns beeinträchtigen, wichtige Verbindungen von unwichtigen zu unterscheiden und die Entwicklung des Connectoms zu verändern., Zum Beispiel kann Blei dazu führen, dass Neuronen spontan feuern, wenn kein richtiges Signal vorliegt, Wright sagt. „Durch die unangemessene Induktion neuronaler Aktivität kann die normale Flugbahn der synaptischen Bildung und des synaptischen Beschneidens, die der Bildung des Connectoms zugrunde liegt, verändert werden“, erklärt er. Letztendlich kann diese Art von Interferenz zur Entwicklung maladaptiver Gehirnsignalnetze führen.

Entwicklung der Werkzeuge zur Untersuchung des Gehirns in Utero

Das meiste, was Wissenschaftler über die Entwicklung des fötalen Gehirns wissen, stammt aus der Untersuchung tierischer Gehirne oder der Analyse menschlicher postmortaler Proben.,5 Diese Forschung hat Einblicke in die Entwicklung der Gehirnstruktur gegeben, bietet jedoch nur wenige Hinweise darauf, wie funktionelle Systeme organisiert werden.

Die frühesten Untersuchungen der Funktion des menschlichen fötalen Gehirns gehen auf die 1950er Jahre zurück. Als Forscher während der Wehen Elektroden auf den Bauch einer schwangeren Frau und an die Wände ihres Gebärmutterhalses legten, konnten sie elektrische Impulse erkennen, die fetale Gehirnaktivität signalisierten.5 Forscher begannen zu bemerken, dass bestimmte Muster elektrischer Aktivität mit neurologischen Anomalien verbunden waren.,9

In den 1990er Jahren begannen Wissenschaftler mit fMRI zu experimentieren, um die Verbindungen in verschiedenen Regionen des Gehirns abzubilden.5 fMRI erkennt Veränderungen der Gehirnaktivität im Zusammenhang mit Veränderungen des Blutflusses. Während der fMRT führt der Patient typischerweise eine Aufgabe aus-zum Beispiel Bilder von Gesichtern oder Fingertippen -, während das Gerät sein Gehirn scannt. Forscher suchen nach Bereichen des Gehirns, die während der Aufgabe aufleuchten.,

Zu diesem Zeitpunkt wussten Neurowissenschaftler, dass funktional viel mehr passierte, als mit einem Stimulus oder einer Aufgabe untersucht werden konnte, aber es war unklar, wie diese Funktionen am besten untersucht werden konnten. Dann, 1995, machte der damalige Student Bharat Biswal eine zufällige Beobachtung: Das Gehirn erzeugt ständig Signale, auch wenn es keine Aufgabe hat.10 Die Manipulation der fMRT zur Messung dieser Ruhezustandssignale ermöglichte es Wissenschaftlern zum ersten Mal, die Gehirnaktivität zu untersuchen, ohne dass das Subjekt so viel wie einen Finger tippen musste.,

Die fMRI im Ruhezustand bot einen differenzierteren Blick auf die Autobahnen und Interstate, die verschiedene Gehirnregionen miteinander verbinden. Diese Verbindungen bilden die Grundlage dafür, wie verschiedene Regionen des Gehirns miteinander kommunizieren. Während sich die Forscher zuvor darauf beschränkten, die Funktion in einer bestimmten Gehirnregion zu untersuchen, könnten sie jetzt anfangen, Fragen auf Netzwerkebene zu der Gehirnfunktion zu stellen.7

Auf der Suche nach Antworten darauf, wie und wann sich Gehirnnetzwerke bilden, wandten sich die Forscher an Frühgeborene.,11 Fast 10% aller Babys weltweit werden frühgeboren, also vor Ende der 37.Schwangerschaftswoche.12 Im Vergleich zu Frühgeborenen entwickeln diese Kinder häufiger Autismus-Spektrum-Störungen, Aufmerksamkeitsdefizit – /Hyperaktivitätsstörungen, emotionale Störungen und neurologische Anomalien.13 Frühgeborene haben später auch eher kognitive Schwierigkeiten und Probleme in der Schule.13 Eine wachsende Zahl von Forschungen legt nahe, dass diese kognitiven Beeinträchtigungen durch Störungen in der Art und Weise verursacht werden können, wie das Gehirn vor oder kurz nach der Geburt verdrahtet wird.,5

Christopher Smyser, ein pädiatrischer Neurologe an der Washington University in St. Louis, Missouri, verwendete fMRI-Bilder von Frühgeborenen, um die pränatale Entwicklung des Connectoms zu untersuchen. Im Jahr 2010 zeigte er, dass Babys, die bereits nach 26 Wochen geboren wurden, unreife Formen vieler funktioneller Gehirnnetzwerke besaßen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden.14

Diese ersten Studien von Smyser und anderen zeigten, dass die Kommunikationskanäle des Gehirns vor der Geburt vorhanden waren, wenn auch in einem unreifen Zustand., Frühgeborene boten Forschern die Möglichkeit, die Entwicklung neuronaler Muster zu untersuchen, die normalerweise im Mutterleib stattfinden. Die Forscher fanden es jedoch schwierig zu wissen, ob die Muster, die sie bei diesen Säuglingen sahen, die normale Entwicklung von Gehirnkommunikationsnetzwerken widerspiegelten. Wie sah funktionelle Konnektivität in einer gesunden Schwangerschaft aus?

Bildgebung des fötalen Gehirns

Die aufgabenbasierte fMRT war immer eine schlechte Option, um Kinder zu untersuchen, die zu jung waren, um den Anweisungen zu folgen. In utero war es noch weniger machbar., „Man konnte nie wissen, was ein Fötus vorhatte, ob er eine Aufgabe ausführte oder in Ruhe“, sagt Veronika Schöpf, Professorin für Neuroimaging an der Universität Graz in Österreich.

Im Jahr 2010 begann Schöpf mit der Ruhestatus-fMRI, um das Gehirn von Föten zu untersuchen. Sie scannte schließlich das Gehirn von mehr als 100 Föten im Mutterleib.15 Es war eine knifflige Aufgabe—zu viel Bewegung des Fötus konnte das Bild verwischen. Am Ende hatte Schöpf funktionelle Bilder von 16 gesunden Föten in der 20.bis 36. Schwangerschaftswoche gesammelt., Ihre Studie zeigte als erste, dass Ruhestatus-Netzwerke bei einem Fötus vorhanden waren—und nachgewiesen werden konnten.

Zum Zeitpunkt dieser Studie war die Chronologie für die Entstehung der funktionellen Netzwerke des Gehirns noch unbekannt. In einer Follow-up-Studie von 2014 mit 32 gesunden Föten haben Schöpf et al. zeigte, wie sich das Connectom in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft entwickelte, als sich Kurz – und Langstreckenverbindungen zwischen verschiedenen Hirnregionen zu bilden beginnen.16 Sie fanden heraus, dass die Entwicklung dieser Netzwerkverbindungen zwischen etwa 27 und 30 Wochen liegt.,

Ungefähr zur gleichen Zeit veröffentlichte Moriah Thomason, eine pädiatrische Neurowissenschaftlerin an der New York University School of Medicine, die erste Studie, um altersbedingte Veränderungen in fetalen Gehirnnetzwerken zu demonstrieren. In einer Kohorte schwangerer schwangerer Frauen fand sie Unterschiede in der funktionellen Konnektivität zwischen 25 gesunden Föten im zweiten und dritten Trimester.17 Sie fand auch Hinweise auf synchronisierte Aktivität zwischen Spiegelregionen in den beiden Hemisphären des Gehirns., Die Studie zeigte, dass dieses Muster koordinierter Aktivität mit jeder Schwangerschaftswoche stärker wurde.

Die frühen Studien von Schöpf und Thomason boten erste Hinweise auf den Zeitpunkt der funktionellen Entwicklung im fötalen Gehirn. Sie zeigten auch, dass Ruhestatus-fMRI ein hilfreiches Werkzeug sein kann, um kritische Fenster der fetalen Neuroentwicklung zu identifizieren und besser zu verstehen. Mit dieser Grundlage wollen die Forscher nun die Ursprünge neurologischer Erkrankungen aufklären.,

Entwirrung der prä – und postnatalen Umgebung

In Studien an Frühgeborenen, die nach der Geburt durchgeführt wurden, fällt es den Forschern schwer zu wissen, ob Entwicklungsstörungen durch die Frühgeburt selbst (z. B. als Folge von Sauerstoffmangel) und den Stress nachfolgender medizinischer Eingriffe entstehen oder ob diese Anomalien das Ergebnis von Krankheitsprozessen sind, die im Mutterleib begonnen haben. Ohne dieses Puzzleteil ist es unmöglich festzustellen, ob eine Frühgeburt ein Symptom oder eine Ursache für Entwicklungsprobleme ist.,

Dasselbe gilt für die meisten Studien über Umweltexpositionen im frühen Leben. „Wenn Sie das Pränatale nicht aus der postnatalen Umgebung entwirren können, können Sie nicht an die Entstehung der Krankheit gelangen“, sagt Thomason.

Bleibende Exposition ist ein Beispiel. Die Exposition des Fötus gegenüber Blei war im Kindesalter mit kognitiven Beeinträchtigungen verbunden.8 Wenn Blei jedoch während der Schwangerschaft in der Umgebung der Mutter vorhanden war, ist es wahrscheinlich auch in der Umgebung des Kindes vorhanden (vorausgesetzt, Mutter und Kind leben zusammen in dem Haus, in dem sie während der Schwangerschaft gewohnt hat)., Daher ist es schwierig zu bestimmen, ob ein nachteiliges kognitives Ergebnis auf etwas zurückzuführen ist, das entweder im fötalen Leben oder im Alter von 1 oder 2 Jahren passiert ist. „Festzustellen, wann der Effekt begann, könnte ein Hinweis darauf sein, zu verstehen, ob das kritische Fenster das Leben des Fötus oder später im Leben ist“, sagt Wright.

Bei Frühgeburten würden Forscher idealerweise das Gehirn von Frühgeborenen vor der Geburt analysieren, aber es ist oft schwierig zu identifizieren, welche Babys früh geboren werden., Thomason hat es jedoch geschafft, genau das zu tun, indem er eine Teilmenge ihrer Kohorte schwangerer Detroit-Frauen untersucht hat, die vorzeitig entbunden haben. Im Jahr 2017 präsentierte Thomason den ersten direkten Beweis dafür, dass frühgeborene Säuglinge vor der Geburt anders verdrahtet werden können.18 Die fMRI-Bilder, die während der Schwangerschaft erzeugt wurden, deuteten auf einen Unterschied zwischen den Gehirnen von Frühgeborenen und Frühgeborenen hin: Ein Bereich auf der linken Seite des Gehirns, der später eine Sprachverarbeitungsregion bildet, hatte schwächere Verbindungen zu anderen Gehirnregionen bei Föten, die vorzeitig geboren würden, verglichen mit Föten, die zum Begriff getragen wurden.,

Wichtig ist, dass die war klein—nur 14 vorzeitige und 18 Schwangerschaften-und die medizinische Relevanz der Ergebnisse ist noch nicht klar. Laut Thomason sind Langzeitstudien erforderlich, um festzustellen, ob Unterschiede in der Gebärmutter eine kognitive Beeinträchtigung im späteren Leben vorhersagen.

Die ältesten Kinder in Thomasons Detroit Kohorte haben jetzt das Schulalter erreicht. Sie arbeitet daran, Muster der frühen Gehirnaktivität mit Verhaltensergebnissen im Kindesalter zu verknüpfen, einschließlich Sprache, motorische Fähigkeiten, und Kognition., Wenn sich herausstellt, dass Karten der funktionellen Konnektivität im fötalen Gehirn später im Leben gesundheitliche Ergebnisse vorhersagen, werden uns die Ergebnisse dem Verständnis der Ursprünge neurologischer Entwicklungsprobleme näher bringen.

Für Thomason geht es bei ihrer Forschung jedoch genauso darum, die veränderlichen Bedingungen in einer Umgebung zu finden, die den Entwicklungsweg eines Kindes verändern könnte, wie um das Verständnis der Entstehung von Krankheiten. Bei Hausbesuchen hat sie Informationen über die Umgebung jedes Kindes gesammelt., „Fetale Gehirnaktivität kann ein bestimmtes Ergebnis vorhersagen, aber welche anderen Umweltfaktoren puffern oder verschlimmern pränatale Risikofaktoren?“sie fragt.

Environmental Health Connections

Andere Forscher sind sich einig, dass das Einwirken auf Umweltrisikofaktoren der Schlüssel zur Entwicklung wirksamer neurobehavioraler Interventionen sein kann.4 Bei Frühgeborenen könnten Interventionen die Veränderung der Krankenhausumgebung einschließen, sagt Annemarie Stroustrup, Neonatologin am Mount Sinai Hospital in New York.,

„Die Intensivstation für Neugeborene ist nicht für die Sicherheit der Umwelt ausgelegt“, sagt Stroustrup. Frühgeborene stehen in der NICU vor einer Vielzahl unbekannter Stressfaktoren—von hellen Lichtern und lauten Geräuschen bis hin zu stressigen Eingriffen und potenziell giftigen Chemikalien.19 Beispielsweise können medizinische Kunststoffgeräte hormonunterbrechende Chemikalien wie Phthalate oder Phenole enthalten, und intravenöse Fütterungslösungen können einen hohen Gehalt an neurotoxischen Metallen wie Aluminium enthalten., Obwohl solche Expositionen für ältere Patienten weitgehend oder vollständig tolerierbar sein können, wird ihre Toxizität beim Frühgeborenen verstärkt.20

Stroustrup leitet eine Studie, die die Entwicklungsauswirkungen von NICU-Expositionen untersucht.11 Sie plant, die Verwendung von Neuroimaging einzubeziehen, um die Neuroentwicklung bei Frühgeborenen unter NICU-Betreuung zu bewerten und dann die frühe Gehirnkonnektivität mit Expositionsmaßen und Verhaltensergebnissen im Kindesalter zu vergleichen., „Wenn sich herausstellt, dass einige Morbiditäten mit Umweltexpositionen in der NICU zusammenhängen, könnten diese Informationen verwendet werden, um die NICU-Umgebung zu verbessern“, sagt sie.

Das Gehirn ist plastisch, besonders in der Kindheit. Das bedeutet, dass es in der Lage ist, seine neuronalen Verbindungen als Reaktion auf seine Umgebung zu organisieren—einschließlich positiver und negativer Einflüsse. Obwohl toxische Expositionen einen negativen Einfluss haben können, können andere positive Einflüsse dazu beitragen, Widerstandsfähigkeit aufzubauen und die negativen Auswirkungen zu mildern, sagt Wright.,

„Es ist ein Missverständnis, dass, wenn Sie einer bestimmten Chemikalie ausgesetzt sind, Sie dazu bestimmt sind, ein beschädigtes Gehirn zu bekommen“, sagt er. „Nachteilige Ergebnisse sind keineswegs Schicksal. Positive Einflüsse können das Gehirn verändern.“