Um die Schlüsselelemente der adaptiven Immunität (Spezifität, Gedächtnis, Diversität, Selbst – /Nichtdiskriminierung) einbeziehen zu können, müssen Antigene verarbeitet und Immunzellen präsentiert werden. Die Antigen-Präsentation wird durch MHC-Klasse-I-Moleküle und die Klasse-II-Moleküle auf der Oberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) und bestimmten anderen Zellen vermittelt.,

MHC-Moleküle der Klasse I und Klasse II haben eine ähnliche Funktion: Sie liefern kurze Peptide an die Zelloberfläche, sodass diese Peptide von CD8+ (zytotoxischen) bzw. Der Unterschied besteht darin, dass die Peptide aus verschiedenen Quellen stammen – endogen oder intrazellulär für MHC-Klasse I; und exogen oder extrazellulär für MHC-Klasse II. Es gibt auch eine sogenannte Kreuzpräsentation, bei der exogene Antigene von MHC-Klasse-I-Molekülen präsentiert werden können. Endogene Antigene können auch von MHC-Klasse II präsentiert werden, wenn sie durch Autophagie abgebaut werden.,

Abbildung 1. Der Antigen-Präsentationsweg der MHC-Klasse I.

MHC Klasse I Präsentation

MHC Klasse I Moleküle werden von allen Kernzellen exprimiert. MHC-Klasse-I-Moleküle sind im endoplasmatischen Retikulum (ER) zusammengesetzt und bestehen aus zwei Arten von Ketten – einer polymorphen schweren Kette und einer Kette namens β2-Mikroglobulin. Die schwere Kette wird durch das Chaperon Calnexin vor Assoziation mit dem β2-Mikroglobulin stabilisiert., Ohne Peptide werden diese Moleküle durch Chaperon-Proteine stabilisiert: Calreticulin, Erp57, Proteindisulfidisomerase (PDI) und Tapasin. Der Komplex aus TAP, Tapasin, MHC Class I, ERp57 und Calreticulin wird als Peptid-Loading Complex (PLC) bezeichnet. Tapasin interagiert mit dem Transportprotein TAP (Transporter im Zusammenhang mit der Antigen-Präsentation), das Peptide aus dem Zytoplasma in die ER übersetzt. Vor dem Eintritt in die ER werden Peptide aus dem Abbau von Proteinen gewonnen, die viralen oder viralen Ursprungs sein können., Der Abbau von Proteinen wird durch zytosolische – und nukleare Proteasomen vermittelt, und die resultierenden Peptide werden mittels TAP in die ER transloziert. TAP transloziert Peptide von 8 -16 Aminosäuren und sie können zusätzliche Trimmen in der ER vor der Bindung an MHC-Klasse-I-Moleküle erfordern. Dies ist möglicherweise auf das Vorhandensein von ER-Aminopeptidase (ERAAP) zurückzuführen, die mit der Antigenverarbeitung assoziiert ist.,

Es ist anzumerken, dass 30-70% der Proteine nach der Synthese sofort abgebaut werden (sie werden DRiPs genannt – defekte ribosomale Produkte, und sie sind das Ergebnis einer defekten Transkription oder Translation). Durch diesen Prozess können virale Peptide sehr schnell präsentiert werden – beispielsweise kann das Influenzavirus etwa 1,5 Stunden nach der Infektion von T-Zellen erkannt werden. Wenn Peptide an MHC-Klasse-I-Moleküle binden, werden die Chaperone freigesetzt und Peptid–MHC-Klasse-I-Komplexe verlassen die ER zur Präsentation an der Zelloberfläche., In einigen Fällen assoziieren Peptide nicht mit MHC-Klasse I und sie müssen zum Abbau an das Cytosol zurückgegeben werden. Einige MHC-Klasse-I-Moleküle binden niemals Peptide und werden auch durch das ER-Associated Protein Degradation (ERAD) – System abgebaut.

Es gibt verschiedene Proteasomen, die Peptide für die MHC-Klasse-I-Präsentation erzeugen: 26S-Proteasom, das von den meisten Zellen exprimiert wird; das Immunproteasom, das von vielen Immunzellen exprimiert wird; und das thymic-spezifische Proteasom, das von thymischen Epithelzellen exprimiert wird.,

Antigen-Präsentation

Auf der Oberfläche einer einzelnen Zelle liefern MHC-Klasse-I-Moleküle eine Anzeige des Expressionsniveaus von bis zu 10.000 Proteinen. Dieses Array wird von zytotoxischen T-Lymphozyten und natürlichen Killerzellen interpretiert, so dass sie die Ereignisse in der Zelle überwachen und Infektionen und Tumorigenese erkennen können.

MHC-Klasse-I-Komplexe an der Zelloberfläche können sich im Laufe der Zeit dissoziieren und die schwere Kette kann verinnerlicht werden. Wenn MHC-Klasse-I-Moleküle in das Endosom verinnerlicht werden, treten sie in den MHC-Klasse-II-Präsentationspfad ein., Einige der MHC-Klasse-I-Moleküle können recycelt werden und präsentieren endosomale Peptide als Teil eines Prozesses, der als Cross-Presentation bezeichnet wird.

Der übliche Prozess der Antigen-Präsentation durch das MHC-I-Molekül basiert auf einer Wechselwirkung zwischen dem T-Zell-Rezeptor und einem an das MHC-Klasse-I-Molekül gebundenen Peptid. Es gibt auch eine Wechselwirkung zwischen dem CD8+-Molekül auf der Oberfläche der T-Zelle und Nicht-Peptidbindungsregionen auf dem MHC-Klasse-I-Molekül. Somit kann Peptid, das im Komplex mit MHC-Klasse I präsentiert wird, nur von CD8+ T-Zellen erkannt werden., Diese Wechselwirkung ist Teil des sogenannten „Drei-Signal-Aktivierungsmodells“ und stellt tatsächlich das erste Signal dar. Das nächste Signal ist die Wechselwirkung zwischen CD80 / 86 auf dem APC und CD28 auf der Oberfläche der T – Zelle, gefolgt von einem dritten Signal-der Produktion von Zytokinen durch den APC, die die T-Zelle vollständig aktiviert, um eine spezifische Antwort zu liefern.

MHC-Klasse-I-Polymorphismus

Menschliche MHC – Klasse-I-Moleküle werden durch eine Reihe von Genen kodiert-HLA-A, HLA-B und HLA-C (HLA steht für „Humanes Leukozytenantigen“, das das menschliche Äquivalent von MHC-Molekülen, die in den meisten Wirbeltieren vorkommen)., Diese Gene sind hochpolymorph, was bedeutet, dass jedes Individuum sein eigenes HLA-Allel hat. Die Folgen dieser Polymorphismen sind unterschiedliche Anfälligkeiten für Infektionen und Autoimmunerkrankungen, die sich aus der hohen Vielfalt von Peptiden ergeben können, die bei verschiedenen Individuen an MHC-Klasse I binden können. Außerdem machen MHC-Klasse-I-Polymorphismen es praktisch unmöglich, eine perfekte Gewebeabstimmung zwischen Spender und Empfänger zu haben, und sind somit für die Transplantatabstoßung verantwortlich.

Abbildung 2., Der MHC-Klasse-II-Antigen-Präsentationsweg

MHC-Klasse-II-Präsentation

MHC-Klasse-II-Moleküle werden durch APCs wie dendritische Zellen (DC), Makrophagen und B-Zellen (und unter IFNy-Stimuli durch mesenchymale Stromazellen, Fibroblasten und Endothelzellen sowie durch Epithelzellen und enterische Gliazellen) exprimiert. MHC-Klasse-II-Moleküle binden an Peptide, die von Proteinen abgeleitet sind, die im endozytären Weg abgebaut werden. MHC-Klasse-II-Komplexe bestehen aus α – und β-Ketten, die im ER zusammengesetzt und durch invariante Kette stabilisiert sind (Ii)., Der Komplex der MHC-Klassen II und Ii wird durch den Golgi in ein Fach transportiert, das als MHC-Klasse-II-Fach (MIIC) bezeichnet wird. Aufgrund des sauren pH-Werts werden die Proteasen Cathepsin S und Cathepsin L aktiviert und verdauen Ii, wobei ein restliches Klasse II-assoziiertes Ii-Peptid (CLIP) in der Peptidbindungsnut der MHC-Klasse II verbleibt. Später wird der CLIP gegen ein antigenes Peptid ausgetauscht, das von einem Protein abgeleitet ist, das im endosomalen Weg abgebaut wird. Dieser Prozess erfordert das Chaperon HLA-DM und im Fall von B-Zellen das HLA-DO-Molekül., MHC-Klasse-II-Moleküle, die mit fremdem Peptid beladen sind, werden dann zur Zellmembran transportiert, um ihre Ladung CD4+ T-Zellen zu präsentieren. Danach folgt der Prozess der Antigen-Präsentation mittels MHC-Klasse-II-Molekülen grundsätzlich dem gleichen Muster wie bei der MHC-Klasse-I-Präsentation.

Im Gegensatz zu MHC Klasse I dissoziieren MHC Klasse II Moleküle nicht an der Plasmamembran. Die Mechanismen, die den Abbau der MHC-Klasse II steuern, sind noch nicht etabliert, aber MHC-Klasse-II-Moleküle können ubiquitinisiert und dann in einem endozytären Weg internalisiert werden.,

MHC-Klasse-II-Polymorphismus

Wie die MHC-Klasse-I-Schwerkette werden menschliche MHC-Klasse-II-Moleküle von drei polymorphen Genen kodiert: HLA-DR, HLA-DQ und HLA-DP. Verschiedene MHC-Klasse-II-Allele können als genetische Marker für mehrere Autoimmunerkrankungen verwendet werden, möglicherweise aufgrund der Peptide, die sie präsentieren.