Aktuelle Behandlungsmöglichkeiten bei Vorhofflimmern – Eine sich Ändernde Paradigma

Der Ansatz für die Behandlung einer Vielzahl von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hat sich Bemerkenswerte Veränderungen in den vergangenen zwei Jahrzehnten. Die Anwendung sowohl perkutaner Eingriffe bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt als auch automatisch implantierbarer Kardiodefibrillatoren bei Patienten mit ventrikulären Arrhythmien sind wichtige Beispiele., Die kardiologische Gemeinschaft befindet sich derzeit im Prozess einer weiteren Reihe von Veränderungen in der Behandlung von Vorhofflimmern (AF). In diesem Artikel diskutieren die Autoren aktuelle Studien, die die Art und Weise, wie AF behandelt wird, in Frage gestellt und verändert haben. Die Autoren befassen sich sowohl mit den Symptomen und Risiken, die mit AF verbunden sind, als auch mit den Behandlungsmöglichkeiten, die darauf abzielen, diese Risiken zu reduzieren. Schließlich überprüfen die Autoren die Grenzen der aktuellen Studien und schauen sich die Zukunft von AF an, um die Möglichkeit eines weiteren Paradigmenwechsels einzuschätzen.

AF ist die häufigste Arrhythmie in den USA, 1 betrifft mehr als 2.,2 Millionen Amerikaner mit einer höheren Neigung zu älteren Menschen. Ein Prozent der Patienten über 60 Jahre leiden an AF. Die Zahl steigt bei Patienten über 70 auf 5% und steigt mit zunehmendem Alter weiter an.2 Mit zunehmendem Alter der Babyboomer-Generation wird die Zahl der AF-Fälle in den USA im nächsten Jahrzehnt auf mehr als 4 Millionen ansteigen.3 Morbidität und Mortalität sind ein großes Problem, da diese Patienten ein vier – bis fünffach erhöhtes Schlaganfallrisiko haben.4-6 Die immer älter werdende Bevölkerung wird eine verbesserte Therapie für AF benötigen und fordern.,

Rate versus Rhythmus

Es gibt zwei grundlegende Ansätze für das Management von AF:

• Wiederherstellung und Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus (Rhythmussteuerung); und
• Steuerung der ventrikulären Rate mit atrioventrikulären Knotenblockern (Ratenkontrolle).

Historisch wurde AF mit Ratenkontrolle behandelt. Das Aufkommen von Kardioversion und Antiarrhythmika führte zu einer Präferenz für die Wiederherstellung des Sinusrhythmus. Zu den Vorteilen des Sinusrhythmus gehörten die Verringerung der Symptome, die Verbesserung des Herzzeitvolumens und der Trainingskapazität sowie das verringerte Schlaganfallrisiko.,7,8 Neuere Studien haben Ergebnisse bei Patienten mit Rhythmussteuerung mit Patienten mit Ratenkontrolle verglichen.9-13 Keine dieser Studien hat einen Nutzen für die Rhythmussteuerung gezeigt. In der Tat haben einige verbesserte Ergebnisse bei der Ratenkontrolle gezeigt. Die Autoren werden sich auf die größte dieser Studien konzentrieren, die Vorhofflimmern-Nachuntersuchung der Rhythm Management (AFFIRM) – Studie und ihre Auswirkungen auf die AF-Behandlung.

Die AFFIRM-Studie war eine randomisierte multizentrische Studie, in der die Rate mit der Rhythmussteuerung bei Patienten mit AF und einem hohen Risiko für Schlaganfall oder Tod verglichen wurde., Der primäre Endpunkt war die gesamtmortalität. Insgesamt wurden 4.060 Patienten in die Studie aufgenommen. Die Rhythmusüberwachungspatienten wurden mit Antiarrhythmika behandelt, die aus der folgenden Liste ausgewählt wurden: Amiodaron, Sotalol, Propafenon, Flecainid, Chinidin, Moricizin, Disopyramid, Procainamid und Dofetilid. Das Behandlungsschema wurde dem Ermessen des behandelnden Arztes überlassen, der auch die oben genannten Medikamente in Kombination verwenden konnte. Es gab Einschränkungen für die Verwendung von Arzneimitteln der Klasse 1 bei Patienten mit bekannten Herzerkrankungen.,

Patienten mit Ratenkontrolle wurden mit einer zugelassenen Liste von Medikamenten behandelt, die Folgendes beinhalteten: ╬ ▓ – Blocker, Kalziumkanalblocker (Verapamil und Diltiazem) und Digoxin. Diese Medikamente könnten auch in Kombination verwendet werden. Das Ziel der Pulskontrolle forderte eine Ruheherzfrequenz von weniger als 80 Schlägen / min (BPM) und eine Sechs-Minuten-Gehherzfrequenz von weniger als 110BPM.

Es gab 356 Todesfälle bei den Patienten, die der Rhythmuskontrolltherapie zugeordnet waren, und 310 Todesfälle bei denen, die der Rate-Kontrolltherapie zugeordnet waren (p=0, 06), was einen Trend zur erhöhten Mortalität in der Rhythmusgruppe zeigt., Mehr Patienten in der Rhythmuskontrollgruppe als in der Rate-Kontrollgruppe wurden ins Krankenhaus eingeliefert und es gab mehr Nebenwirkungen in der Rhythmuskontrollgruppe. Die Studie kam zu dem Schluss, dass ein rhythm control strategy in AF-angeboten keinen überlebensvorteil gegenüber der rate-regler-Strategie. Es ging weiter, um die Vorteile der Ratenkontrolle als risikoärmeren Behandlungsansatz zu fördern, der die möglichen Nebenwirkungen von Antiarrhythmika vermeidet.13

Die Wirkung, die AFFIRM und andere neuere Studien auf die kardiologische Gemeinschaft hatten, war weit verbreitet., Eine Studie zeigte einen Rückgang der Kardioversionen um 32%, der in zwei lokalen Krankenhäusern im 21-Monat nach Veröffentlichung der AFFIRM-Ergebnisse durchgeführt wurde. Dies fiel mit einem Anstieg der atrioventrikulären Kreuzungsablationen um 33% im gleichen Zeitraum zusammen.14 Diese Studien haben zu einem Paradigmenwechsel bei der Behandlung von AF geführt und sind zu dem Schluss gekommen, dass die Ratenkontrolle so gut ist, wenn nicht sogar besser als die Rhythmuskontrolle.

╬ ▓-Blocker waren die am besten verträglichen Ratenkontrollmedikamente, was zum geringsten Absetzen der Therapie führte., Dies steht im Einklang mit dem allgemeinen Verständnis der Autoren von Risiko und Nutzen dieser Medikamente. Ein hoher Prozentsatz der Patienten mit AF hat eine Vorgeschichte von koronarer Herzkrankheit (CAD), Bluthochdruck oder Kardiomyopathie (CMP), bei denen gezeigt wurde, dass ╬ ▓ – Blocker das Überleben erhöhen. Es wurde gezeigt, dass andere Indikationen zur Ratenkontrolle, einschließlich Kalziumkanalblocker, Digoxin, Amiodaron und andere Antiarrhythmika, die Mortalität in mehreren Krankheitszuständen tatsächlich erhöhen., ╬ ▓- die Blockade zur Ratenkontrolle mit intravenösem Esmolol oder Metoprolol hat sich auch gegenüber anderen pharmakologischen Wirkstoffklassen als gleichermaßen wirksam erwiesen (siehe Tabelle 1).

BEKRÄFTIGEN Sie auch die Notwendigkeit einer Antikoagulation bei AF-Patienten trotz der Art der verwendeten Behandlung. Ein großer Teil der ischämischen Schlaganfälle (113 von 157) trat bei Patienten auf, bei denen die Antikoagulation gestoppt worden war (auf der Grundlage eines wiederhergestellten normalen Sinusrhythmus) und die ein subtherapeutisches und normalisiertes Verhältnis hatten.,13

Antithrombotische Therapie

Der Nutzen der Antikoagulation bei AF-Patienten ist gut dokumentiert, wobei Warfarin derzeit die vorteilhafteste Therapie ist.15 Obwohl die Antikoagulation in Kombination mit Aspirin allein eine 21% ige Risikoreduktion für einen Schlaganfall gegenüber Placebo bietet, bietet Warfarin eine zusätzliche 36% ige Risikoreduktion im Metaanalysevergleich.15 Unabhängig von der Strategie zur Behandlung von AF ist die Anwendung der Antikoagulation in Mittel – bis Hochrisikogruppen erforderlich (siehe Tabelle 2).,Der Hauptnachteil für die Anwendung von Warfarin ist die Schwierigkeit, das therapeutische Niveau zu überwachen und aufrechtzuerhalten, was alternative Therapien sehr wünschenswert macht.16-18 Neuere Studien untersuchen nun orale Antithrombin-und Antithrombintherapien als Alternativen zu Warfarin.

Die Clopidogrel-Aspirin-Vorhofflimmern-Studie (CLAAF) war eine kleine Studie (30 Patienten), in der Clopidogrel (Plavix) und Aspirin allein mit Warfarin in einer AF-Risikogruppe verglichen wurden. Beide waren gleichermaßen schützend gegen Thromboembolien. Eine Clopidogrel-Therapie wäre sehr wünschenswert, da keine Überwachung erforderlich ist., Es ist auch weit verbreitet und hat ein gut dokumentiertes Sicherheitsprofil. Leider wurde eine größere Studie, die Clopidogrel-Studie mit Vorhofflimmern mit Irbesartan zur Vorbeugung von Gefäßereignissen (AKTIV), kürzlich aufgrund erhöhter Ereignisse im Clopidogrel/Aspirin-Studienarm abgebrochen.

Die Nachricht von den enttäuschenden Ergebnissen bei ACTIVE wird mit Sicherheit mehr Aufmerksamkeit auf Untersuchungen lenken, bei denen eine neue Klasse oraler Antikoagulanzien, direkte Thrombinhemmer, untersucht wird. Diese Medikamente profitieren auch von konsistenten therapeutischen Niveaus, ohne dass eine weitere Überwachung erforderlich ist., Das erste Medikament, das in dieser Gruppe untersucht wird, ist Ximelagatran. Die Schlaganfallprophylaxe unter Verwendung eines oralen Thrombinhemmers bei Vorhofflimmern (SPORTIF) V-Studie verglich Ximelagatran mit Coumadin unter Verwendung eines Doppelblindprotokolls. Die Studie umfasste 3.922 Patienten und fand keinen signifikanten Schlaganfall-oder Mortalitätsunterschied zwischen den beiden Studiengruppen. Es führte auch zu einer geringeren Gesamtblutungsinzidenz (37% gegenüber 47% pro Jahr; 95% Konfidenzintervall (CI): -14% bis -6,0% pro Jahr; p<0,001).,

Die Serum – Alanin-Aminotransferase-Spiegel stiegen jedoch bei 6% der mit Ximelagatran behandelten Patienten auf mehr als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts. Diese Werte gingen typischerweise zurück, unabhängig davon, ob die Behandlung fortgesetzt wurde oder nicht. Zwei Todesfälle wurden jedoch auf eine tödliche Lebererkrankung zurückgeführt. Die Leberkomplikationen bei SPORTIF V erfordern weitere Tests, um die Sicherheit von Ximelagartan zu bestimmen.19 Weitere Studien zur Untersuchung neuerer direkter Thrombin-Inhibitoren befinden sich in verschiedenen Planungsphasen.,

Aktuelle Empfehlungen zur Behandlung von AF fordern eine chronische Antikoagulation bei Patienten mit mittlerem bis hohem Schlaganfallrisiko. Einige Populationen haben jedoch ein höheres Blutungsrisiko, was die Antikoagulation erschwert.20-22 Für diese Personen werden andere therapeutische Optionen bewertet und getestet. Eine solche Behandlungsmethode ist die Resektion oder Okklusion des Vorhofanhangs.

AF schafft eine etwas niedrige Strömungsumgebung, die für die Gerinnselbildung prädisponiert ist.,23 Studien haben gezeigt, dass mehr als 90% aller Thromben bei Patienten mit nicht rheumatischen AF, die sich im linken Vorhof bilden, aus dem linken Vorhofanhang (LAA) stammen.24-26 Die chirurgische Resektion der LAA hat eine lange klinische Vorgeschichte und gilt als wirksam bei der Verringerung zerebraler vaskulärer Ereignisse bei Patienten mit AF.24,27,28

Neuere perkutan gelieferte Geräte wie Watchman (Atritech) sind in Studien, um ihre Sicherheit und Wirksamkeit bei der Schlaganfallprävention zu bestimmen. Diese Geräte werden über einen transeptalen Ansatz bei Patienten, die nicht für eine Antikoagulationstherapie geeignet sind, in die LAA gebracht., Sie bestehen aus einem sich selbst ausdehnenden Nitinolkäfig, der mit einem expandierten Netzmaterial bedeckt ist, das den Blutfluss in den verbleibenden Teil der LAA effektiv schließt. Erste Studien sind vielversprechend, aber weitere Studien sind erforderlich.29,30

Diskussion

Die Ergebnisse in AFFIRM und anderen neueren Studien haben den Ansatz der kardiologischen Gemeinschaftôçös zu AF dramatisch verändert. Die Ratenkontrolle wurde in vielen Zentren in den USA schnell als Ziel der AF-Therapie akzeptiert. Es gibt jedoch Einschränkungen für die Ergebnisse in AFFIRM.

AFFIRM basierte auf einem Intent-to-Treat-Design., Dies ist ein ideales Studienprotokoll zur Beurteilung von Behandlungsschemata, beantwortet jedoch nicht die Frage, ob der Sinusrhythmus besser ist als die Ratenkontrolle, wenn das Therapieziel erreicht ist.

Viele der Probanden im Rhythmusarm der AFFIRM-Studie hatten weiterhin AF, während Mitglieder der Rate-Kontrollgruppe einen spontanen Sinusrhythmus mit seinen vermuteten Vorteilen erlebten. Ähnliche Erfahrungen wurden in anderen AF-Studien. Im Ratenkontrollarm von AFFIRM erreichten 35% der Patienten im fünften Jahr spontan den Sinusrhythmus., Neun bis zehn Prozent der Patienten in Ratenkontrollgruppen von drei kleineren Studien (die Strategien der Behandlung von Vorhofflimmern (STAF), Ratenkontrolle versus elektrische Kardioversion (RACE) und pharmakologische Intervention bei Vorhofflimmern (PIAF) Studien) kehrten ebenfalls spontan zum Sinusrhythmus zurück.

Bei den Patienten im Rhythmuskontrollarm derselben Studien befanden sich 63% und 56% der AFFIRM-und PIAF-Patienten im Sinusrhythmus, während nur 38% der STAF-und RACE-Patienten im Sinus waren.,9,31

Als die AFFIRM-Daten analysiert wurden, um die Vorteile des Sinusrhythmus zu bewerten, wurde festgestellt, dass sie ein unabhängiger Prädiktor für das Überleben sind. Patienten mit Sinusrhythmus starben fast halb so häufig wie Patienten mit AF (angepasstes Gefahrenverhältnis: 0, 53; 99% CI: 0, 39-0, 72; p<0, 0001).Dies war ähnlich dem Nutzen der Warfarin-Therapie (angepasstes Gefahrenverhältnis: 0,50; 99% CI: 0,37-0,69; p<0,0001).Der Mortalitätsvorteil des Sinusrhythmus wurde auch in anderen Studien nachgewiesen.,33,34

AFFIRM fand keinen signifikanten Anstieg der Mortalität im Rhythmus-Kontrollarm, identifizierte jedoch einen Trend. Dieser Trend wurde auf die Verwendung von Antiarrhythmika zurückgeführt. Die Follow-up-Analyse der AFFIRM-Daten ergab eine erhöhte Mortalität im Zusammenhang mit antiarrhythmischer Anwendung (angepasstes Gefahrenverhältnis: 1,49; 99% CI: 1,11-2,01; p=0,0005).32 Wenn antiarrhythmische Arzneimittelwirkungen und Sinusrhythmus zusammen genommen wurden, wurde der Mortalitätsvorteil des Sinusrhythmus negiert. Die Mortalitätseffekte von Antiarrhythmika wurden auch in anderen Studien beobachtet.,35-38 Der wünschenswerteste Ansatz zur AF-Behandlung in der Zukunft wird versuchen, die Mortalität und den subjektiven Nutzen des Sinusrhythmus ohne die Mortalitätsrisiken von Antiarrhythmika zu erreichen. Die Behandlung müsste auch die am stärksten betroffenen Patienten ansprechen können. Einige derzeit verfügbare Behandlungsansätze versuchen, ‚ cureÔÇÖ AF mit Geräten und Verfahren. Dazu gehören neue Stimulationsprotokolle, chirurgische Eingriffe und perkutane Eingriffe.

Eine weitere Einschränkung der AFFIRM war die Studienpopulation., Die Forscher räumten ein, dass ihre Studienpopulation eine Bevölkerung mit schweren Symptomen möglicherweise nicht ausreichend bewertet hat. Lokale Ermittler wollten möglicherweise ihre Behandlungsmöglichkeiten bei stark symptomatischen Probanden nicht einschränken. Diese Patientengruppe ist am schwierigsten zu behandeln und macht etwa ein Drittel der Patienten mit AF aus.39

Die auf die AF-Behandlung ausgerichtete Implantation von Geräten hat sich auf Vorhofflimmern-Therapien und Vorhofflibrillationsgeräte konzentriert, um den Sinusrhythmus zu erreichen und aufrechtzuerhalten.,Die atrialen Stimulationsgeräte versuchen, AF zu hemmen, indem sie die atriale Aktivierungszeit verkürzen, Bradykardie vermeiden und die Möglichkeit für ektopische atriale Schläge begrenzen. Studien sind im Gange, aber es gibt keine klaren Hinweise für Schrittschemata, um AF zu verhindern.40

Geräte, die als atriale Defibrillatoren funktionieren, werden ebenfalls getestet. Diese Geräte spüren AF und defibrillieren den Rhythmus. Defibrillation kann ein automatisches Ereignis oder, je nach Benutzerôçös Präferenz, ein programmiertes Ereignis sein., Atriale Defibrillatoren haben eine hohe Erfolgsquote für die Beendigung von AF, aber die Notwendigkeit wiederholter Schocks und die daraus resultierenden Beschwerden des Patienten war für die meisten Patienten unerträglich.41

Ein vielversprechenderer Ansatz zur Wiederherstellung des Sinusrhythmus ist ein Verfahren, das versucht, die Schaltung zu beenden, die die Initiierung und Ausbreitung von AF ermöglicht. Das Cox-Labyrinth ist ein chirurgischer Eingriff, der bei der Beseitigung von AF unter Verwendung von transmuralen chirurgischen Einschnitten, die Linien der elektrischen Isolierung im Atrium erzeugen, um die Einleitung und Ausbreitung von AF zu unterbrechen, sehr effektiv war., Das Cox-III-Verfahren wird seit 1988 durchgeführt, was bei mehr als 90% der Patienten ohne den Einsatz von Antiarrhythmika zu einer langfristigen Heilung von AF führt.42,43 Neuere Arbeiten mit Radiofrequenz-und Mikrowellenenergien zur Erzeugung isolierender Läsionen während der Operation haben ähnliche Erfolgsraten und kürzere Verfahrenszeiten erzielt.44,45

Verfahren zur Heilung von AF ohne invasive Operation werden durch perkutane Ablation unter Verwendung von Kryotherapie -, Mikrowellen-und Radiofrequenzenergien durchgeführt. Anfangs gab es eine Vielzahl von Methoden zur Ablation von AF.,heute konzentrieren sich immer mehr Gruppen auf die Isolierung der vier Lungenvenen. AF entsteht häufig (94%) in einer oder mehreren Lungenvenen.47 Stellen außerhalb der Lungenvenen können AF auslösen, dies betrifft jedoch eine kleine Minderheit der Bevölkerung. Die jüngsten Studien mit dem Vier-Lungen-Venen-Isolationsansatz haben zu Heilungsraten (außerhalb der chronischen medikamentösen Therapie) von rund 80% geführt.48-53 Die Heilung scheint dauerhaft zu sein, wobei einige Gruppen berichten, dass Patienten nach fast drei Jahren AF-frei sind.,48 Die Rezidive, die auftreten, treten in der Regel früh im Follow-up (erste sechs Monate) und selten sehr spät nach der Ablation auf.54 Da der Erfolg der perkutanen AF-Ablation zunimmt, besteht Interesse daran, das Verfahren als Erstlinientherapie bei AF zu verwenden.55,56

Zusammenfassung

Trotz der kollektiven Bemühungen der kardiologischen Gemeinschaft ist die AF-Behandlung weiterhin ein schwieriges therapeutisches Problem. Die Autoren dieses Artikels haben versucht, eine präzise Einschätzung der aktuellen Praxis Vorlieben einen Einblick in mögliche zukünftige Therapieansätze., Gegenwärtig ist die Ratenkontrolle die beste Option für die Behandlung von AF zusammen mit einer anhaltenden Antikoagulation bei Patienten mit mittlerem bis hohem Schlaganfallrisiko.Ôûá