Abnormale linksventrikuläre Mechanik ventrikulärer ektopischer Schläge

Häufige vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen (PVCs) wurden als reversible Ursache der nichtischämischen Kardiomyopathie identifiziert, die als PVC-induzierte Kardiomyopathie bezeichnet wird.1-7 Abnormale LV-Mechanismen wurden als Hauptmechanismus für diese Kardiomyopathie in Betracht gezogen., Wir haben versucht, die Beziehung von PVC-bedingten Veränderungen der linksventrikulären (LV) Mechanik, des Schlagvolumens (SV) und der Kontraktilität (dP/dtmax) an verschiedenen Stellen und Kopplungsintervallen (Frühgeburtlichkeit) zu verstehen. Wir stellten die Hypothese auf, dass kürzere PVC-Kopplungsintervalle zu einer größeren LV-Dyssynchronie führen würden und dass der rechtsventrikuläre (RV) Apex-Ursprung im Vergleich zu einem LV-oder RV-Ausflusstrakt (RVOT) einen höheren Grad an LV-Dyssynchronie aufweisen würde., Um diese Hypothese zu testen, verwendeten wir unseren neuartigen vorzeitigen Stimulationsalgorithmus, um PVCs mit der gewünschten Frequenz und dem Kopplungsintervall von verschiedenen Epikardstellen und in verschiedenen Kopplungsintervallen zu simulieren.7

Methoden

Unter Vollnarkose mit Isofluoran wurden 7 gesunde weibliche Hunde einer linken Thorakotomie unterzogen, um die Implantation epikardialer bipolarer Ableitungen (Greatbatch CRT-Myopore, Frisco, TX) in die RV-Spitze, RVOT, LV-freie Wand und den linken Vorhofanhang zu ermöglichen, um RV -, RVOT -, LV-PVCs bzw. vorzeitige Vorhofkontraktionen (PACs) einzuführen., Der Pacing-Ausgang wurde zweimal programmiert Spannungsschwelle bei 0,4 bis 0,5 ms in jedem ventrikulären Ort und linken Vorhofanhang. Echokardiographische Bilder, LV SV und dP/dtmax wurden perioperativ mit Tieren mit offener Brust während eines Stimulationsprotokolls erhalten (Tabelle I in der Datenergänzung), bestehend aus einer schnellen ventrikulären und atrialen Stimulation bei 400 ms (150 Schläge pro Minute), PVCs in einem pentageminalen Muster bei 200, 250, 300 und 375 ms von der LV-freien Wand, RVOT und RV Apex und PACs in einem pentageminalen Muster bei 200 ms unter Verwendung unseres vorzeitigen Stimulationsalgorithmus.,7

Echokardiographie

Eine kurzachsige Ansicht (mittlere LV auf Höhe der Papillarmuskeln) wurde mit einem kommerziellen System (5MHz-Sonde Vivid-7, Vingmed-General Electric, Fairfield, CT) während des Stimulationsprotokolls wie oben beschrieben erworben. Radialdehnung wurde aus der mittleren LV-Kurzachsenansicht wie zuvor beschrieben zur Beurteilung der LV-Mechanik erfasst.,8 Kurz gesagt wurden Bildraten von 70 bis 90 Hz für die Erfassung verwendet, und endokardiale und epikardiale Grenzen wurden manuell verfolgt, um eine Region von Interesse zu erzeugen, die bei der Wiedergabe angepasst und neu gezeichnet wurde, falls erforderlich, um eine optimale Verfolgung zu erreichen (GE EchoPac BT11, Horton, Norwegen). QRS-to-Peak Radialdehnung (ms) wurde in 6 verschiedenen LV-Segmenten zu Studienbeginn und nur während PACs und PVCs gemessen. LV dyssynchrony in die ektopische beat allein war beurteilt durch die Streuung des QRS-zu-peak-Belastungen zwischen allen Segmenten (frühestens letzten QRS-zu-Spitze-Spannung)., Die radiale Dehnungsanalyse wurde in mindestens einem PVC-Schlag von einem geblendeten Leser durchgeführt.

LV SV und dP/dtmax

Ein impedanzbasierter Multipolarkatheter (Ventricath 507 5F, Millar Inc, Houston, TX) wurde durch einen Schnitt der rechten Halsschlagader in den LV eingeführt, um akute Veränderungen von SV und dP / dtmax während des Stimulationsprotokolls zu beurteilen. Eine kontinuierliche hämodynamische Aufzeichnung ermöglichte es uns, SV und dP/dtmax in mindestens 10 PVC-Schlägen zu erhalten. Alle hämodynamischen Messungen wurden unter Vollnarkose durchgeführt.,

Alle Verfahren wurden vom McGuire Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) gemäß den Bestimmungen des USDA Animal Welfare Act Regulations and Standards, der PHS-Richtlinie, des Leitfadens für die Pflege und Verwendung von Labortieren und der VA-Richtlinie genehmigt.,

Statistische Analyse

– Wiederholte Maßnahmen ANOVA-Modelle wurden verwendet für jedes Ergebnis (Streuung der QRS-zu-peak-Belastung, SV, dP/dtmax), und alle Modelle enthalten die Kupplung Intervall (200, 250, 300, 375 und 400 ms), Lage (LV, RV, RVOT und linken Vorhof) und die Wechselwirkung zwischen beiden Variablen. Diese Modelle wurden verwendet, um die mittleren und 95% Konfidenzintervalle für jede Kombination des PVC-Kopplungsintervalls und des PVC-Standorts zu schätzen., Unterschiede in den geschätzten Mittelwerten und 95% – Konfidenzintervallen bei jedem PVC-Kopplungsintervall und-ort sind in den Tabellen II bis VII in der Datenergänzung angegeben. In diese Vergleiche, eine Bonferroni-Anpassung vorgenommen wurde, zu kontrollieren, die Typ-I-Fehler-rate, die in jedes globalen Vergleich. Omnibus-Tests wurden über alle PVC-Kopplungsintervalle für jeden PVC-Standort und umgekehrt durchgeführt. Die statistische Signifikanz bei allen Omnibus-Tests wurde auf 0,05-Ebene bestimmt. Die statistische Auswertung erfolgte mit SAS/STAT-Software (SAS Institute Inc, Cary, NC).,

Ergebnisse

LV mechanics

Die Streuung der QRS-to-peak Radialdehnung (LV dyssynchrony) in der vorzeitigen ventrikulären Kontraktion war signifikant mit den Kopplungsintervallen verbunden (P=0.0002). Die LV-Dyssynchronie nahm von allen PVC-Standorten zu, da das PVC-Kopplungsintervall von 200 auf 375 ms erhöht wurde (Tabelle; Abbildung 1A). So wurde in längeren PVC-Kopplungsintervallen während des ektopischen Schlags selbst eine größere LV-Dyssynchronie festgestellt. Dies ist visuell ersichtlich, wie in repräsentativen Stichproben (Filme I und II in der Datenbeilage) gezeigt., Alle Bonferroni-angepassten paarweisen Vergleiche der Kopplungsintervalle an jedem Ort sind in Tabelle II in der Datenbeilage enthalten.

Signifikante Unterschiede in der LV-Dyssynchronie während der PVC wurden zwischen verschiedenen Ursprungsorten nicht beobachtet (Abbildung 2A). Diese geschätzten Mittelwerte sind in der Tabelle dargestellt, während detaillierte Vergleiche der Streuung der QRS-zu-Peak-Radialdehnung zwischen allen PVC-Standorten getrennt nach PVC-Kopplungsintervall in Tabelle III in der Datenergänzung aufgeführt sind.,

Darüber hinaus zeigte die QRS-to-Peak-Radialbelastung bei schnellen ventrikulären Stimulationsschlägen bei 400 ms eine signifikant niedrigere LV-Dyssynchronie im Vergleich zu PVCs in einem Koppelintervall von 375 ms unabhängig vom Ursprungsort (P<0.0001, Abbildung 1A, Tabelle II in der Datenergänzung). Beispiele sind in Abbildung 3A–3C und Abbildung I–III in der Datenergänzung dargestellt.

Vorzeitige Vorhofkontraktionen verursachten im Vergleich zum Sinusrhythmus keine LV-Dysynchronie (P>0.05; mittlere Streuung der QRS-zu-Peak-Radialbelastung in PAC: 38 ms gegenüber Sinusrhythmus: 25.1 ms ; Abbildung 3D und 3E). Im Gegensatz dazu verursachten PVCs jeglicher Herkunft in einem 375-ms-Kopplungsintervall im Vergleich zu PACs (P<0.0001) und Sinusrhythmus (P=0.0001, Tabelle; Abbildung 3B und 3D; Tabelle III in der Datenergänzung; Filme II und IV in der Datenergänzung) einen statistisch höheren Grad an LV-Dyssynchronie.,

SV und dP/dtmax

Die SV und dP/dtmax unterschieden sich signifikant zwischen verschiedenen PVC-Kopplungsintervallen und PVC-Positionen (P<0.0001, Tabelle; Abbildungen 1B und 1C und 2B und 2C). Je länger das PVC-Kopplungsintervall ist, desto größer ist der Anstieg von SV und dP / dtmax. Nach Anpassung an Mehrfachvergleiche gab es signifikante Unterschiede in SV und dP / dtmax zwischen verschiedenen Kopplungsintervallen an jedem PVC-Standort (Tabelle; Tabelle IV und VI in der Datenergänzung)., Ebenso wurden für ein gegebenes Kopplungsintervall signifikante Unterschiede in SV und dP / dtmax zwischen verschiedenen PVC-Stellen beobachtet, wobei SV und dP/dtmax in den RVOT-Ursprungs-PVCs am größten waren (Tabelle; Tabellen V und VII in der Datenergänzung).

Unabhängig von der Lage zeigten PVCs in einem Kopplungsintervall von 375 ms signifikant geringere SV-und dP/dtmax-Werte im Vergleich zu einer schnellen ventrikulären Stimulation bei einer ähnlichen Zykluslänge von 400 ms (P<0.0001; Abbildung 1B und 1C oder Tabellen IV und VI in der Datenergänzung)., In ähnlicher Weise hatte ein PAC (200-ms–Kopplungsintervall) mit einem R-R-Intervall von 290 bis 430 ms einen signifikant niedrigeren SV und dP/dtmax im Vergleich zu einer schnellen atrialen Stimulation bei 400 ms (P<0.0001).

Diese Studie vermittelt ein Verständnis der akuten Veränderungen der LV-Mechanik und der LV-Dyssynchronie während ektopischer Schläge unterschiedlicher Frühgeburtlichkeit und unterschiedlicher Herkunft (PACs und PVCs von mehreren Stellen) in strukturell normalen Hundeherzen., Die akuten hämodynamischen Wirkungen von PACs und PVCs von verschiedenen Orten (RV-und LV-Scheitel-und LV-freie Wand) und Kopplungsintervalle wurden in isolierten Hundeherzen untersucht,9 akute Veränderungen der LV-Mechanik während PVCs wurden jedoch nie in dem intakten Tier untersucht.,

Zu unseren Hauptbefunden gehören (1) LV–Dyssynchronie, SV und dP/dtmax-Anstieg bei vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen in längeren Kopplungsintervallen unabhängig von der Ursprungsstelle; (2) LV-Dyssynchronie ist ähnlich zwischen ventrikulären ektopischen Schlägen unterschiedlicher Herkunft (RV-Apex, RVOT und LV-freie Wand) in identischen Kopplungsintervallen; und (3) vorzeitige atriale Kontraktionen (R-R-Intervall, 290-430 ms) und schnelle atriale/ventrikuläre Schläge bei 400 ms haben signifikant bessere LV-Mechanik, SV und dP/dtmax als PVCs bei 375 ms unabhängig von PVC Herkunft.,

Diese Ergebnisse zeigen, dass die LV-Dyssynchronie während ventrikulärer ektopischer Schläge im intakten Herzen in erster Linie vom Kopplungsintervall (Frühgeburtlichkeit) und nicht vom Ursprungsort abhängt., Darüber hinaus deutet die niedrigere LV-Mechanik und Hämodynamik mit PVCs bei 375 ms im Vergleich zu schnellen ventrikulären Herzschlagschlägen bei 400 ms und vorzeitigen Vorhofkontraktionen darauf hin, dass diese nachteiligen Veränderungen, die durch vorzeitige ventrikuläre ektopische Schläge verursacht werden, nicht nur auf eine abnormale Aktivierungssequenz zurückzuführen sind (auch bei schneller ventrikulärer Herzfrequenz bei 400 ms) oder Frühgeburtlichkeit (auch bei PACs gefunden), sondern auf eine Kombination aus beidem.

Im Gegensatz zu SV und dP/dt zeigte LV dyssynchrony keinen statistischen Unterschied zwischen PVC-Ursprüngen., Wir können nur spekulieren, dass der minimale nichtstatistische Unterschied in der LV-Dysynchronie zwischen PVC-Ursprüngen zu einem etwas größeren Unterschied in dP/dt und SV führen kann, der anstelle mehrerer Messungen von SV und dP/dt (10-30 PVC-Schläge), die nicht für LV-Dysynchronie (1-2 PVC-Schläge) durchgeführt wurden, statistische Signifikanz erreicht., umfassen (1) abnormale LV-Mechanik,die eine Störung und ein Fortschreiten der Dysynergie der LV-Kontraktion verursacht,was zu einer LV-Dysfunktion führt4,10; (2) postextrasystolische Potenzierung (Erhöhung der Kontraktilität nach einer atrialen oder ventrikulären Extrasystole) im Zusammenhang mit akuter intrazellulärer Ca2+ – Überlastung und erhöhtem myokardialen Sauerstoffverbrauch,11,12, die eine inverse Beziehung zum PVC-Kopplungsintervall haben (kürzere Kopplungsintervalle haben eine größere intrazelluläre Ca2+und postextrasystolische Potenzierung9, 12, 13); (3) autonome dysregulation; und (4) Tachykardie wegen eines kurzen R-zu-PVC-Intervalls., Tachykardie als ein einziger Mechanismus der PVC-induzierten Kardiomyopathie ist jedoch unwahrscheinlich, nicht nur, weil die mittlere Herzfrequenz in unserem PVC-induzierten Kardiomyopathie-Modell signifikant niedriger war (130±13 Schläge pro Minute) als in Tachykardie-induzierten Kardiomyopathie-Modellen beschrieben (Herzfrequenz >180 Schläge pro Minute14,15), sondern auch wegen des Fehlens histologischer und mitochondrialer Anomalien, die für Tachykardie-induzierte Kardiomyopathie und andere HF-Modelle charakteristisch sind.,7

Nur wenige kleine klinische Studien haben versucht zu verstehen, ob spezifische PVC-Merkmale wie PVC-Belastung, Kopplungsintervall, Herkunft und QRS-Dauer einen direkten Zusammenhang mit der Entwicklung einer PVC-induzierten Kardiomyopathie haben.16-20 Bisher haben sich nur PVC-Belastung, epikardialer Ursprung und QRS-Dauer als mit einer höheren Inzidenz von PVC-induzierter Kardiomyopathie assoziiert erwiesen, 16-18 während die Auswirkungen unterschiedlicher PVC-Herkunft (LV,RV, Abfluss) und Kopplungsintervalle noch wenig verstanden sind., Del Carpio et al19 konnten keine Korrelation zwischen PVC-Kopplungsintervall und LV-Dysfunktion nachweisen, während Sun et al21 eine höhere Inzidenz von LV-Dysfunktion bei kurz gekoppelten PVCs (definiert als RR’/RR<0.6) bei Kindern fanden und Olgun et al20 zeigten, dass interpolierte PVCs unabhängig mit PVC-induzierter Kardiomyopathie korrelierten (trotz einer höheren PVC-Belastung)., Wir postulieren, dass diese inkonsistenten Ergebnie19–21 leiten sich aus der inkonsistenten Bewertung des Intervalls, der geringen Anzahl (50-70) von Patienten und dem Beobachtungsdesign dieser klinischen Studien zusammen mit einer signifikanten Variabilität des PVC-Ursprungs (Endokard versus epikardial; RV versus RVOT versus LV), PVC-Belastung und QRS-Dauer zwischen einzelnen Patienten ab.,

In akuten Hundestudien ist bekannt, dass das Koppelintervall den Grad der postextrasystolischen Potenzierung in den folgenden Schlägen nach PVC unabhängig vom Ort (RV oder LV) bestimmt, wobei ein kürzeres PVC-Koppelintervall mit einer größeren postextrasystolischen Potenzierung nach vorzeitigen atrialen oder ventrikulären Kontraktionen verbunden ist.9,13 Im Gegensatz dazu zeigen unsere Ergebnisse, dass die LV-Dyssynchronie während der vorzeitigen ventrikulären Kontraktion selbst bei spät gekoppelten und nicht kurz gekoppelten PVCs unabhängig vom Ort signifikant größer ist., Diese Ergebnisse liefern Einblicke in die mögliche Rolle des PVC-Kopplungsintervalls bei der Entwicklung einer PVC-induzierten Kardiomyopathie: Eine größere LV-systolische Dysfunktion bei spät gekoppelten PVCs würde eine primäre mechanistische Rolle für die LV-Dyssynchronie unterstützen, während eine schwerere LV-Dysfunktion mit kurz gekoppelten PVCs auf einen alternativen Mechanismus hinweisen würde. Unsere Daten liefern keinen abschließenden Beweis dafür, dass PVC-Ursprung (dh RVOT -, RVA-oder LV-freie Wand) keinen Einfluss auf die Entwicklung von LV-Dysfunktion hat, aber wenn es einen Effekt gibt, ist der Beitrag wahrscheinlich gering., Wir sind der Meinung, dass nur eine groß angelegte prospektive Studie mit Patienten mit häufigen PVCs und PVC-induzierter Kardiomyopathie oder die Verwendung etablierter Tiermodelle mit einer strengen Kontrolle der wichtigsten PVC-Merkmale in der Lage sein können, die Auswirkungen von PVC-Ursprung und Kopplungsintervall bei der Entwicklung von PVC-induzierter Kardiomyopathie zu beurteilen.

1. Epikardiale PVCs. Wir haben nur LV-Mechanismen epikardialen Ursprungs PVCs bewertet., Es ist denkbar, dass der endokardiale Ursprung von PVCs aufgrund unterschiedlicher ventrikulärer Aktivierungsmuster aus der Nähe des His-Purkinje-Systems zu einer unterschiedlichen Anfälligkeit für LV-Dysfunktion führen würde. Dennoch erwarten wir, dass diese Ergebnisse beim Menschen anwendbar sind, da das Hunde-und das menschliche endokardiale His-Purkinje-Leitungssystem ähnlich sind.22

2. Variabilität des PAC-Kopplungsintervalls. PACs in einem festen Kopplungsintervall haben je nach atrioventrikulärer Knotenleitung unterschiedliche R-R-Intervalle., Daher kann der Vergleich von SV und dP / dtmax in PACs und PVCs die Einschränkung haben, aufgrund der Variabilität der atrioventrikulären Leitung mit PACs keine identische Frühgeburt zu erreichen. Wir dachten, dass diese Einschränkung durch die Beurteilung von PVCs in mehreren Kopplungsintervallen minimiert wurde.

3. Längs-Belastung. Die Beurteilung der globalen longitudinalen Belastung hat sich als wichtiger Marker für die Myokardfunktion herausgestellt, der für die Ejektionsfraktion additiv zu sein scheint.,23 Das Tiermodell in dieser Studie erlaubte nicht den Erwerb der apikalen Ansichten (wegen der schlechten perioperativen apikalen Fenster), die für die Erzeugung der globalen longitudinalen Belastung erforderlich waren. Dennoch gilt die radiale Belastung allein als die empfindlichste Methode zur Beurteilung des Zeitpunkts der Spitzenkontraktion, was für die Beurteilung der LV-Dyssynchronie von entscheidender Bedeutung ist. Da diese Experimente in normalen Herzen durchgeführt wurden, ist es unwahrscheinlich, dass in anderen Herzbereichen signifikante Variationen vorliegen.

4. Diese Studie wurde unter Vollnarkose bei strukturell normalen gesunden Hundeherzen durchgeführt., Daher können wir nicht davon ausgehen, dass ähnliche Ergebnisse bei abnormalen Herzen erwartet werden. Weitere Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen von PVC-Kopplungsintervall und Ursprüngen in anderen Kardiomyopathie-Modellen zu verstehen.

5. Diese Studie zeigt akute Veränderungen der LV-Dyssynchronie während der PVCs selbst und zeigt keine kausale Wirkung der LV-Dyssynchronie bei PVC-induzierter Kardiomyopathie., Dennoch argumentieren unsere Ergebnisse mit der Notwendigkeit, die Auswirkungen verschiedener PVC-Kopplungsintervalle zu untersuchen, da die LV-Dysfunktion zwischen lang gekoppeltem und kurz gekoppeltem PVC unterschiedlich sein sollte, wenn die LV-Dysynchronie ein wesentlicher Bestandteil des Mechanismus der PVC-induzierten Kardiomyopathie sein sollte.

6. Numerische Konvergenz für die Modelle zur Beurteilung von dP / dtmax und Hubvolumen war nur im Modell gleicher Korrelation und homogener Varianz möglich., Eine Bewertung der SD von dP / dtmax und Hubvolumen über die möglichen Kombinationen von Ort und Kopplungsintervallen zeigen Bereiche von 105 bis ≈1000 bzw. Daher können Heterogenitäten in diesen Daten bestehen, aber auch wenn diese Annahmen möglicherweise nicht gelten, werden die Probleme, die sich aus dem Ignorieren dieser Annahmen ergeben, eher Auswirkungen auf die SEs und somit auf Intervalle und P-Werte haben als auf die Trends in den Mitteln dieser Ergebnisse., Es wurde festgestellt, dass die Dispersion der QRS-zu-Peak-Dehnung im Vergleich zu einer heterogenen symmetrischen Struktur der Verbindung unter Verwendung der AICC (Akaike ‚ s Information Criteria Corrected) als Modellauswahlmetrik ausreichend homogen war.

Vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen mit längeren statt kürzeren Kopplungsintervallen zeigen eine ausgeprägtere LV-Dyssynchronie bei strukturell normalen Herzen, während PVC-Ursprung einen minimalen Einfluss auf den Grad der LV-Dyssynchronie hat., LV-Dyssynchronie während PVCs kann nicht allein auf Frühgeburtlichkeit oder abnormale ventrikuläre Aktivierung zurückgeführt werden, sondern eher auf eine Kombination aus beidem. Diese Ergebnisse legen nahe, dass häufige lang gekoppelte PVCs zu einer ausgeprägteren Kardiomyopathie führen können, wenn LV-Dyssynchronie der primäre Mechanismus ist, der für PVC-induzierte Kardiomyopathie verantwortlich ist.

Acknowledgments

Wir möchten Katrina Stumpf und Maureen Howren für ihre bedingungslose Pflege dieser Tiere und ihr Engagement für den Abschluss dieser Studie danken.,

Fußnoten