Unormal Venstre Ventrikel Mekanik af Ventrikulær Ectopic Beats

hyppige for tidlige ventrikulære sammentrækninger (PVC ‘ er) er blevet identificeret som en reversibel årsag til ikke-iskæmisk kardiomyopati, benævnt en PVC-induceret kardiomyopati.1-7 unormal LV mekanik er blevet impliceret som en vigtig mekanisme ansvarlig for denne kardiomyopati., Vi forsøgte at forstå forholdet mellem PVC-relaterede ændringer i venstre ventrikel (LV) mekanik, slagvolumen (SV), og kontraktilitet (dP/dtmax) på forskellige steder, og koblingen intervaller (præmature). Vi antager, at kortere PVC-kobling intervaller, der ville resultere i større LV dyssynchrony, og at den højre ventrikel (RV) apex oprindelse ville have en højere grad af LV dyssynchrony, når sammenlignet med en LV eller RV udstrømning tarmkanalen (RVOT) oprindelse., For at teste denne hypotese brugte vi vores nye for tidlige pacing-algoritme til at simulere PVC ‘ er med ønsket frekvens og koblingsinterval fra forskellige epikardiale steder og med forskellige koblingsintervaller.7

Metoder

Under generel anæstesi med isofluorane, 7 sunde kvindelige hunde gennemgik en venstre torakotomi at tillade, at implantation af epikardielle bipolar fører (Greatbatch CRT-Myopore, Frisco, TX) i RV apex, RVOT, LV gratis væggen, og venstre atrial vedhæng til at indføre RV, RVOT, LV Pvc, og for tidlig atrial sammentrækninger (PACs), hhv., Pacing output blev programmeret to gange spændingstærskel ved 0,4 til 0,5 ms i hver ventrikulær placering og venstre atrial vedhæng. Echocardiographic billeder, LV SV, og dP/dtmax blev opnået perioperatively med åbne kiste dyr i løbet af en pacing-protokollen (Tabel i i Data Supplement), der består af hurtige ventrikel og atrium, som går på 400 ms (150 beats per minut), Pvc i en pentageminal mønster på 200, 250, 300 og 375 ms fra LV gratis væggen, RVOT og RV apex, og PACs i pentageminal mønster på 200 ms, ved hjælp af vores tidlig stimulering algoritme.,7

Ekkokardiografi

En kort-aksen udsigt (mid LV på niveau med papillær muskler), der blev erhvervet med et kommercielt system (5 mhz probe Levende-7, Vingmed-General Electric, Fairfield, CT) i løbet af pacing-protokollen, som beskrevet ovenfor. Radial stamme blev erhvervet fra midten af LV kort-akse visning som tidligere beskrevet for at vurdere LV mekanik.,8 Kort, kan ramme priser på 70 til 90 Hz blev brugt til købet, og endokardiale og epikardielle grænser blev manuelt spores til at skabe en region, der er af interesse, der blev justeret og gentegnes på afspilning, hvis der kræves for at opnå optimal sporing (GE EchoPac BT11, Horton, Norge). Radirs-to-peak radial strain (ms) blev målt i 6 forskellige LV-segmenter ved baseline og kun under PACs og PVC ‘ er. LV dyssynkroni i ektopisk beat alene blev vurderet ved dispersionen af strainrs-til—peak stamme mellem alle segmenter (tidligst sidste strainrs-til-peak stamme)., Radial strain analyse blev udført i mindst 1 PVC beat af en blindet læser.

LV SV og dP/dtmax

En impedans-baseret flerdimensionelle kateter (Ventricath 507 5F, Millar Inc, Houston, TX) blev indført i LV gennem en højre arteria carotis externa cutdown til at vurdere akutte ændringer i SV og dP/dtmax i løbet af pacing-protokollen. En kontinuerlig hæmodynamisk optagelse gjorde det muligt for os at få SV og dP/dtma.i mindst 10 PVC-slag. Alle hæmodynamiske målinger blev foretaget under generel anæstesi.,

alle procedurer blev godkendt af McGuire Institutional Animal Care and Use Committee (Iacuc) i overensstemmelse med bestemmelserne i USDA Animal Welfareelfare Act Regulations and Standards, PHS Policy, The Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, and VA Policy.,

Statistisk Analyse

Gentagne målinger ANOVA-modeller blev anvendt for hvert resultat (spredning af QRS-til-spids belastning, SV, og dP/dtmax), og alle modeller i prisen koblingen interval (200, 250, 300, 375 og 400 ms), placering (LV, RV, RVOT, og venstre atrium), og samspillet mellem de to variabler. Disse modeller blev brugt til at estimere middel-og 95% konfidensintervaller for hver kombination af PVC-koblingsintervallet og PVC-placeringen., Forskelle i de estimerede middelværdier og 95% konfidensintervaller ved hvert PVC-koblingsinterval og-sted er rapporteret i tabel II-VII i Datatilskuddet. I disse sammenligninger blev der foretaget en Bonferroni-justering for at kontrollere type i-fejlfrekvensen i hver samlet sammenligning. Omnibus-test blev udført over alle PVC-koblingsintervaller for hver PVC-placering og vice versa. Statistisk signifikans på alle omnibus test blev bestemt på 0,05 niveau. Statistisk analyse blev udført ved hjælp af SAS / STAT Soft .are (SAS Institute Inc, Cary, NC).,

Resultater

LV mekanik

spredningen af QRS-to-peak radial belastning (LV dyssynchrony) i præmatur ventrikulær kontraktion var signifikant relateret til koblingen intervaller (P=0.0002). LV dyssynchrony steg fra alle PVC-placeringer, da PVC-koblingsintervallet blev forøget fra 200 til 375 ms (tabel; figur 1A). Ved længere PVC-koblingsintervaller blev der således bemærket større LV-dyssynkroni under selve ektopisk beat. Dette er visuelt tydeligt som vist i repræsentative prøver (film I og II i Datatilskuddet)., Alle Bonferroni-justerede parvise sammenligninger af koblingsintervallerne på hvert sted er inkluderet i tabel II i Datatilskuddet.der blev ikke observeret signifikante forskelle i LV-dyssynkroni under PVC mellem forskellige oprindelsessteder (figur 2A). Disse estimerede midler er vist i tabel, mens detaljerede sammenligninger af dispersionen af radirs-to-peak radial stamme mellem alle PVC-placeringer separat ved PVC-koblingsinterval er noteret i tabel III i Datatilskuddet.,

Desuden QRS-to-peak radial belastning under hurtig ventrikulær pacing beats på 400 ms vist en signifikant lavere LV dyssynchrony sammenlignet med Pvc på en kobling interval på 375 ms uanset stedet for oprindelse (P<0.0001, Figur 1A, Tabel II i de Data, Supplement). Eksempler er vist i figur 3A–3C og film I–III i data Supplement.

for Tidlig atrial veerne gjorde ikke forårsage LV dyssynchrony sammenlignet med sinus rytme (P>0.05; betyde, at spredningen af QRS-to-peak radial belastning i PAC: 38 ms versus sinus rytme: 25.1 ms ; Figur 3D og 3E). I modsætning til Pvc fra en vilkårlig oprindelse til en 375-ms kobling interval skyldes en statistisk større grad af LV dyssynchrony sammenlignet med PACs (P<0.0001) og sinus rytme (P=0.0001 Tabel, Figur 3B og 3D; Tabel III i Data Supplement; Film II og IV, i de Data, Supplement).,

SV og dP/dtmax

SV og dP/dtmax var signifikant forskellig mellem de forskellige PVC-kobling intervaller og PVC steder (P<0.0001, Tabel, figur 1B og 1C og 2B og 2C). Jo længere PVC-koblingsintervallet er, desto større er stigningen i SV og dP/dtma.. Efter justering for flere sammenligninger, der var væsentlige forskelle i SV og dP/dtmax mellem forskellige kobling intervaller på hver PVC placering (Tabel; Tabel IV og VI, i de Data, Supplement)., Ligeledes, for en given kobling interval, er betydelige forskelle i SV og dP/dtmax blev observeret mellem forskellige PVC-steder, med den største SV og dP/dtmax i RVOT oprindelse Pvc (Tabel; tabel V og VII i de Data, Supplement).

Uanset placering, Pvc på en kobling interval på 375 ms viste markant lavere SV og dP/dtmax sammenlignet med hurtige ventrikulær pacing ved en lignende cyklus længde på 400 ms (P<0.0001; Figur 1B og 1C eller Tabeller, IV og VI, i de Data, Supplement)., Tilsvarende, en PAC (200-ms kobling interval) med R–R intervallet 290 til 430 ms havde en betydeligt lavere SV og dP/dtmax sammenlignet med hurtige atrial pacing på 400 ms (P<0.0001).

Diskussion

Denne undersøgelse giver en forståelse af den akutte ændringer i LV mekanik og LV dyssynchrony under ectopic beats af forskellige præmature og anden oprindelse (PACs og Pvc fra flere steder) i strukturelt normale hunde hjerter., Den akutte hæmodynamiske virkninger af PACs og Pvc fra forskellige steder (RV og LV apex og LV gratis væggen) og kobling mellemrum er blevet undersøgt i isolerede hunde hjerter,9 dog, akutte ændringer i LV mekanik i løbet af Pvc har aldrig været undersøgt i det intakte dyr.,

Vores vigtigste resultater kan nævnes (1) LV dyssynchrony, SV, og dP/dtmax stige med præmatur ventrikulær kontraktion på længere kobling intervaller uanset stedet for oprindelse; (2) LV dyssynchrony er ens mellem ventrikulær ectopic beats fra forskellige oprindelser (RV apex, RVOT, og LV gratis væggen) på identiske kobling intervaller; og (3) tidlig atrial sammentrækninger (R–R interval, 290-430 ms) og hurtig atrial/ventrikel-tempo beats på 400 ms har betydeligt bedre LV mekanik, SV, og dP/dtmax end Pvc på 375 ms uanset PVC oprindelse.,

disse fund viser, at LV-dyssynkroni under ventrikulære ektopiske slag i det intakte hjerte primært er afhængig af koblingsintervallet (prematuritet) snarere end oprindelsesstedet., Hertil kommer, at den lavere LV mekanik og kunstige hjerteklapper med Pvc på 375 ms, når der sammenlignes med hurtige ventrikulær pacing beats på 400 ms og for tidlig atrial sammentrækninger tyder på, at disse negative ændringer som følge af præmatur ventrikulær ectopic beats er ikke alene på grund af en unormal aktivering sekvens (også fundet med hurtige ventrikulær pacing på 400 ms) eller præmaturitet (også fundet med PACs), men snarere en kombination af begge.

i modsætning til SV og DP / dt demonstrerede LV dyssynchrony ikke en statistisk forskel mellem PVC-Oprindelse., Vi kan kun spekulere i, at den minimale nonstatistical forskel i LV dyssynchrony mellem PVC oprindelse kan resultere i en lidt større forskel i dP/dt og SV, der når frem til statistisk signifikans i stedet for flere foranstaltninger af SV og dP/dt (10-30 PVC beats), der ikke blev udført for LV dyssynchrony (1-2 PVC beats)., omfatter (1) abnorm LV mekanik forårsager forstyrrelser og progression af dyssynergy af LV sammentrækning hvilket resulterer i LV dysfunction4,10; (2) postextrasystolic potensering (stigning i kontraktilitet, som følger en atriale eller ventrikulære extrasystole), der er forbundet med akut intracellulære Ca2+ overbelastning og øget myocardial ilt forbrug,11,12, der er et omvendt forhold med PVC-kobling interval (kortere kobling intervaller har en større intracellulære Ca2+og postextrasystolic potentiation9,12,13); (3) autonom dysregulering; og (4) takykardi grund af en kort R-til-PVC-interval., Men, takykardi som en samlet ordning for PVC-induceret kardiomyopati er usandsynligt, ikke kun fordi den gennemsnitlige puls i vores PVC-induceret kardiomyopati model var betydeligt lavere (130±13 beats per minut) end beskrevet i takykardi-induceret kardiomyopati modeller (puls >180 beats per minute14,15), men også på grund af mangel af histologiske og mitokondriske anormaliteter der er karakteristiske af takykardi-induceret kardiomyopati og andre HF-modeller.,7

Par små kliniske undersøgelser har forsøgt at forstå, hvis nogen bestemt PVC funktioner, såsom PVC byrde, kobling interval, oprindelse, og QRS varighed, har nogen direkte forbindelse med udviklingen af PVC-induceret kardiomyopati.16-20 hidtil har kun PVC-byrde, epikardial oprindelse og durationrs-varighed vist sig at være forbundet med en højere forekomst af PVC-induceret kardiomyopati,16-18, hvorimod virkningen af forskellige PVC-oprindelser (LV, RV, udstrømning) og koblingsintervaller forbliver dårligt forstået., Del Carpio et al19 undlader at vise en sammenhæng mellem PVC-kobling interval og LV dysfunktion, der henviser til, at Solen et al21 fundet en højere forekomst af LV dysfunktion i kort-kombineret Pvc (defineret som RR’/RR<0.6) hos børn, og Olgun et al20 vist, at interpoleret Pvc korreleret selvstændigt med PVC-induceret kardiomyopati (på trods af en højere PVC byrde)., Vi postulere, at disse uforenelige results19–21 stammer fra den inkonsekvente vurdering af kobling interval, små tal (50-70) af patienterne, og observationelle design af disse kliniske undersøgelser, der sammen med en betydelig variation i PVC oprindelse (endokardiale versus epikardielle; RV versus RVOT versus LV), PVC byrde, og QRS varighed mellem de enkelte patienter.,

I akut hunde undersøgelser, kobling interval er kendt for at bestemme graden af postextrasystolic potensering i de følgende slag efter PVC-uanset placering (RV eller LV), med en kortere PVC-kobling interval, der er forbundet med en større postextrasystolic potensering efter tidlig atrial eller ventrikulær kontraktion.9,13 i modsætning hertil viser vores fund, at LV-dyssynkroni under selve den for tidlige ventrikulære sammentrækning er signifikant større i sent koblede snarere end kortkoblede PVC ‘ er uanset placeringen., Disse resultater giver indblik i den mulige rolle, PVC-kobling interval i udviklingen af PVC-induceret kardiomyopati: en større LV systolisk dysfunktion i sen-kombineret Pvc ville støtte en primær mekanistiske rolle for LV dyssynchrony, der henviser til, at en mere alvorlig LV dysfunktion med kort-kombineret Pvc vil angive en alternativ mekanisme. Vores data giver ikke afsluttende bevis for, at PVC-oprindelse (dvs.RVOT, RVA eller LV-fri væg) ikke har nogen indflydelse på udviklingen af LV-dysfunktion, men hvis der er nogen effekt, er bidraget sandsynligvis lille., Vi tror, at kun en stor-skala prospektiv undersøgelse af patienter med hyppige Pvc og PVC-induceret kardiomyopati eller brug af etablerede dyremodeller med en streng kontrol med de vigtigste PVC-funktioner kan være i stand til at vurdere konsekvenserne af PVC oprindelse og kobling interval i udviklingen af PVC-induceret kardiomyopati.

begrænsninger

1. epikardiale PVC ‘ er. Vi vurderede LV mekanik af epicardial Oprindelse PVC ‘ er kun., Det kan tænkes, at PVC ‘ ers endokardiale oprindelse ville føre til forskellig sårbarhed over for LV-dysfunktion på grund af forskellige ventrikulære aktiveringsmønstre fra tættere nærhed til his-Purkinje-systemet. Ikke desto mindre forventer vi, at disse fund er anvendelige hos mennesker, fordi hunde og humant endokardialt his-Purkinje ledningssystem er ens.22

2. variabilitet af PAC-koblingsinterval. PACs ved et fast koblingsinterval vil have forskellige R-R intervaller afhængigt af atrioventrikulær nodal ledning., Sammenligning af SV og DP/dtma.i PACs og PVC ‘ er kan således have begrænsningen for ikke at opnå identisk prematuritet på grund af variabiliteten i atrioventrikulær ledning med PACs. Vi troede, at denne begrænsning blev minimeret ved at vurdere PVC ‘ er med flere koblingsintervaller.

3. langsgående stamme. Vurderingen af den globale langsgående stamme har vist sig at være en vigtig markør for myocardial funktion, som synes at være additiv til ejektionsfraktion.,23 dyremodellen i denne undersøgelse tillader ikke erhvervelse af de apikale visninger (på grund af dårlige perioperative apikale vinduer), der kræves til dannelse af global langsgående belastning. Ikke desto mindre betragtes radial stamme alene som den mest følsomme metode til at vurdere timingen af peak-sammentrækning, hvilket er kritisk for at vurdere LV-dyssynkroni. Da disse eksperimenter blev udført i normale hjerter, er det usandsynligt, at signifikant variation ville være til stede i andre hjerteområder.

4. denne undersøgelse blev udført under generel anæstesi i strukturelt normale hunde sunde hjerter., Således kan vi ikke antage, at lignende fund forventes i unormale hjerter. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at forstå virkningen af PVC-koblingsinterval og oprindelse i andre kardiomyopati-modeller.

5. denne undersøgelse demonstrerer akutte ændringer i LV-dyssynkroni under PVC ‘ er selv og demonstrerer ikke en årsagseffekt af LV-dyssynkroni i PVC-induceret kardiomyopati., Endnu, vores fund argumenterer for behovet for at studere virkningerne af forskellige PVC-koblingsintervaller, fordi LV-dysfunktion skal være forskellig mellem langkoblet og kortkoblet PVC, hvis LV-dyssynkroni skulle være en vigtig del af mekanismen for PVC-induceret kardiomyopati.

6. numerisk konvergens for de modeller, der vurderede dP / dtma.og slagvolumen, var kun mulig i modellen for lige korrelation og homogen varians., En vurdering af SD fra DP / dtma.og slagvolumen over de mulige kombinationer af sted-og koblingsintervaller viser intervaller fra 105 til 1000 1000 og 1.8 til 7.2 (henholdsvis). Dermed, heterogeniteter kan eksistere i disse data, imidlertid, selvom disse antagelser muligvis ikke holder, de problemer, der opstår ved at ignorere disse antagelser, vil have mere indflydelse på SEs, og dermed sikre intervaller og p-værdier, snarere end tendenser i midlerne til disse resultater., Dispersionen af strainrs-til-peak-stammen viste sig at være tilstrækkelig homogen sammenlignet med en heterogen sammensat symmetrisk struktur under anvendelse af AICC (Akaikes informationskriterier korrigeret) som en modelvalgmetrik.

konklusioner

for tidlige ventrikulære sammentrækninger med længere snarere end kortere koblingsintervaller viser en mere udtalt LV-dyssynkroni i strukturelt normale hjerter, hvorimod PVC-oprindelse har minimal indflydelse på graden af LV-dyssynkroni., LV dyssynchrony under PVC ‘ er kan ikke tilskrives prematuritet eller unormal ventrikulær aktivering alene, men snarere en kombination af begge. Disse resultater tyder på, at hyppig lange-kombineret Pvc kan resultere i en mere udtalt kardiomyopati, hvis LV dyssynchrony er den primære mekanisme, der er ansvarlig for PVC-induceret kardiomyopati.

anerkendelser

Vi ønsker at anerkende Katrina Stumpf og Maureen Ho .ren for deres ubetingede pleje af disse dyr og dedikation til at afslutte denne undersøgelse.,

Fodnoter