reumatiske lidelser udviklet efter hepatitis B-vaccination

abstrakt

mål. For at få et overblik over reumatiske lidelser, der forekommer efter hepatitis B-vaccination.

metoder. Et spørgeskema blev sendt til reumatologiafdelinger på ni franske hospitaler. Kriterier for indrejse var reumatiske klager over 1 uges varighed eller mere, forekomst i de 2 måneder efter hepatitis B-vaccination, ingen tidligere diagnosticeret reumatisk sygdom og ingen anden forklaring på klagerne.

resultater., Toogtyve patienter blev inkluderet. De observerede forstyrrelser var som følger: leddegigt for seks patienter; forværring af en tidligere ikke-diagnosticeret systemisk lupus erythematosus for to; post-vaccinal gigt i fem; polyarthralgia–myalgi for fire; mistanke om eller biopsi-viste sig at være vaskulitis i tre; diverse for to.

konklusioner. Hepatitis B-vaccine kan efterfølges af forskellige reumatiske tilstande og kan udløse begyndelsen af underliggende inflammatoriske eller autoimmune reumatiske sygdomme., Imidlertid kan en årsagssammenhæng mellem hepatitis B-vaccination og de observerede reumatiske manifestationer ikke let etableres. Yderligere epidemiologiske undersøgelser er nødvendige for at fastslå, om hepatitis B-vaccination er forbundet med en forekomst af reumatiske lidelser, der er højere end normalt.

Hepatitis B-vaccine blev oprindeligt anbefalet til voksne eller børn med høj risiko for hepatitis B-virus (HBV) – infektion ., Da vaccinationsprogrammer imidlertid ikke havde været effektive til at reducere forekomsten af HBV-infektion, blev immuniseringsstrategier inklusive universel immunisering af spædbørn udviklet . Både plasma-afledte og rekombinante hepatitis B vacciner er sikre at administrere til voksne og børn. Bivirkningerne er normalt mindre, herunder hovedpine, smerte på injektionsstedet, træthed, feber, artralgi . Disse reaktioner forsvinder sædvanligvis inden for 24-48 timer. alvorlige bivirkninger er sjældne ., Imidlertid blev medicinsk og offentlig interesse for sikkerheden ved hepatitis B-vaccination for nylig øget af medicinske tidsskrifter og medierapporter om bivirkninger. Nogle forfattere har beskrevet tilfælde af forskellige sygdomme, der opstår efter hepatitis B vaccination, som okklusion af central retinal vene , uveitis , lichen ruber planus , erythema multiforme , nefrotisk syndrom , akut cerebellar ataksi , central nervous system demyelinization og tværgående myelitis . Der er rapporteret om nogle få tilfælde af reumatologiske manifestationer ., Det er imidlertid vanskeligt at vide, om der er en tilfældig eller en årsagssammenhæng mellem immunisering og de observerede manifestationer. Dette papir rapporterer vores erfaring med en større serie af 22 patienter. Formålet med vores arbejde var ikke at vurdere, om hepatitis B-immunisering er forbundet med en forekomst af reumatiske lidelser højere end normalt, men at få et overblik over artikulære problemer, der kan opstå efter en sådan vaccination. Nogle aspekter af en enkelt sag er tidligere blevet offentliggjort som en sagsrapport . Denne observation er dog inkluderet i serien.,

Metoder

I 1997, et spørgeskema om reumatiske klager efter hepatitis B vaccination blev sendt til de reumatologiske afdelinger på hospitaler i Besançon, Bourg en Bresse, Chalon sur Saone, Dijon, Grenoble, Pierre Bénite, Reims, Saint Etienne og Strasbourg (Frankrig). Kriterier for indrejse var eventuelle reumatiske klager af 1 uges varighed eller mere, forekomst af klagerne i de 2 måneder efter hepatitis B-vaccination, ingen tidligere diagnosticeret reumatisk sygdom og ingen anden forklaring på forekomsten af klager., De deltagende hospitaler fik ingen indikation af den periode af interesse. De kliniske data og laboratoriedata fra alle patienter blev indsamlet og analyseret retrospektivt.

resultater

toogtyve patienter blev inkluderet. Der var tre mænd og 19 kvinder, middelalder 31,5 12 12,4 (S. d.) år (interval 15-53 år). Alle patienter modtog rekombinant hepatitis B-vaccine mellem 1992 og 1997. To fik flere vacciner (hepatitis A og hepatitis B for den ene patient; hepatitis B, rubeola og tyfus for den anden)., Blandt de 22 tilfælde udviklede otte symptomer efter den første vaccinedosis, fem efter den anden dosis, tre efter den tredje dosis (1 måned mellem to injektioner) og seks efter en boosterinjektion. De sidste seks patienter havde ikke klaget over bivirkninger efter de tidligere injektioner. For 10 patienter blev den næste hepatitis B-vaccineinokulation udført på trods af klagerne. Klagerne blev forværret i otte tilfælde og blev ikke ændret i en (virkningerne af den nye injektion er ukendt for den sidste patient)., Tidsintervallet mellem vaccinationen og forekomsten af klager var 1 1 uge for ni patienter, mellem 1 uge og 1 måned for 10 patienter og 2 måneder for tre patienter. På grund af den retrospektive analyse blev laboratorieundersøgelserne til differentiel diagnose udført i henhold til klagerne og var ikke de samme for alle patienter. Især blev omfattende serologiske test ikke udført i alle tilfælde. En oversigt over sagerne findes i tabel 1.,

reumatoid arthritis (RA)

seks kvinder udviklede en inflammatorisk polyarthritis, der opfyldte ara-kriterierne for 1987 til diagnose af RA. De havde modtaget henholdsvis 1, 2, 3, 10, 18 og 20 dage før symptomdebut. Alle fik en anden injektion. Symptomerne blev forværret i fire tilfælde og blev ikke ændret i en (virkningerne af den næste injektion var ukendt for den sidste patient). Opfølgningen er nu 6, 5, 3, og 2 år, og 20 og 6 måneder, hhv. Kærligheden er stadig vedvarende., Under opfølgningen blev alle patienter behandlet med mindst et sygdomsmodificerende anti-reumatisk lægemiddel (DMARD), inklusive methotre .at for fire. Fælles erosioner forekom hos tre ud af de fem patienter, der blev fulgt op for >1 år.

systemisk lupus erythematosus (SLE)

to kvinder udviklede forværring af SLE. Den første patient præsenterede en arthritis i højre ankel, der forekom 1 uge efter immunisering. Antallet af blodlegemer viste moderat neutropeni (1800) og lymfopeni (1300)., Test for antinukleære antistoffer (ANA) på Hep-2 celler (1:640) og for anti-SSA-antistoffer, der var positive. Hun havde intet anti-dobbeltstrenget (ds) DNA. Den anden patient præsenterede trombocytopenisk purpura, der forekom 1 måned efter den tredje injektion af vaccineserien. Testene for ANA (1: 1280), anti-dsDNA, anticardiolipin og anti-SSA antistoffer var positive. Hos begge patienter, hengivenheden var sandsynligvis til stede før vaccinationen: den første havde en 4 års historie med lysfølsomhed; den anden havde en 2 års historie med migrerende polyarthralgi.,

`postvaccinal’ arthritis

fem kvinder udviklede `postvaccinal’ arthritis. Fordelingen af gigt var heterogene: symmetrisk polyarthritis i den første patient, højre og venstre metacarpophalangeal leddene i den anden patient, monoarthritis af knæet i den tredje patient, og asymmetrisk vandrende oligoarthritis overvejende i de nedre lemmer i de sidste to patienter. I tre tilfælde blev der udført en yderligere vaccineinjektion, hvilket i alle tilfælde resulterede i forværring af klagerne. Patienterne blev alle behandlet med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID ‘ er)., For to af dem regresserede klagerne fuldstændigt. I en tredje patient regresserede klagerne under NSAID’ er, men hun klagede stadig over moderat artralgi efter 3 måneders behandling. For de to andre patienter viste klassiske NSAID ‘ er sig ineffektive og blev afbrudt. For det første resulterede behandling med prednison (1 mg/kg/dag) i en dramatisk forbedring. I løbet af de næste 6 måneder blev dosis af prednison gradvist reduceret. På dette tidspunkt blev behandlingen afbrudt. Intet tilbagevendende angreb opstod under opfølgningen (3 år)., For den sidste patient resulterede behandling med phenylbuta .on i en vis forbedring, men arthritis fortsatte i 5 måneder. På nuværende tidspunkt, 15 måneder efter indledningen af phenylbuta .on, klager hun over artralgi, men arthritis er regresseret. Følgelig var et karakteristisk resultat hos alle disse patienter, at arthritis regresserede, selv om nogle blev efterladt med artralgi.

artralgi, myalgi

fire patienter led af polyarthralgi og myalgi, og tre af dem fra træthed., Klagerne varede i 2 måneder i den første patient og 1 år i den anden og forsvandt derefter. I den tredje patient har klagerne varet i 3 måneder, men forbedres nu. I den sidste patient fortsatte klagerne i 13 måneder. Patienten blev derefter tabt til opfølgning.

mistænkt eller bevist vaskulitis

en patient udviklede en biopsi-bevist vaskulitis, og to andre udviklede manifestationer, der antydede vaskulitis, men ingen biopsi blev udført til bekræftelse., De kliniske manifestationer var: polyarthritis, smerter i den cervikale kolonne, myalgi, hududslæt med vesikel (leucocytoclastic vaskulitis på hud biopsi), lav feber (over 38°C) til en patient; polyarthritis, mavesmerter, urticaria, lav feber (37,8°C) for en anden patient, smerter i den cervikale kolonne og mentale nerve neuropati, efterfulgt af lav-rygsmerter, ledsmerter og paraesthesiae af de nedre lemmer for den sidste patient. Klagerne regresserede hurtigt under NSAID ‘ er (to patienter) eller spontant (en patient).,

diverse

en 43-årig mand udviklede feber (38.C), erythema nodosum og oligoarthritis i de nedre lemmer. Han blev behandlet med NSAID ‘ er. Klagerne regresserede inden for 1 måned.en 53-årig mand klagede over migrerende inflammatorisk polyarthralgi, talalgi og følelse af tørre øjne og mund. Han blev henvist til en øjenlæge, der demonstrerede sicca syndrom (Rose Bengal test), og blev med succes behandlet med NSAID ‘ er. Fire måneder senere havde han det godt med vedholdenhed af moderat artralgi. Især var fornemmelsen af tørre øjne og mund regresseret., Desværre blev han ikke henvist til en øjenlæge på dette tidspunkt og blev derefter tabt til opfølgning.

Diskussion

reumatiske lidelser beskrevet efter hepatitis B-immunisering

nogle observationer antyder, at hepatitis B-vaccine kan efterfølges af forskellige reumatiske tilstande. Disse tilstande kan sættes sammen i to grupper: forbigående tilstande, såsom vaskulitis, postvaccinal arthritis, erythema nodosum; og indtræden eller tilbagefald af reumatisk (RA, lupus erythematosus, spondyloarthropathies osv.) eller ikke-reumatisk (multipel sklerose osv.) kroniske sygdomme.,

mindst 20 tilfælde af patienter, der opfylder ara-kriterierne for 1987 til diagnose af RA, er blevet beskrevet (inklusive vores) . Patienterne var fem mænd og 15 kvinder i alderen fra 20 Til 58 år. Symptomdebut forekom inden for 1-30 dage efter vaccinationen. På trods af arthritis modtog ni patienter en ny injektion af vaccine. Arthritis forværret i seks og var uændret i en. Virkningerne af den nye injektion er ukendte i de to andre. Testene for reumatoid faktor (RF) var positive hos 10 ud af 13 patienter., HLA-test viste tilstedeværelsen af DR1 og / eller DR4-antigen hos 14 ud af 16 patienter. Under udviklingen havde mindst 12 patienter brug for DMARDs, og led erosioner eller periartikulær osteoporose forekom hos 10 (data, der ikke var kendt for nogle patienter). Disse data tyder på, at der tilsyneladende ikke er nogen forskel mellem tilfælde af RA efter hepatitis B-vaccination og anden RA. Dette er i overensstemmelse med resultaterne fra Harrison et al., , der foreslog, at patienter, som udvikler inflammatoriske polyarthritis, især RA, efter forskellige vaccinationer (tetanus toxoid, influenza-vaccine og diverse) er klinisk skelnes fra andre patienter med inflammatoriske polyarthritis.

Der er beskrevet nogle få tilfælde af indtræden eller reaktivering af SLE efter vaccination mod hepatitis B . Symptomernes begyndelse opstod inden for 5 dage-1 måned efter immuniseringen. To patienter havde en lupus nefritis (forbundet med en med feber og artralgi), en patient havde perikarditis, en havde trombocytopenisk purpura., For alle patienter var testene for ANA positive. Udviklingen var gunstig i alle efter behandling med kortikosteroider og, i ,t, på cyclophosphamid.

Der er rapporteret flere tilfælde af reaktiv arthritis efter hepatitis B-vaccination . Nogle rapporter om Reiters syndrom og psoriasisartropati kan sandsynligvis eller muligvis tilføjes til disse tilfælde. Symptomerne blev ofte kontrolleret med NSAID ‘ er, men sulfasala .in var undertiden nødvendigt. Klagerne regresserede ofte efter et par måneder.,

Vi observerede fire patienter med myalgi og polyarthralgi, og hos tre af dem træthed efter hepatitis B-vaccination. Disse manifestationer kan forbindes med det kroniske træthedssyndrom. For et par år siden var en uafhængig arbejdsgruppe enig i, at der ikke var tegn på et årsagssammenhæng mellem hepatitis B–vaccine og kronisk træthedssyndrom . Antallet af patienter, der blev fulgt op, kan dog have været for lille til at detektere en lille stigning i den relative risiko.forskellige andre tilstande efter hepatitis B-vaccination er beskrevet., De omfatter erythema nodosum og polyarthritis , erythema nodosum med artralgi og Takayasu ‘ s arteritis , vaskulitis , polyarthritis forbundet med hypercalcæmi og lytiske knoglelæsioner . I de fleste tilfælde blev klagerne behandlet med NSAID ‘ er eller steroider, vedvarende i et par dage, uger eller måneder og derefter regresseret uden gentagelse. I vores serie observerede vi et tilfælde af erythema nodosum med oligoarthritis og et tilfælde af vaskulitis bekræftet af hudbiopsi. To andre patienter udviklede manifestationer, der tyder på vaskulitis, men biopsier blev ikke udført for at bekræfte det., I alle tilfælde regresserede manifestationerne spontant eller under NSAID ‘ er eller steroider og gentog sig ikke.

flere patogenetiske modeller kan fremsættes for at forklare reumatiske lidelser efter hepatitis B-vaccination. Forbigående tilstande kan skyldes aflejring i synovium af cirkulerende immunkomplekser indeholdende viralt antigen og anti-HBs antistoffer, såsom observeret i nogle hepatitis B-infektioner, eller de kan skyldes overfølsomhed over for nogle komponenter i vaccinen, såsom thimesoral eller gærproteiner ., Indtræden af kroniske inflammatoriske eller autoimmune sygdomme kan skyldes molekylær efterligning eller post-immunisering betingelser skelnes fra individualiserede sygdomme. Mangfoldigheden af de observerede sygdomme går ikke ind for disse hypoteser. En mere attraktiv hypotese er, at hepatitis B-immunisering kan udløse sygdommens indtræden eller tilbagefald hos personer med underliggende genetisk og immunologisk modtagelighed .

Tilfældig eller årsagssammenhæng?,

det er imidlertid vanskeligt at vide, om der er en tilfældig eller en årsagssammenhæng mellem immunisering og de observerede reumatiske manifestationer. Vores arbejde var en observationel retrospektiv undersøgelse, og blev ikke udført for at svare på dette spørgsmål. Da undersøgelserne, der blev udført for differentiel diagnose, ikke var de samme for alle patienter, kan vi ikke udelukke en vis fejldiagnose., Især hos nogle patienter (dem, der har gennemgået hepatitis B og andre vaccinationer før forekomsten af klager, dem med et tidsinterval af >1 måned mellem vaccination og forekomsten af klager), bogføringen, kan betragtes som mere tvivlsomt. Desuden kan vores store serie skyldes en nylig fransk national kampagne for at tilskynde unge og unge voksne til at modtage hepatitis B-vaccine., Efter denne kampagne, et stort antal emner (herunder midaldrende fag) modtaget vaccinen og, på dette tidspunkt, >20 millioner franske mennesker er blevet vaccineret (men det er svært at vide præcis det antal mennesker, der er immuniseret mellem 1992 og 1997). En række af disse forsøgspersoner ville have udviklet reumatiske lidelser, hvis de ikke blev vaccineret. Vores nationale rapporteringssystem viste ingen stigning i forekomsten af autoimmune lidelser efter hepatitis B-immunisering. Dette resultat går ind for et tilfældigt forhold.,

flere argumenter går imidlertid ind for en årsagssammenhæng. For et flertal af patienterne var den tidsmæssige forening suggestiv. Manifestationerne forværredes hos de fleste patienter, der fik en yderligere injektion. Hos nogle patienter regresserede klagerne efter et par uger eller måneder og gentog sig ikke under opfølgningen. Hos de fleste patienter viste udforskningerne og opfølgningen ikke nogen anden plausibel årsag til klagerne., Desuden, da patienter med reumatiske sygdomme blev ikke systematisk er spurgt om tidligere immunisering i de seneste år, og da de nationale rapporterings system af narkotika bivirkninger er ikke baseret på obligatoriske, men på frivillige anmeldelser, de negative resultater fra denne rapportering system ikke udelukke en sammenhæng mellem vaccination og nogle reumatiske lidelser.

store immuniseringsprogrammer har ikke etableret nogen sammenhæng mellem vaccination og forekomsten af alvorlige bivirkninger ., Imidlertid blev der undertiden udført systematisk overvågning af bivirkninger i disse populationer med spørgeskemaer. Desuden har antallet af forsøgspersoner muligvis ikke været tilstrækkeligt til at påvise en lille stigning i forekomsten af reumatiske lidelser. Desværre tillader vores arbejde os ikke at kende hyppigheden af reumatiske lidelser hos mennesker, der gennemgår hepatitis B-vaccination, og at vide, om denne frekvens er anderledes eller ej end den hos andre mennesker., På grund af det retrospektive design blev patienter, der præsenterede i vores afdelinger, ikke systematisk stillet spørgsmålstegn ved forudgående immunisering. Derfor ved vi ikke, hvilken procentdel af patienter, der blev set i vores afdelinger i den periode, Undersøgelsen omfattede, udviklede symptomer efter immunisering. Desuden ved vi ikke, hvor mange patienter, der udviklede muskuloskeletale symptomer efter hepatitis B-immunisering, der blev behandlet af kontorbaserede reumatologer eller praktiserende læger i den periode, undersøgelsen dækker.,

derfor er der på nuværende tidspunkt en uoverensstemmelse mellem de negative resultater af epidemiologiske undersøgelser og beskrivelsen af suggestive tilfælde, herunder vores. Yderligere epidemiologiske undersøgelser, herunder et tilstrækkeligt antal patienter til at registrere en svag stigning i den relative risiko er nødvendige for at fastslå, om hepatitis B vaccination er forbundet med eller ikke med en forekomst af reumatiske lidelser højere end normalt.

På den anden side skal den formodede risiko for bivirkninger afvejes mod den forventede risiko for HBV-relateret leversygdom ., Da den relative risiko for forekomst af reumatiske klager efter hepatitis B-vaccination ikke eller er lidt forøget sammenlignet med den generelle befolkning, opvejer den sygelighed og dødelighed, der kan forhindres ved immunisering mod hepatitis B, langt risikoen for mulige bivirkninger . Derfor er de mulige reumatiske bivirkninger efter vores mening ikke i tvivl om universel immunisering., Der rejses imidlertid spørgsmål om hepatitis B-vaccineanbefaling hos nogle patienter, især dem med kroniske inflammatoriske eller autoimmune sygdomme, og dem med tidligere mistænkte bivirkninger relateret til hepatitis B-immunisering. Undersøgelser er nødvendige for at svare på disse spørgsmål.

Som konklusion kan hepatitis B-vaccine efterfølges af forskellige reumatiske tilstande og kan udløse begyndelsen af underliggende inflammatoriske eller autoimmune reumatiske sygdomme., Imidlertid kan en årsagssammenhæng mellem hepatitis B-vaccination og de observerede reumatiske manifestationer ikke let etableres. Yderligere epidemiologiske undersøgelser er nødvendige for at fastslå, om hepatitis B-vaccination er forbundet med en forekomst af reumatiske lidelser, der er højere end normalt.forfatterne takker Dr. Ale .andre, Dr. BOC .uet og Dr. Richard for at svare på spørgeskemaet.