Prognosen for patienter med primær centralnervesystemet lymfom efter høj-dosis kemoterapi efterfulgt af autolog stamcelle transplantation| Haematologica

Abstrakt

Høj-dosis kemoterapi efterfulgt af autolog stamcelle-transplantation har vist sig at være muligt og yderst effektiv i nyligt diagnosticeret primær centralnervesystemet lymfom., I denne retrospektive multicenterundersøgelse undersøgte vi prognose og baseline risikofaktorer hos patienter med primær centralnervesystem lymfom, der gennemgik denne behandlingsmetode. Vi har efterfølgende analyseret 105 immunkompetente patienter med primær centralnervesystemet lymfom, som gennemgik høj-dosis kemoterapi efterfulgt af autolog stamcelle transplantation med eller uden hele hjernen stråleterapi som første-linje-konsolidering behandlet på 12 tyske centre mellem 1997 og 2011., Vi estimerede overlevelsesrater og undersøgte virkningen af alder, præstationsstatus, serumlactat dehydrogenase niveau og dyb hjerneinddragelse på samlet og progressionsfri overlevelse. Patienterne blev desuden kategoriseret i tre prognostiske grupper i henhold til Memorial Sloan Kettering Cancer Center prognostisk model. Efter en median opfølgning på 47 måneder blev median progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse nået efter 85 og 121 måneder; 2 – og 5-års overlevelsesrate var henholdsvis 82% og 79%., Memorial Sloan Kettering Cancer Center prognostisk model forudsagde ikke overlevelse. Kun alder afslørede noget bevis for prognostisk relevans. Den samlede responsrate var 95%; af de patienter med progressiv sygdom før højdosis kemoterapi opnåede 7 ud af 20 løbende fuldstændig remission efter behandling uden helhjernestrålingsterapi. Transplantationsassocieret dødelighed var 2, 8%. Højdosis kemoterapi efterfulgt af autolog stamcelletransplantation er en yderst effektiv og sikker behandlingsmodalitet for udvalgte primære lymfompatienter i centralnervesystemet., Overlegenhed sammenlignet med standard kemoterapi garanterer stadig yderligere undersøgelse.

introduktion

primær centralnervesystem lymfom (pcnsl) er en meget aggressiv sygdom med stigende forekomst i de sidste 30 år.1,2 højdosis methotre .at (Mt.) kombineret med højdosis cytarabin (AraC) betragtes i øjeblikket som standardbehandling.3 Det er blevet antydet, at konsolidering af strålebehandling i hele hjernen ikke har nogen yderligere fordel med hensyn til samlet overlevelse (OS) efter højdosis Mt.alene eller i kombination med ifosfamid.,4 ikke desto mindre sammenligner igangværende forsøg strålebehandling med hele hjernen med højdosis kemoterapi efterfulgt af autolog stamcelletransplantation (auto-SCT) som konsolidering (NCT01011920, NCT00863460). I lighed med andre hæmatologiske sygdomme er begrundelsen for konsolidering i PCNSL eliminering af minimal restsygdom. Ved siden af strålebehandling i hele hjernen har anvendelsen af højdosis kemoterapi med carmustin (bcnu) og thiotepa efterfulgt af auto-SCT vist sig at være gennemførlig og meget effektiv hos nyligt diagnosticerede kvalificerede patienter, men også i bjærgningssituationen.,e blevet udviklet til at forudsige resultatet i PCNSL: i) den Internationale Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) score, hvor der skelnes mellem tre prognostiske grupper baseret på serum-laktat dehydrogenase (LDH), alder, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status, inddragelse af Deep Brain Strukturer (periventricular regioner, basalganglier, hjernestammen, og/eller lillehjernen), cerebrospinal væske (CSF) protein koncentration;9 og ii), Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) score, der også skelnes der mellem tre grupper, men kun i forhold til alder og Karnofsky Performance Status (KPS).,10 i de senere år er flere andre faktorer såsom serologiske markører, tumoregenskaber og farmakokinetiske Mt. – parametre blevet foreslået for potentielt at identificere risikogrupper, 11-14, Men de fleste af disse fund mangler stadig ekstern validering fra større kohorter. På grund af forbedret terapi og understøttende pleje vil risikofaktorer sandsynligvis ændre sig over tid, og det er uklart, om de etablerede risikomodeller stadig forudsiger prognose hos udvalgte patienter, der modtog højdosis kemoterapi efterfulgt af auto-SCT., I denne retrospektive multicenterundersøgelse undersøgte vi overlevelsesrater og den prognostiske relevans af baseline risikofaktorer hos pcnsl-patienter, der gennemgik højdosis kemoterapi efterfulgt af auto-SCT som førstelinjekonsoliderende terapi.,

Design og Metoder

Patienten udvælgelseskriterier og indsamling af data

kriterier for optagelse i denne retrospektive multicenter analyse var: i) en roman histologisk eller cytologically-bevist PCNSL; ii) udelukkelse af systemiske lymfom manifestation af edb-tomografi krop scan og knoglemarv prøve; iii) ingen tegn på immundefekt; iv) afsluttet høj-dosis kemoterapi efterfulgt af auto-SCT ansøgning om first-line behandling. I de foreliggende analyser samlede vi individuelle patientdata fra forskellige kilder., Data fra 34 patienter var fra en pilot og en fase II-forsøg6, 7 udført mellem 1998 og 2003. Data fra yderligere støtteberettigede patienter fra Freiburg Universitetshospital, som blev behandlet før eller efter disse forsøg, blev ekstraheret fra det elektroniske patientdokumentationssystem., Patient data fra 11 co-driver tyske centre blev indsamlet ved hjælp af en på forhånd fastsat case report form, der er registreret anonyme data om patienten og tumor karakteristika ved baseline, behandling, toksicitet, transplantation-specifikke data, objektive svar, lokalitet og dato for tilbagefald eller progression, neurotoksicitet, progression-fri overlevelse (PFS) og OS (helt n=36 variable). Alle identificerede kvalificerede patienter fra samarbejdscentre blev inkluderet., Efter at have modtaget disse ark, data blev kontrolleret for konsistensformål og forespørgsler kontrolleret igen med det tilsvarende undersøgelsessted, før de indtastede dataene i vores centrale database. De 34 patienter fra pilot-og fase II forsøg givet skriftlig informeret samtykke til, at udførelsen af institution, der har indledt undersøgelser og specielt til analyser af kliniske resultater af undersøgelser i henhold til vores institutionel gennemgang bord retningslinjer (Freiburg Universitet, Medicinsk Center)., De resterende 71 patienter gav informeret samtykke til dokumentation af kliniske og terapeutiske data og brugen til videnskabelig offentliggørelse i anonym form. Vores lokale etiske komit.godkendte undersøgelsesprotokollen.

PCNSL vurdering

Baseline undersøgelse før behandling og svar assessment under behandlingen blev udført ved hjælp af gadolinium-forstærket hjerne magnetisk resonans imaging (MRI) scanninger evalueret af en erfaren (neuro-) radiolog. Vi brugte baseline status og respons vurderinger som dokumenteret i klinisk rutine., Baseline MR blev opnået inden initiering af behandling, og remissionsstatus blev defineret i fravær af glukokortikoid anvendelse. Komplet remission (CR) blev defineret som forsvinden af alle signalforbedringer i MRI. Delvis remission (PR) blev defineret som en 50% eller mere reduktion i tumorstørrelse sammenlignet med baseline. Progressiv sygdom (PD) blev defineret som 25% eller mere stigning i tumorstørrelse eller udseende af enhver ny læsion. Alle andre situationer blev betragtet som stabil sygdom (SD).,

Statistisk analyse

Vores vigtigste resultater af interesse var OS (tid fra diagnose til døden) og PFS (tid fra diagnose til fremskridt, tilbagefald eller død, alt efter hvad skete først). Begge slutpunkter blev estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden; opfølgning blev estimeret ved hjælp af den inverse Kaplan-Meier-metode.15 til vores primære multivariable analyse forudbestemte vi følgende baseline-egenskaber for at undersøge deres indflydelse på PFS og OS: KPS, alder (begge som kontinuerlige variabler), involvering af dybe hjernestrukturer (Ja vs. Nej) og forhøjet LDH-serumniveau (Ja vs. Nej)., Vi brugte en Cox proportional hazard regression model for disse prognostiske analyser (antagelsen om proportional hazards blev undersøgt ved hjælp af de Grambsch-Therneau test). Resultaterne præsenteres som justerede og ujusterede Ha .ard Ratio med 95% konfidensintervaller (CI) og P værdier. Patienter med manglende data for en af de 4 baselinekarakteristika (n=28) måtte udelukkes fra de multivariable analyser. For at illustrere den prædiktive værdi af MSKCC-scoren kategoriserede vi patienter i overensstemmelse hermed 10 og beregnede tilsvarende Kaplan-Meier-plot., For sonderende formål, vi har også beregnet PFS og OS sandsynligheder for rituximab (ja vs. nej), hele hjernen strålebehandling (ja vs. nej), og eftergivelse status før høj-dosis kemoterapi efterfulgt af auto-SCT (CR vs PR). Beregninger for disse sonderende analyser var kun af beskrivende karakter og er ikke statistisk testet. Alle test af betydning var tosidede, og P<0, 05 blev betragtet som signifikant. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA version 12.2 (StataCorp LP, te .as, USA).,

resultater

patientkarakteristika og terapeutisk behandling

Data for 105 kvalificerede patienter diagnosticeret med PCNSL mellem 1997 og 2011 blev inkluderet. Patienternes baseline-karakteristika ved diagnosetidspunktet er opsummeret i tabel 1. Information om induktionsbehandling var tilgængelig hos 97 ud af 105 patienter; de fleste af dem blev behandlet i henhold til Mt.-baserede protokoller med høj dosis (96%). Med hensyn til konditioneringsregimen blev størstedelen behandlet i henhold til protokoller indeholdende carmustin og thiotepa (96%)., Seksogtredive procent modtog konsolidering af hele hjernestrålingsterapi som en del af førstelinjeterapi. Syv patienter fik intratekal behandling med cytarabin. Ingen af patienterne fik intraventrikulær behandling. De forskellige behandlingsregimer er sammenfattet i tabel 2.

behandlingsrespons

hos 3 ud af 105 patienter var der ingen responsdata tilgængelige. Samlet set opnåede 100 af 102 vurderbare patienter en objektiv respons (80 af 102 CR og 20 af 102 PR), 2 udviklede PD på dag 30 efter højdosis kemoterapi efterfulgt af auto-SCT., Før indtastning af høj-dosis kemoterapi efterfulgt af auto-SCT, 43 af 105 patienter (41%) opnået CR, 41 af 105 (39%) PR, en af 105 (1%) SD, og 20 af 105 (19%) viste PD følgende induktion behandling (Tabel 3). Af de patienter med PD før højdosis kemoterapi efterfulgt af auto-SCT opnåede 5 ud af 20 igangværende CR (PFS 7-58 måneder) efter auto-SCT uden konsolidering eller bjærgning af behandling. Af de patienter med CR efter auto-SCT forblev 65 af 80 (81%) fri for progression (PFS 2-86 måneder).,

behandlingsrelaterede mortalitet

Samlet behandling-relaterede dødelighed forbundet med høj-dosis kemoterapi efterfulgt af auto-SCT blev observeret i 3 af 105 patienter (2.8%), alle af dem døde tidligt, inden for 100 dage efter auto-SCT på grund af fatale infektiøse komplikationer under neutropeni.

overlevelse og risikofaktoranalyse

efter en median opfølgning på 47 måneder var 77 ud af 105 patienter (73%) i live. Median PFS og OS blev nået efter henholdsvis 85 måneder og 121 måneder (Figur 1 og 2)., Resultaterne af den multivariable analyse vedrørende de vigtigste resultater PFS og OS er opsummeret i tabel 4. Den lave P-værdi af faktoralderen antyder nogle tegn på en højere risiko for progression eller død med stigende alder. Alle andre risikofaktorer var ikke signifikante. MSKCC prognostisk klassifikationssystem identificerede ikke signifikante overlevelsesforskelle (figur 3).

Impact of whole brain radiation therapy, rituximab, and response status on OS and PFS

Diskussion

så vidt vi ved, er dette de største kohortrapporteringsdata for pcnsl-patienter, der gennemgik højdosis kemoterapi efterfulgt af auto-SCT til førstelinjebehandling. Den bemærkelsesværdigt høje effektivitet af denne tilgang afspejles af en responsrate på 95% og median samlet overlevelsesrate på omkring ti år.

der Ligner det Internationale Prognostiske Index for systemiske høj kvalitet lymfom,16 patient-specifikke karakteristika, nemlig alder og performance status, har vist sig at være robust prognostiske faktorer i PCNSL over de seneste årtier.17-19 de er også grundlaget for MSKCC prognostisk score.10 derudover tager IELSG-scoren specifikke tumorspredningsegenskaber i betragtning., Dens udvikling var baseret på 105 fuldstændigt vurderbare patienter fra flere centre.9 sammenlignet med vores kohort modtog alle disse patienter forskellige behandlinger og er således ikke sammenlignelige med den population af patienter, der blev analyseret heri, fordi vores kohort repræsenterer en højt udvalgt population af patienter, der skulle drage fordel af en aggressiv terapi som højdosis kemoterapi efterfulgt af auto-SCT., Interessant nok identificerede en nylig undersøgelse af ældre pcnsl-patienter (n=174, Alder and 65 år) kun alder og præstationsstatus som resultatbestemmende baseline-faktorer, hvorimod serum LDH, involvering af dybe hjernestrukturer og cerebrospinalvæskeproteinforøgelse ikke havde nogen indflydelse på overlevelsen.20 man skal dog overveje, at der er en vis patientoverlapning med kohorten, som MSKCC prognostisk score blev udviklet fra. Konklusionen om, at tumorspecifikke egenskaber ikke er forudsigelige for ældre patienter generelt, skal derfor tages med forsigtighed.,

Nogle foreløbige evidence5–7 og vores nuværende analyse tyder på, at høj-dosis kemoterapi efterfulgt af auto-SCT støtteberettigede PCNSL patienter fører til høj respons og lang overlevelse., Indrømmet, man kan indvende, at disse er berettiget patienter udgør en positiv prognostisk undergruppe på grund af relativt unge alder og gode kliniske resultater ved diagnosen, og dette kan føre til at overvurdere effekten af høj-dosis kemoterapi efterfulgt af auto-SCT. Faktisk var det Alder (en afskåret ved 65 år), der hovedsageligt påvirkede, om patienter blev sat på sporet for højdosis kemoterapi efterfulgt af auto-SCT i vores studier.,6,7 Imidlertid blev de fleste af patienterne i denne analyse Ikke kategoriseret i den mest gunstige MSKCC prognostiske gruppe, som man ville have forventet, men snarere i den anden (n=59). Selv om beslutningen om at anvende terapi eller ej for det meste er drevet af patientspecifikke egenskaber (f.eks. alder og ydeevne), skal faktorer som diagnosetid og centerpolitikker også overvejes, fordi de potentielt kan indebære en indikationsbias., For eksempel kan tærsklen til behandling af ældre, men ellers egnede patienter, have været forskellig mellem centre, eller tærsklen kan være blevet sænket over tid generelt. Alle disse problemer kan have indflydelse på overlevelsesprognosen.

en nylig publikation af 31 patienter rapporterede ingen prognostisk diskrimination ved MSKCC-score, hvilket ligner vores fund. IELSG-scoren skelner dog stadig mellem 2-og 3-risikogruppen i denne tidligere rapport.,21

Rituximab er en standard middel til behandling af systemiske B-celle lymfomer,22 men i PCNSL, selv om der allerede er i bred anvendelse, værdi af rituximab hviler hovedsagelig på dokumentation fra systemisk lymfom forsøg. Det undersøges nu i to store igangværende randomiserede pcnsl-undersøgelser (NCT01011920, NTR2427). I vores Analyse synes tilføjelsen af Ritu .imab ikke at have indflydelse på den samlede og progressionsfri overlevelse., Svaret status (CR eller PR) efter at have afsluttet induktion behandling ikke synes at have stor indflydelse på den samlede overlevelse; men i almindelighed enhver estimering af overlevelse er baseret på svar status skal betragtes med forsigtighed, fordi svaret kan kun være et surrogat for prognostically gunstige patienter.23 på grund af dette leverede vi kun estimater og gennemførte ikke statistisk test. Vores undersøgelse har tre begrænsninger., Første, selv om dette er den største kohorte til at undersøge, prognose, og virkningen af risikofaktorer i PCNSL patienter, som gennemgik høj-dosis kemoterapi efterfulgt af auto-SCT, antallet af patienter, der er stadig relativt lille, især med hensyn til den foreslåede forholdet mellem begivenheder per variabel testet i den multivariable modeller., For det andet er datakvaliteten af vores kohorte begrænset på grund af dens retrospektive karakter og tilhørende manglende værdier, især data om cerebrospinalvæskeproteinkoncentration, som kun var tilgængelig hos 24 patienter; derfor besluttede vi at udelukke denne faktor fra analyserne og kunne ikke tildele patienter til en ielsg prognostisk gruppe. Frekvensen af samtidig meningeal involvering påvist ved cerebrospinalvæskecytologiundersøgelse estimeres til at være 16%, hvorved isoleret leptomeningeal lymfom kun repræsenterer mindre end 5% af alle pcnsl.,24,25 den høje sats af manglende værdier i vores kohorte kan forklares ved, at spinal faner for at opnå cerebrospinalvæskeproteinkoncentration eller meningeal involvering ofte ikke indsamles i rutinemæssig klinisk praksis. Patienter med PCNSL er oprindeligt ofte til stede med pladskrævende intracerebrale masser med peri-fokal ødem og formodet øget intrakranielt tryk. Desuden har positive fund i CSF ingen terapeutiske konsekvenser; derfor udføres denne invasive procedure i mange Centre kun, når der er mistanke om meningeal involvering., I en betydelig del af patienterne kan ielsg-scoren således ikke anvendes fuldstændigt. Denne mangel på enkelhed er bestemt en begrænsning af denne score.

den tredje begrænsning er, at vi ikke er i stand til at rapportere data om intent-to-treat-populationen, den ikke-valgte gruppe af patienter, der anses for at sigte mod højdosis kemoterapi efterfulgt af auto-SCT på diagnosetidspunktet., Derfor kan spørgsmålet om, hvorvidt denne behandlingsmetode eliminerer etablerede risikofaktorer, ikke besvares med vores datasæt, fordi vi har brug for en sådan ikke-valgt population af patienter for at kunne introducere passende interaktionsbetingelser til en meget mere kompleks analyse.

Sammenfattende er potentielle forsøg eller kohorter nødvendige for at få bedre indsigt i bestemte lymfomspecifikke og sandsynligvis også patienters egenskaber, der muliggør risikostratificering uafhængigt af den anvendte behandling., Fordelen ved højdosis kemoterapi efterfulgt af auto-SCT sammenlignet med strålebehandling i hele hjernen undersøges i øjeblikket i randomiserede forsøg (NCT00863460, NCT01011920). Endvidere vil et randomiseret multicenter-forsøg til sammenligning af højdosis kemoterapi efterfulgt af auto-SCT-tilgang til et konventionelt intensivt poly-kemoterapiregime starte i 2013., Udover at give et højere niveau af bevis for effektiviteten af højdosis kemoterapi efterfulgt af auto-SCT, vil disse randomiserede forsøg også give os mulighed for at analysere behandlings-effekt modifikatorer baseret på patient-eller tumorspecifikke egenskaber.

Fodnoter

Finansiering in-house kilder
Forfatterskab og Oplysninger Oplysninger om forfatterskab, bidrag og finansielle & andre oplysninger blev givet af forfatterne og er til rådighed med online-version af denne artikel på www.haematologica.org.,

modtaget 14.August 2012.
accepteret 3. januar 2013.

Prognosen for patienter med primær centralnervesystemet lymfom efter høj-dosis kemoterapi efterfulgt af autolog stamcelle transplantation