Hvad er PML og hvad der forårsager det?
På Mellen Center, kan vi se, PML i multipel sklerose (MS) patienter, der er JC-virus (JCV) positive og på sygdomsmodificerende behandlinger kendt for at øge risikoen for PML, specielt natalizumab. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er en sjælden, men alvorlig hjerneinfektion, der er forårsaget af JC-virus (JCV)., Det anslås, at mindst 50% af den generelle befolkning er blevet udsat for JCV, men infektion er generelt asymptomatisk hos immunkompetente individer.1, 2 hos immunkompromitterede patienter, inklusive dem, der tager visse multippel sklerose sygdomsmodificerende terapier (DMT), kan JCV imidlertid mutere og inficere hjernen, specifikt oligodendrogliale celler, og resultere i PML. Andre mulige centralnervesystem manifestationer af JCV omfatter cerebellar granula celle neuronopati, encephalopati, og meningitis.3, 4
Hvornår skal en kliniker, der plejer en MS-patient, mistænke PML?,
PML bør mistænkes hos MS-patienter med nye karakteristiske læsioner på MR-eller sub-akutte (udvikler sig over uger eller måneder), progressive neurologiske symptomer i fastsættelsen af immunosuppressive lægemidler kendt for at øge risikoen for PML. PML bør overvejes hos patienter, der udvikler atypiske MS-læsioner eller på anden måde typiske nye læsioner for MS, mens de får Natali .umab., De kliniske symptomer på PML kan variere markant mellem patienter og kan omfatte svaghed, paræstesier, kognitive eller adfærdsændringer, gangdysfunktion, tale/sprogvanskeligheder, synsfeltdefekter eller anfald. PML kan dog være asymptomatisk i mange måneder før klinisk præsentation med nye læsioner på MR, så patienter skal overvåges nøje via MR og gennemgå lændepunktion for JCV PCR, hvis der er mistanke om PML.,
Anti-JCV antistof positivt
Hvis der er mistanke om PML, skal klinikere holde DMT i afventning af yderligere evaluering, afhængigt af mistankeniveauet. En kliniker kan gentage en hjerne MR i 1 måned, hvis en ny subkortikale læsioner udvikler sig, men yderligere umiddelbar evaluering med lumbalpunktur for JCV PCR er rimelig afhængig af patientens JCV-antistof-status og kliniske historie. Selvom serum-JCV-antistofprøvning kan hjælpe med at vurdere risikoen for PML, indikerer det ikke tilstedeværelsen eller fraværet af PML.
hvordan diagnosticeres PML?,
diagnosen af PML afhænger af integration af billeddannelse, klinisk og laboratorie bevis, da der ikke er en enkelt test, der etablerer en diagnose af PML (tabel 1).2
Hjernen MR mest almindeligt viser en eller flere T2/FLAIR hyperintense og T1 hypointense læsioner, der involverer de subkortikale og juxtacortical hvide substans (Figur 1). Op til halvdelen af patienter med MS-sygdomsmodificerende terapiassocieret PML udviser svag fælgforbedring med gadolinium-administration, så dette er ikke ualmindeligt på tidspunktet for PML-diagnosen.2, 6 PML-læsioner kan være multifokale eller unifokale., Den dynamiske karakter af MR-fund kan bidrage til diagnosen, da PML bliver usandsynlig, hvis MR-manifestationerne er stabile over uger til et par måneder på seriel billeddannelse. Både PML og en inflammatorisk reaktion på virussen vil resultere i dynamiske ændringer på MR-billeder, mens statiske fund er uforenelige med denne sygdom.figur 1-typiske MR-fund af PML
CSF-undersøgelse er en integreret komponent i evalueringen af PML, men CSF JCV PCR-testmetoder har variabel følsomhed., Cleveland Clinic Laboratory JCV PCR er en send-test til Mayo Clinic, der rapporterer en lavere påvisningsgrænse for 10 kopier/mikroliter CSF.7 En anden ultrafølsom multiple.JCV PCR er tilgængelig via National Institutes of Health.8 hvis PML er meget mistænkt, og Mayo Clinic CSF JCV PCR er negativ, skal man gentage lændepinden for ultrafølsom PCR ved NIH, hvilket kræver frosne prøver. Cleveland Clinic lab fryser typisk ikke CSF ved modtagelse, så specifikke instruktioner er nødvendige (se tillæg).,
selvom diagnosen generelt kan etableres via klinisk historie, MR og CSF-analyse, opnås hjernebiopsi undertiden, når diagnosen PML ikke er bekræftet. Før biopsi er det værd at gentage CSF-prøveudtagningen mindst en gang, medmindre progressionshastigheden antyder behovet for straks at prøve væv i et forsøg på at finde en alternativ diagnose. Histopatologisk undersøgelse af hjernevæv, der bekræfter, PML vil påvise karakteristiske demyelinisering, bizar sex astrocytes, og oligodendroglial nukleare indeslutninger set med PML., Disse fund skal bekræftes med specifik histopatologi eller molekylær analyse. Tissue PCR for JCV udføres også i biopsiprøver for at understøtte forening af hjernelæsionen med JC-virus.,involving the subcortical and juxtacortical white matter, some may exhibit faint rim enhancement
Atypical MS lesions or even typical lesions for MS while on natalizumab
Tissue PCR for JCV positive
What are mimics of PML that should be considered in this evaluation?,
I processen med at evaluere en patient med mistanke om PML, andre etiologies til at overveje at inkludere Reversibel Posterior Encephalopati Syndrom (PRES), CNS vaskulitis, VZV leukoencephalitis, svulster (metastaser, gliom, og lymfom), HSV encephalitis (især i fastsættelsen af beslaglæggelse og tindingelappen læsioner), autoimmune encephalitis, og multipel sklerose tilbagefald.2
Hvad er den passende behandling af Natali ?umab-associeret PML?
Natali .umab skal straks seponeres, og patienten skal indlægges til akut plasmaferese., Plasmaferese fremskynder clearance af Natali .umab, hvilket fremskynder restaurering af leukocyttransmigration over blodhjernebarrieren.9 Et kursus på fem 1.5-volumen udvekslinger, der udføres hver anden dag, er anbefalede for at sikre, at natalizumab niveauer er reduceret tilstrækkeligt til, at lymfocyt migration ind i CNS. Moderne aferesehåndtering bruger typisk lavere volumenudvekslinger (dvs.1-volumen), som derefter kan kræve flere udvekslinger. Disse protokolforskelle bør diskuteres med laboratoriemedicin., Andre CNS manifestationer af JCV-infektion (cerebellar granulat celle neuronopathy, meningitis og encephalitis), bør behandles på samme måde.3, 4 Imidlertid er virkningen af plasmaferese på langsigtede resultater noget uklar.10-12
Hvad er den passende behandling for PML i indstillingen af andre MS DMTs?
sjældne tilfælde af PML er rapporteret ved brug af andre MS DMT ‘ er, både uafhængigt af og efter brug af Natali .umab., I indstillingen af monoklonale-antistof, der er forbundet PML (herunder rituximab eller ocrelizumab), plasmaferese bør overvejes, hvis PML er diagnosticeret inden for 2 måneder for drug administration, men de beviser, som støtter accelereret drug clearance er ikke så stærk, som med natalizumab. For PML i forbindelse med andre MS DMT ‘ er (inklusive fingolimod og dimethylfumarat) anbefales øjeblikkelig seponering af det immunsuppressive middel. Hvis PML diagnosticeres ved indstilling af teriflunomid, skal der indføres en accelereret lægemiddelklareringsprotokol (for eksempel administration af aktivt kul)., Der er ingen aktuelle beviser, der understøtter brugen af IVIg eller GM-CSF til behandling af PML. I anti-CD20-associerede tilfælde af PML kunne man dog overveje IVIg-administration, hvis en patient har lave niveauer af IgG. Denne styringsstrategi gælder også for andre CNS-manifestationer af JCV-infektion.
Hvad er den evidens, der understøtter brug af andre lægemidler (mirtazapin, maraviroc, og mefloquine) i forvaltningen af PML?
Flere medikamenter, som har påvist in vitro-effekter mod JCV replikation og celle-posten, herunder mirtazapin og mefloquine., Beviserne for deres kliniske effektivitet er imidlertid begrænset.13, 14 Maraviroc, en CCR5-kemokinreceptorantagonist, antages at reducere PML-associeret IRIS og diskuteres yderligere nedenfor.15 Af disse medikamenter, mirtazapin, synes at være den mest lovende, især i natalizumab-forbundet PML.16 på grund af dets potentiale overlevelse og lav sandsynlighed for bivirkninger andre end somnolens, anbefaler vi, at indledningen af mirtazapin 30 til 45mg dagligt, med en maksimal dosis på 60 mg dagligt (Tabel 2)., Vi anbefaler ikke rutinemæssig brug af meflo .uin på dette tidspunkt på grund af potentielle psykotrope bivirkninger.,iv id=”291b65a558″>
* Immun Rekonstituering af Inflammatoriske Syndrom
Hvad er IRIS og hvorfor skal vi være bekymret over det?,
selvom immunrekonstitution er ønsket til håndtering af PML og resulterer i bedre resultater, er immunrekonstitution inflammatorisk syndrom (IRIS) en potentielt farlig mængde akut og undertiden fulminant betændelse i hjernen, der skal behandles.14 IRIS følger normalt tilbagetrækning af immunsuppression og forårsager klinisk forringelse forbundet med patientens immunrespons, der reagerer på den nyligt anerkendte JCV-infektion i CNS. Alvorlig IRIS er generelt kendetegnet ved både klinisk og radiografisk forværring.,
Mellen Center Fremgangsmåde: PML Diagnose & Ledelse
Hjernen MR-scanning kan påvise gadolinium ekstraudstyr i stedet for PML læsioner på grund af sammenbrud af blod hjerne barrieren fra den inflammatoriske reaktion. Den stigende grad af inflammatorisk aktivitet set med IRIS varsler dårlig prognose, og derfor berettiger behandling.11, 14 specifikt antages immunresponset på JCV-inficeret oligodendroglia at skade uinficeret oligodendroglia., Det er også vigtigt at overveje tidlig MS-sygdomsaktivitet som en mulighed i månederne efter PML, men inden for 6 måneder efter diagnosen er MR-ændringer sandsynligvis relateret til PML og/eller IRIS.
Hvad er behandlingen af PML-relateret IRIS?
generelt administreres IRIS med intravenøs methylprednisolon for at undertrykke immunresponset og derfor dets potentielt farlige hjernebetændelse. I betragtning af behovet for immun rekonstitutionsopløsning til kontrol af JCV infektion, balancen mellem immunrespons mod JCV infektion og immunosuppression til moderat IRIS kan være udfordrende.,14. Hvis en patient med PML udvikler kliniske symptomer på IRIS og MR bekræfter inflammation (dvs stigning i T2 hyperintensities, som regel med gadolinium ekstraudstyr), methylprednisolon IV bør administreres (1g IV dagligt i 3 dage). Periodisk klinisk og MR-revurdering bør udføres for at følge respons på Terapi, og IV methylprednisolon kan gentages hver 4.uge, hvis det er nødvendigt for kliniske manifestationer af IRIS. Isolerede MR-ændringer uden klinisk forværring berettiger ikke nødvendigvis ændring i ledelsen.,
Maraviroc, en CCR5-kemokinreceptorantagonist, antages at reducere sværhedsgraden af IRIS ved at reducere rekruttering af CCR5-positive lymfocytter i centralnervesystemet.14, 15 den kliniske effektivitet af maraviroc er ikke fastlagt, skønt der er tilfælde rapporter, der antyder potentiel fordel.17, 18 potentielle bivirkninger inkluderer hepatotoksicitet, infektioner og hudoverfølsomhedsreaktioner, som kan være alvorlige. Vi anbefaler at starte maraviroc, 300mg to gange om dagen, på tidspunktet for PML-diagnosen.
Hvad er de almindelige komplikationer af PML?,
Depression ses ofte hos patienter, der udvikler PML og bør behandles med antidepressiva og psykoterapi. I betragtning af den potentielle antivirale fordel ved Mirta .apin betragtes dette ofte som en førstelinjebehandling af depression. Beslaglæggelser ses lejlighedsvis, selvom de kan være subtile, især hvis de opstår fra frontal eller temporal lobes. Selvom nogle klinikere udnytter antiepileptiske mediationer profylaktisk, fraråder vi generelt denne tilgang og starter i stedet antiepileptiske lægemidler først, efter at et bekræftet anfald har fundet sted.,
Hvad er prognosen for PML sekundært til MS-terapier?
Hvis patienter kan overvinde den indledende PML-infektion og efterfølgende IRIS, er den langsigtede prognose variabel, men kan være god. Generelt er resterende neurologiske underskud almindelige. Hos patienter med Natali .umab-associeret PML estimeres overlevelsen til at være cirka 75% samlet.19, 20 faktorer forbundet med bedre prognose inkluderer yngre alder ved diagnose og lavere handicap før PML. Tidlig anerkendelse og diagnose af asymptomatisk PML med passende styring giver også bedre prognose.,19 imidlertid tager klinisk stabilitet typisk 3-6 måneder efter diagnosen PML stilles.20
> Bilag: Lab procedurer for NIH JCV PCR test
Hvis en læge ønsker at sende en CSF-prøve for meget følsomme JCV PCR på NIH, flere ekstra skridt, der skal tages i brug:
- Cleveland Klinik lab bør instrueres i at fryse mindst en 1 ml delprøve af FSR efter modtagelsen, og at det må være frosset til transport
- behandleren bør du placere en ordre til et ekstra rør, og de oplysninger, der i bemærkningerne afsnit bør være befolket af det Episke SmartPhrase “.,nihjcv,” som skal være tilgængelig for alle Mellen Center-læger. Denne SmartPhase indeholder alle nødvendige oplysninger om test, prøvehåndtering og forsendelsesinstruktioner.
- en specifik form for NIH skal udfyldes vedrørende patientens historie og prøve, der sendes, og skal sendes til Cleveland Clinic lab med prøven. Denne form er tilgængelig på Cleveland Clinic Neurological Institute delt drev på “S:\NEURO\PUBLIC\Mellen JCV testing på NIH forms”, sammen med detaljerede forsendelsesinstruktioner til prøven.,
Anerkendelser:
Vi vil gerne takke Dr. David Clifford af Washington University i St. Louis for hans deltagelse i udvikling af denne Mellen Tilgang.
Skriv et svar