Denne serie af artikler om genomisk prægning og allel-specifikke udtryk i X-kromosom inaktivering ærer Dr. Denise Barlow (1950-2017), der var en trail blazer inden for genomisk imprinting. Dr. Barlow var en af de første til at identificere imprintede gener, der er udtrykt og reguleret i en forældre-of-origin–specifik måde, og blandt de første til at etablere mekanismer for koordineret regulering af imprintede gener i klynger.,

Forældrespecifik kromosomadfærd blev noteret hos leddyr og pungdyr for mere end 50 år siden. Hos pattedyr foreslog arvemønstre af observerbare fænotyper også forældrespecifikke virkninger. I mennesker for eksempel, cytologiske, der er udgået af en lille del af kromosom 15 havde været forbundet med Prader–Willi og Angelman syndrom, hvorved paternally eller maternel afledte kromosom foretaget en sletning, hhv. Tilsvarende genererede og studerede klassiske genetikere hos mus kromosomtranslokationer for at kortlægge gener., Nogle af disse musestammer viste forældrespecifik arv af fænotyper. Fra disse undersøgelser kom hårnål-hale musen frem, som bar en stor deletion af kromosom 17 og demonstrerede midgestation overvækst og dødelighed, når maternalt overført. I modsætning hertil resulterede faderlig arv af den samme sletning i levedygtige og frugtbare mus . Dr. Barlo.var indsigtsfuld nok til at gribe ind i disse ikke-Mendelske mønstre for at udvikle modellen for den karrierelange forfølgelse af genreguleringsmekanismer på dette sted. Disse mus var kritiske reagenser brugt af Dr .. , BarLO .at klone Igf2r, en af de første identificerede prægede gener. Siden den tid er hundreder af prægede gener blevet identificeret, hvor flertallet udviser konserverede ekspressionsmønstre blandt pattedyr.

Undersøgelser med fokus på regulering af prægning var motiveret af den observation, at en aktiv og inaktiv allel af et gen, der var til stede i den samme kerne, og udsættes for den samme transkriptionsfaktorer, men opførte sig anderledes. Det blev tydeligt, at information langs genets DNA var ansvarlig for at “huske” oprindelsesforælderen., Prægede gener har mange bemærkelsesværdige træk, der adskiller dem fra langt størstedelen af genomet. Først, prægede gener udviser parental-allel-specifik DNA-methylering ved diskrete elementer, som tilsættes i kimlinjen og opretholdes gennem en fase med omfattende omprogrammering, der opstår efter befrugtning i andre dele af genomet. Disse elementer betegnes imprinting control regions (ICR) eller imprinting control elements(ICE), som betegnet med Barlo., og er kritiske for den passende allel-specifikke ekspression af tilstødende gen (er)., BarLO.var også den første til at beskrive sekundære differentielt methylerede regioner, som blev erhvervet efterbefrugtning, og er etableret som en konsekvens af præget genekspression. Opdagelsen af DNA-methylering ved ICR ‘ er åbnede begrebet DNA-methylering, der fungerer som en udbredt essentiel genomisk regulerende enhed. I 1993 foreslog Denise Barlo .den nye ID. om, at genomisk prægning kunne være opstået fra en værtsforsvarsmekanisme designet til at inaktivere retrotransposoner., I denne samling gennemgår andalsh og kolleger denne model og beskriver maskinerne til erhvervelse og vedligeholdelse af DNA-methylering på imprinted loci .

langt de fleste af prægede gener er placeret i klynger i hele genomet og reguleres i fællesskab, typisk gennem delte ICR ‘ er. Sletning af ICR ‘ er eller forstyrrelse af deres alleliske DNA-methyleringsmønstre kan forårsage tab af prægning af flere gener i cis. Nøglen til forståelse af prægning i mange klynger er tilstedeværelsen af lange Noncoding (lnc) RNA ‘ er., BarLO.og kolleger identificerede den første lncRNA på Igf2r locus, Airn, hvis større end 100 kb-transkription initieres fra den ikke-methylerede ICR, der bor i en Igf2r intron. LncRNAs har flere funktioner på præget (såvel som andre) loci. Med hensyn til Igf2r locus, mange år af elegante eksperimenter af Barlow laboratorium viste, at lncRNA der var ikke behov for prægning i embryoet korrekt, men snarere, at Airn transkriptionel overlapper hinanden gennem Igf2r initiativtager til hinder for, RNA-polymerase II rekruttering ., MacDonald og Mann detaljerer vores nuværende forståelse af lncRNA-funktioner gennem deres transkription såvel som deres RNA-produkt . Med hensyn til deres RNA-produkt er nogle lncrna ‘er forstadier til mindre RNA’ er eller tjener som stilladser, guider eller arkitektoniske komponenter. En nylig undersøgelse af Airn i regulering af fjerne prægede gener i museplacenta udelukker en forstærker og transkriptionsinterferens-baseret mekanisme . Dette resultat peger på forskellige mekanismer vedrørende, hvordan Airn regulerer de pro proximimale Igf2r og fjernere prægede gener.,tidlige modeller, der forsøgte at forklare, hvorfor diploide pattedyr ville understøtte funktionel haploidi ved prægede gener, antydede, at disse gener spiller vigtige roller i fostrets vækst, til dels at afbalancere konflikterne mellem mor og far. Det er blevet mere og mere klart, at prægede gener har unikke funktioner i moderkagen, hvoraf nogle gener kun udtrykkes og/eller præges i moderkagen. Desuden kan deres regulering afvige fra gener, der er præget i soma., I denne samling, Courtney Hannah diskuterer funktion og regulering af imprintede gener i moderkagen, med særlig hensyntagen til den rolle af endogene retrovirus (ERVs) i selve formidlingen af placenta-specifik prægning .

på Grund af den usædvanlige karakter af prægning, identifikation og undersøgelse af imprintede gener, der har drevet den tilpasning og ændring af metoder og, i nogle tilfælde, nødvendiggjort udvikling af ny teknologi., Denise Barlow taget teknologi fra de tidlige dage af positionel kloning af gener, at anvendelse af knockout mus strategier til undersøgelse af regulerende elementer og kravet om lncRNAs, at brugen af microarrays til at identificere nye lncRNAs og karakterisering af kromatin struktur ved præget gene clusters. Som beskrevet af Li og Li, de tidligste undersøgelser af prægning anvendte elegante embryologiske og genetiske værktøjer . Oprindeligt blev disse værktøjer brugt til at vise den funktionelle noneivaluivalens af forældrenes genomer og til at kortlægge formodede kromosomale placeringer af prægede gener., I sidste ende var identifikationen af prægede gener afhængig af uniparentale embryoner og teknologier, der adskiller forældrenes alleler i hybriddyr. For nylig har teknologier med høj gennemstrømning lettet undersøgelsen af epigenetiske processer og har draget fordel af tilføjet læsedybde og evnen til at studere DNA-modifikationer. Derudover nukleare transplantation, haploide embryonale stamceller kombineret med site-directed sletninger har for nylig vist, at den største blok til uniparental fosterudvikling er forårsaget af præget genekspression.,

vigtigere, da feltet for genomisk prægning modnet, gjorde det også undersøgelser af INAC-kromosominaktivering, en mekanisme for pattedyr for at opnå doseringskompensation mellem kvinder med to Chromos-kromosomer og mænd med en. Hos mus og pungdyr blev præget ekspression af Chromos-kromosomet noteret før identifikationen af prægede gener. Selvom de fleste pattedyr udviser tilfældig INAC-inaktivering i somatiske celler, faderspecifik inaktivering af en af de to Chromos-kromosomer observeres i alle celler af kvindelige pungdyr og i museplacentaer., På grund af overlap og ligheder, herunder den rolle, master regulator lncRNAs Xist og Rsx, efterforskere i disse områder kunne lære af hinanden, ofte anvender lignende teknologier og strategier til at belyse mekanismer. I denne samling beskriver Loda og Heard rollen som RNAIST RNA, og hvordan det virker at dæmpe et Chromos-kromosom i cis .selvom genomisk prægning i sig selv er et kritisk og fascinerende emne, med vigtige konsekvenser for menneskers sygdom, argumenterede Denise Barlo.altid for, at genomisk prægning var en indflydelsesrig model for pattedyrsepigenetisk regulering., Indsigt opnået fra prægede gener hjælper også med at forstå andre vigtige mekanismer for monoallelisk ekspression, herunder immun-og olfaktorisk receptorgenekspression, som er tilfældig snarere end oprindelig Oprindelse specifik hos pattedyr. I betragtning af behovet for at opretholde forældrenes identitet af prægede gener fra gameterne over mange celledelinger i udvikling, er epigenetiske mekanismer essentielle for sådanne processer. Selvom der er lært meget, er der stadig meget, der skal bestemmes inden for prægning., Adgang til embryoner i meget tidlige stadier samt teknologier, der letter enkeltcelleanalyse, vil uden tvivl bidrage til at besvare mange resterende spørgsmål dette felt. Manuskripterne i denne serie vil give historisk perspektiv samt indsigt fra at studere prægning, der har brede konsekvenser for biologi. Der er absolut ingen tvivl om den varige arv fra Denise Barlo..