I lyset af de skiftende landskab af adjuverende terapi i modermærkekræft, og den manglende overlevelse fordel af CLND, bliver det vigtigt at undersøge de mulige konsekvenser af at undlade CLND, og om det er muligt at stratificere positiv sentinel node patienter på grundlag af oplysninger hentet fra sentinel lymfeknude biopsi . Verver et al., i en retrospektiv analyse fra ni EORTC melanom gruppe centre, viste, at der er tilstrækkelige stratificering af patienter med sentinel lymfeknuder var muligt baseret på ulceration og tumor byrde kategori, med 1 mm er tærsklen for at skelne mellem lav/mellem – og høj-risiko patienter . Især kunne identifikationen af lav-, mellem – og højrisikopatienter hjælpe med at vælge adjuvansbehandling i klinisk praksis.,

Til det formål, den terapeutiske effekt af adjuverende behandling med IFN-α behandling af patienter med AJCC fase II–III kutan melanom i form af både sygdomsfri overlevelse og, at en lavere grad, OS allerede blev vist i to afgørende meta-analyser ., Mere for nylig, en række studier har undersøgt adjuverende behandling med nyligt indførte behandlinger, og derfor er siden 2011 behandling af avanceret eller metastatisk melanom har gennemgået en form for revolution med den introduktion, som også for nylig blevet evalueret i en adjuvans indstilling i en række randomiserede kliniske forsøg (Tabel 2) .,

Tabel 2 Opsummering af kliniske resultater, der er rapporteret i den primære adjuverende forsøg med nye lægemidler

Vemurafenib

Den fase III internationale, dobbelt-blind, randomiseret, placebo-kontrolleret BRIM8 forsøget evalueres adjuvans vemurafenib monoterapi i melanom . I alt 498 patienter med histologisk bekræftet fase II–IIIA–IIIB-eller IIIC BRAFV600 mutation-positive modermærkekræft, som havde været fuldt opereret blev randomiseret til enten to gange dagligt adjuvans mundtlig vemurafenib eller placebo i 52 uger., Det primære endepunkt var sygdomsfri overlevelse, som blev vurderet separat i hver kohorte. Median opfølgning var 33, 5 måneder hos patienter med fase IIIC og 30, 8 måneder hos patienter med fase IIc–IIIA–IIIB sygdom. I den tidligere kohorte, median sygdomsfri overlevelse var 23.1 måneder (95% CI 18.6–26.5) med vemurafenib og 15,4 måneder (95% CI 11.1–35.9) med placebo (HR: 0.80, 95% CI 0.54–til 1,18; p = 0.26). I den sidste kohorte (patienter med stadium II–IIIA–IIIB sygdom), median sygdomsfri overlevelse blev ikke nået i vemurafenib-gruppen sammenlignet med 36.9 måneder (95% CI 21.,4–ikke agtværdig) i placebo-gruppen (HR: 0.54; 95% CI 0.37–0.78; p = 0.0010), men statistisk signifikans blev ikke nået på grund af de på forhånd hierarkisk forudsætning for, at den primære sygdom-fri overlevelse analyse. Desuden antyder den særlige tendens med den sygdomsfri overlevelseskurve i vemurafenib-gruppen, der viser en stigning i forekomsten af tilbagefald efter nogen tid på behandling, at BRAF-hæmmere alene muligvis ikke er tilstrækkelige til at forhindre tilbagefald., Disse fund tyder på, at adjuvans vemurafenib ikke kan betragtes som et optimalt behandlingsregime hos denne patientpopulation.

Dabrafenib + trametinib

I de randomiserede COMBI-AD fase III-forsøg, patienter opereret med BRAFV600-mutant stadium III melanom (IIIA med indskud på mere end 1 mm, IIIB–IIIC) blev tildelt til 12 måneders adjuverende dabrafenib + trametinib eller placebo . Ved en median opfølgning på 2, 8 år var den estimerede 3-årige rate af tilbagefaldsfri overlevelse (RFS) 58% med kombinationsterapien mod 39% med placebogruppen (HR: 0, 47, 95% CI 0, 39-0.,58; p < 0.001). Det 3-årig OS priser var 86% og 77%, henholdsvis (HR: 0.57, 95% CI 0.42–0.79; p = 0.0006), men dette niveau af forbedringer, ikke på tværs af de på forhånd foreløbige analyse grænsen til at kræve statistisk signifikans (baseret på en på forhånd tærskel på p = 0.000019). Hyppigheden af fjern metastasefri overlevelse og frihed for tilbagefald var også højere med dabrafenib + trametinib sammenlignet med placebo.,

på American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2018-mødet blev patienterne, der var inkluderet i COMBI-AD-forsøget, re-iscenesat i henhold til det nye AJCC 8th edition-system. Fordelen ved dabrafenib + trametinib blev observeret i alle AJCC 8th edition-undergrupper hos resekterede højrisiko-trin III-melanompatienter, selvom det var mindre tydeligt og ikke nåede statistisk signifikans for trin IIIA.

en biomarkøranalyse af COMBI-AD-forsøget blev for nylig præsenteret. MAPK-vejgenændringer korrelerede ikke med resultater, mens immungenekspressionssignaturer (f. eks.,, IFN-y) var stærkt prognostiske i begge arme. Høj tumormutationsbelastning tilføjede positiv prognostisk værdi til IFN-y-signaturen i placebogruppen, mens den i kombinationsarmen identificerede patienter med længere RFS uafhængigt af tumormutationsbelastning. Bemærkelsesværdigt var frekvensen af loco-regional gentagelse (uden fjern involvering) med dabrafenib + trametinib ved denne analyse 32% sammenlignet med 43% med placebo. Satserne for tilbagefald, der kun var fjernt, var henholdsvis 59% og 51%.

Ipilimumab

Eggermont et al., gennemført et fase III-forsøg for at evaluere adjuvans ipilimumab (10 mg/kg) hos patienter med fuldstændig resektion af trin III melanom . Patienterne blev tilfældigt tildelt ipilimumab (n = 475) eller placebo (n = 476) i op til 3 år, eller indtil sygdomsgenfald eller et uacceptabelt niveau af toksiske virkninger forekom. Ved en median follow-up på 5,3 år i den 5-årige rente af RFS (primære endpoint) var 40.8% med ipilimumab og 30.3% med placebo-gruppen (HR: 0.76, 95% CI 0,64 til 0.89; p < 0.001). I 5 år, og satserne for OS var 65.4% og 54.4%, henholdsvis (HR: 0.72, 95.1% CI 0.58–0.,88; p = 0.001), og priser af fjerne metastaser-fri overlevelse var 48.3% og 38.9%, henholdsvis (HR: 0.76, 95.8% CI 0,64 til 0.92; p = 0.002). Klasse 3-4 utilsigtede hændelser blev rapporteret i 54,1% af de patienter, der ipilimumab-gruppen og 26.2% af dem, der er tildelt til placebo; klasse 3-4 immun-relaterede bivirkninger opstod i 41.6% af patienterne (fatal i fem tilfælde, 1.1%) på ipilimumab gruppe versus 2,7% af dem, der tog placebo., Forfatterne konkluderede, at ipilimumab kan repræsentere en effektiv adjuvansbehandling til højrisiko fase III melanom, selvom de høje niveauer af immunrelaterede bivirkninger med ipilimumab kan repræsentere en bekymring.

Nivolumab

i et randomiseret, dobbeltblind fase III-forsøg, Neber et al. evalueret effekten af nivolumab sammenlignet med ipilimumab til adjuvansbehandling hos patienter med resekteret avanceret melanom ., I alt blev 906 patienter, der gennemgik fuldstændig resektion af trin IIIB, IIIC eller IV melanom, tildelt enten nivolumab (3 mg/kg hver 2.uge) eller ipilimumab (10 mg/kg hver 3. uge i fire doser og derefter hver 12. uge) i en maksimal periode på 1 år. I overværelse af gentagelse, patienter kunne cross-over til pembrolizumab hvis randomiseret i placebo-armen eller gentage pembrolizumab (gentagelse mere end 6 måneder efter afslutningen af behandlingen). På et minimum følge op på 18 måneder, 12-måneders renten af RFS højere med nivolumab end med ipilimumab (70.5% vs 60.8% ; HR: 0.65, 97.56% CI 0.51–0.,83; p < 0.001). Klasse 3-4 behandling-relaterede bivirkninger blev rapporteret i 14,4% af patienterne på nivolumab og 45,9% af dem, der er på ipilimumab gruppe, med en lavere seponering sats for uønskede hændelser i forbindelse med nivolumab (9.7% vs 42.6%). Disse data viste, at adjuverende behandling med nivolumab blandt patienter, der gennemgår resektion af stage IIIB, IIIC eller IV melanom kan resultere i længere RFS og en lavere sats af grad 3-4 bivirkninger sammenlignet med adjuvans ipilimumab.,

Pembrolizumab

I Society for Kræft Forskning (SMR) 2018 møde, prognostisk og prædiktiv værdi af AJCC-8 iscenesættelse i KEYNOTE-054 prøveversion af pembrolizumab blev præsenteret . Bemærkelsesværdigt tillod anvendelsen af AJCC-8-klassifikationen at identificere undergrupper med forskellige 1-årige RFS (trin IIIA : 92,6%; trin IIID : 42,1%), og derfor synes AJCC-8-scenen at være en stærk prognostisk faktor., Fordelen ved pembroli .umab blev imidlertid observeret i alle AJCC-8-undergrupper hos resekterede højrisiko-trin III-melanompatienter, hvilket antyder, at sub-iscenesættelse ikke har nogen forudsigelig betydning, når adjuvansbehandling administreres.