Magnesium til Behandling af Akutte Lacunar Slagtilfælde Syndromer

de Fleste kliniske forsøg om akut slagtilfælde enten har grupperet lacunar slagtilfælde syndromer sammen med kortikale syndromer eller har selv udelukket dem. Den intravenøse Magnesiumeffektivitet i slagtilfælde (billeder) randomiseret klinisk forsøg1 inkluderede alle slagtilfælde, men inkorporerede i protokollen en forudplanlagt undergruppeanalyse af kortikalt versus ikke-kortikalt slagtilfælde., De endelige resultater af billeder viste, at randomiseret behandling med MgSO4 ikke reducerede den globale resultatrate (primært slutpunkt) sammenlignet med placebo.1

den planlagte interaktionsanalyse afslørede en betydelig fordel i den foruddefinerede undergruppe af patienter med noncortical slagtilfælde. Dette var en uventet, men biologisk plausibel gavnlig effekt af MgSO4. Mg, sammenlignet med flere andre formodede neuroprotektanter, havde tidligere vist sig at give hvidt stof beskyttelse.,2 Post hoc-analyse af BILLEDER, data viste, at effekten i subkortikale slagtilfælde var størst hos patienter med lacunar klinisk syndrom (SØER) (0.70 odds ratio; 95% CI, 0.53 til 0,92) og bekræftet en betydelig interaktion mellem behandling og LACS (P=0.005).1 billeder rapporterede også en signifikant interaktion mellem behandlingseffekt og baseline gennemsnitligt arterielt blodtryk (MABP) (p=0, 02), med fordel hos patienter med en højere end median MABP i en post hoc-analyse. Da Mg er kendt for at sænke BP, kan effekten af Mg på LACS alternativt formidles ved at reducere BP akut.,

i denne videre analyse havde vi til formål at bekræfte eller afvise de uventede, men biologisk plausible fund af billeder. Især undersøgte vi, om interaktionen mellem Mg-behandling og LACS er relateret til forvirrende faktorer, der kan have genereret den tilsyneladende fordel hos LACS-patienter. Vi undersøgte den beskrivende statistik, Mg-behandlingseffekt på resultatet og potentielle interaktioner inden for undergruppen af patienter med LACS.,

emner og metoder

billeder var en akademisk organiseret og sponsoreret, randomiseret, multicenter, international undersøgelse af akut slagtilfælde med MgSO4. Det varede >6 år fra 1997 og blev godkendt af forskningsetikudvalg fra de deltagende institutioner. Fra >100 centre, billeder randomiserede 2589 patienter, og effektdatasættet inkluderede 2386 patienter. Behandlingen startede inden for 12 timer efter slagtilfælde og fortsatte i 24 timer., Global resultatet var vurderet til dag 90±7 ved en kombination af Barthel Index (BI)3 og modificeret Rankin Score (fru),4 med positivt resultat defineres som BI >90 eller fru <2.

slagtilfælde blev kategoriseret i undertyper baseret på neurologiske tegn indsamlet ved baseline. Undersøgere dokumenterede tilstedeværelsen af motoriske underskud for hvert ansigt, arm og ben; dysfasi; hemianopi; hjernestammetegn; uopmærksomhed/forsømmelse; og hemisensorisk tab., Protokollen krævede ikke forbehandlingsbekræftelse af den kliniske diagnose ved billeddannelse, hvilket var tilladt op til dag 7. Kendte hæmoragiske slagtilfælde blev kun udelukket, når billeddannelsesundersøgelser havde vist dette før randomisering. Den metode, der anvendes til Lacs klassificering i billeder forsøg blev valgt til at være enkel, men robust. Alle patienter med både arm-og bensvaghed, men uden kortikale træk (sensorisk uopmærksomhed eller dysfasi), hæmianopi, ataksi eller hjernestammefunktioner blev betragtet som at have haft lacunar slagtilfælde. Patienter med monoparesis antages at have et kortikalt syndrom.,1 denne metode tillader kun inkludering af 2 af de klassiske lacunarsyndromer (rent motorslag og sensorimotorisk slagtilfælde) og svarer ikke strengt til O .fordshire Community Stroke Project5-klassificeringssystemet.

konventionelle neurologiske sværhedsgrader for slagtilfælde blev ikke vurderet i billeder. En billeder slagtilfælde skala (ISS) blev genereret fra baseline neurologiske tegn.6 ISS varierer fra 0 til 16, for lacunar slagtilfælde syndrom delmængde, den gennemsnitlige score var 5 (række 3 til 9, kvartilafstand 4 til 5).,

Statistisk Analyse

samspillet mellem baseline-variable og Mg behandling på global resultatet blev testet efter justering for stratificering variabler (alder gruppe, side af symptomer, tid fra debut til randomisering og slagtilfælde, type) i BILLEDER effektivitet datasæt med brug af en bivariate logistisk regressionsmodel. Effekten af Mg på globalt resultat (justeret for stratificeringsvariabler) blev separat vurderet for hver undergruppe af baselinevariabler, der havde en interaktionssandsynlighedsværdi <0.1., Vi testede, om interaktionen mellem Mg-behandling og LACS identificeret i post hoc-analyse af de originale billeder article1 forblev statistisk signifikant efter yderligere justering for køn, ISS, og variabler, der havde vist en signifikant interaktion med behandlingen.

den resterende analyse blev udelukkende udført på LACS-undergruppen. Baselinefaktorer blev beskrevet for hver behandlingsgruppe for at bekræfte, at randomisering havde opnået god balance for case mi.. Bi og fru resultater på 3 måneder blev tabuleret af behandlingsgruppe., I LACS-undergruppen, efter justering for stratificeringsvariabler, identificerede vi interaktioner mellem baseline variabler og behandling på globalt resultat, der var signifikant ved P<0.1. LACS-patienter blev stratificeret af variabler, der viste en interaktion med behandlingen, og behandlingseffekterne blev præsenteret inden for hvert lag.,

Resultater

Effektivitet Datasæt (n=2386)

ud over at et samspil af Mg behandling med LACS til at forudsige den globale resultat, der var et samspil mellem Mg behandling, og hver af alder, baseline diastolisk BP (DBP), baseline MABP (alle stratificeret af median, 71 år, 83 mm Hg, og 108 mm Hg, henholdsvis), og historien om iskæmisk hjertesygdom (Figur 1). Imidlertid blev en statistisk signifikant positiv behandlingseffekt kun identificeret hos yngre patienter (p=0, 02; Figur 1)., Andre baseline-variable (køn, ISS score, baseline systolisk BT, puls, blodtryk, fremherskende side af svaghed, tid fra slag til infusion, historie, hypertension, tidligere apopleksi, tidligere transitorisk cerebral iskæmi, atrieflimren, valvulær hjertesygdom, diabetes mellitus, rygning i det forløbne år, hyperlipidæmi, og midt cerebral arterie perforator myokardieinfarkt bekræftet på brain imaging) har undladt at vise nogen interaktion med behandling.

Efter justering for stratificering variabler, der var en signifikant interaktion mellem Mg og LACS til alle resultatet foranstaltninger, bortset fra dødelighed (Tabel 1)., Efter tilsætning af køn, ISS-score og de variabler, der havde en interaktion med Mg-behandling identificeret i Figur 1, forblev interaktionen mellem Mg og LACS signifikant (tabel 1).

LACS Undergruppe (n=765)

Der var 765 (32.1%) patienter med LACS i effekten datasæt. Mg-gruppen (n=383), som er inkluderet 31 (8.1%) patienter med primær blødning, og placebo-gruppen (n=382) i prisen 37 (9.7%) patienter med primær blødning., Primær blødning inkluderede tilfælde af primær intracerebral blødning, subarachnoid blødning og subdural blødning bekræftet ved billeddannelse. Case-blandingen var ens mellem behandlingsgrupperne (tabel 2), Selv om der var en tendens til lavere alder og systolisk BP og højere diabetesrater i Mg-behandlingsgruppen.

figur 2 præsenterer fordelingen af resultatmålinger efter behandlingsgrupper og justerede ORs for dikotomiske resultatmålinger., Der var en gavnlig behandlingseffekt af Mg på BI <95, mRS >1 og globalt resultat. Der var en ubetydelig tendens til en gavnlig effekt af Mg på BI <60. Der var ingen signifikant effekt på dødeligheden. Når den fulde fordeling af fru efter 3 måneder blev analyseret med Cochran-Mantel-Haenszel test (P=0.0052 enkelt og P=0.0223 efter korrektion for stratificering variabler og ISS), Mg stadig havde en positiv effekt af behandling. Den justerede proportional eller var 0, 72 (95% CI, 0, 56 til 0, 93).,

I den undergruppe af patienter med LACS, interaktioner, der er identificeret mellem Mg og både alder (P=0.09) og baseline DBP (P=0.03) til forudsigelse af global resultatet. Medianværdier for alder (70 år) og DBP (86 mm Hg) blev anvendt til stratificering. Efter justering for stratificeringsvariabler var Mg effektiv hos patienter i medianalderen eller yngre (eller 0.,57; 95% CI, 0.39 at 0.83) og hos patienter med en større end median baseline DBP (ELLER 0.52; 95% CI, 0,35-0.76). Når disse 2 interaktioner var inkluderet i logistik-regressionsmodellerne, havde Mg en tendens til at forbedre alle resultatmålinger, men effekten var ikke statistisk signifikant. CIs for ORs var bred og overlappede i det væsentlige CIs for Mg-behandlingseffekt justeret kun for stratificeringsvariabler (figur 2)., Der var ingen statistisk signifikant forskel mellem behandlingsgrupper i hyppigheden af alvorlige bivirkninger rapporteret i løbet af de første 48 timer efter forsøgets indtræden (supplerende tabel I, tilgængelig online på http://stroke.ahajournals.org).

Diskussion

Den vigtigste konklusion af analyserne er, at, selv efter justering for baseline faktorer, såsom køn, slagtilfælde sværhedsgrad, og variabler, der viste en uafhængig interaktion med Mg behandling eller var, der bruges til stratificering, Mg behandling bedre chancer for en god funktionel outcome hos patienter med SØER., Dette indikerer, at effekten, der er tydelig i IMAGES-undergruppeanalysen, ikke skyldtes en forvirrende virkning af andre prerandomiseringsfaktorer og understøtter muligheden for, at Mg-behandling forbedrer resultatet i LACS. Strokepatienter, der var yngre, havde en højere MABP eller DBP og havde ikke en historie med iskæmisk hjertesygdom, især nydt godt af Mg-behandling.

behandlingsgrupperne i LACS-undergruppen var velafbalancerede., Behandlingseffekten observeret i LACS var konsistent for både funktionelle resultatmålinger, BI og mRS, men var fraværende for dødelighed; dette forventes dog, fordi tidlig dødelighed er sjælden hos LACS-patienter, og hverken hovedbilledforsøget eller undergruppen havde tilstrækkelig styrke til at detektere en effekt på dødelighed. Det er klart, at valg af en passende resultatforanstaltning til et lacunar stroke-forsøg vil være vigtigt og kan ikke nødvendigvis være det samme som det, der bruges til en ikke-valgt befolkning. Det kan være ønskeligt at undersøge potentialet ved at anvende nye patientspecifikke slutpunkter.,7

efter yderligere justering for MG-alder og Mg-DBP-interaktioner havde effekten af Mg kun en tendens til fordel i LACS-undergruppen, men CIs var bred. I det større datasæt for alle patienter med slagtilfælde, hvor den statistiske effekt var større, forblev interaktionen mellem Mg og LACS signifikant, selv efter yderligere justering for interaktioner mellem Mg og alder, DBP, MABP og fravær af en historie med iskæmisk hjertesygdom.,

en fordel ved Mg ved akut hvidt stofinfarkt er biologisk plausibel2; imidlertid understøtter de fleste dyremodelundersøgelser effekten af Mg på neuronale cellelegemer. Tolerancen af hvidt stof til iskæmi kan være større end for gråt stof, så tidsvinduet for dets beskyttelse kan være længere. Resultatvurdering i dyremodeller af slagtilfælde er overvejende baseret på histologisk læsionsvolumen, som i vid udstrækning bestemmes af kortikal infarkt (og i forlængelse heraf antages at involvere neuronale cellelegemer)., Hvidt stof udgør en mindre andel af gnaverhjernen, og kvantitative måleteknikker til aksonal skade er mindre klart fastlagt, så evaluering af terapeutiske virkninger på hvidt stof har været vanskelig. Fordi de fleste andre mulige neuroprotectant agenter handler på receptorer eller intracellulære mål, der er overvejende eller udelukkende er til stede i neuroner, kortikal læsion volumen er en relevant markør for effekt, og udelukkelse af lacunar slag fra “proof-of-princippet” kliniske forsøg er en logisk mekanisme til at berige retssagen befolkning.,8 selvom vi bør forblive forsigtige, indtil vores fund kan bekræftes uafhængigt i et prospektivt, randomiseret forsøg, antyder denne undersøgelse, at lacunar stroke-patienter kan repræsentere en relevant og praktisk målpopulation for agenter med biologisk aktivitet i hvidt stof.

patofysiologien af lacunar syndromer er dårligt forstået, men udsving i klinisk status over tid er en almindelig observation, der kan være grundlaget for en gavnlig effekt, der ikke er relateret til tiden fra slagtilfælde til infusion., Dette rejser igen muligheden for en vasoaktiv mekanisme ud over eller i stedet for en neuroprotektant. Uanset mekanisme indikerer billeddataene ingen begrundelse for udelukkelse af sent præsenterende patienter fra et fremtidigt forsøg, mindst op til 12 timer. Hvorvidt behandlingseffekten af Mg formidles via sænkning af BP, eller om BP-effekten simpelthen er 1 af manifestationerne af Mg-behandlingen, er uklar. Interaktionen mellem baseline BP og behandling var til stede i både effektpopulationen og LACS-undergruppen.,

selvom ISS-grupperingerne viste et klart forhold til resultatet for hele BILLEDPOPULATIONEN, har ISS begrænset diskriminerende magt inden for LACS-undergruppen: disse patienter havde for det meste ISS-score på 5 eller derunder (øvre kvartil). Interaktion mellem ISS og Mg-behandling blev hverken identificeret i effektdatasættet eller i lacunar-undergruppen. På grund af små tal i lacunar-gruppen og også den gunstige prognose for placebobehandlede patienter på grund af en mere godartet naturhistorie, er vores manglende påvisning af interaktion mellem Mg-behandling og ISS muligvis ikke pålidelig., Vores Analyse er sonderende i naturen og er ikke drevet til at give endelige resultater.

identifikation af Lacunarpopulationen

udtrykket “lacune” refererer til patoanatomiske fund ved obduktion.9 computertomografi (CT)/magnetisk resonans imaging svarer til en lacune er et lille, dybt placeret infarkt (SDI) og forudsætter, at de afbildede område af myokardieinfarkt er inden for et område af en enkelt, perforering arterie og gaver som små cirkulære eller ovale ændringer cirka <1,5 cm i diameter.,9 patienter med lacunar stroke præsenterer for det meste med 5 forskellige stroke syndromer, samlet beskrevet som klassiske lacunar syndromer. Klassiske lacunarsyndromer inkluderer (1) rent motorisk slagtilfælde, (2) sensorimotorisk slagtilfælde, (3) rent sensorisk slagtilfælde, (4) dysartri–klodset håndsyndrom og (5) ataksisk hemiparese. Lacunar slagtilfælde kan således defineres som et lacunar syndrom kombineret med en SDI på billeddannelse eller med billeddannelse, der er i overensstemmelse med en SDI (dvs.dette kan omfatte en normal CT-scanning). Metoden, der blev brugt til Lacs-klassificering i BILLEDFORSØGET, omfattede kun rent motorslag og sensorimotorisk slagtilfælde.,1 billeder krævede en enkelt hjerneafbildningsundersøgelse inden for 7 dage efter slagtilfælde.

på billeder var en LACS-klassificering rimelig specifik for den midterste cerebrale arterieperforatorinfarkt i effektivitetspopulationen (70%), men havde dårlig følsomhed (43%).10 billeddannelsen var konsistent med LACS hos 452 (59%) forsøgspersoner: 186 midterste cerebrale arterieperforatorinfarkter (hvor den primære læsion var konsistent med et akut slagtilfælde), kun 38 atrofier og 228 normale scanninger., I følsomhedsanalyse var resultaterne helt i overensstemmelse med dem i hovedanalysen hos de patienter med en diagnose, der svarede til definitionen af klassiske lacunarinfarkter. I særdeleshed, ELLER estimat for den globale resultatet svarer til, at der i hovedsagen prøve, og CI-helt dækket af den vifte af CI i den oprindelige analyse (ELLER 0.75; 95% CI, 0.52 at 1.07, justeret for stratificering variabler; og ELLER 0.90, 95% CI, 0.48 til 1,70 i fuld model). Ikke overraskende, da stikprøvestørrelsen blev reduceret væsentligt, resultaterne var ikke længere signifikant.,

yderligere udvælgelse af iskæmiske lacunar stroke-patienter fra LACS-undergruppen blev kun udført i følsomhedsanalyse, fordi størstedelen af scanningerne blev udført efter randomisering. Dette kan have forudindtaget vurderingen af behandlingseffekt, hvis Mg-behandling forårsagede omdannelsen af større slagtilfælde til lacunar. Derudover er anatomisk plausible infarkter ved forsinkede CT-scanninger muligvis ikke kausale, fordi CT ikke pålideligt kan skelne mellem akutte og etablerede læsioner.,

I det Europæiske Andelsselskab Akut Stroke Study jeg prøve af væv-type plasminogen aktivator behandling administreres inden 4.2±1 timer af slagtilfælde debut, den prædiktive værdi, sensitivitet, specificitet og nøjagtighed af kliniske præsentation af lacunar slagtilfælde med ren motor slagtilfælde eller sensomotoriske slagtilfælde var dårlig, når sammenlignet med standard af CT-vurdering på 7 dage.11 tilsvarende havde baseline CT-optrædener af leukoaraiosis og tidligere SDI ringe værdi. Tidlige CT-tegn var også ufølsomme variabler., Fraværet af tidlige CT-tegn kombineret med en ren motorisk slagtilfælde/sensorimotorisk slagpræsentation svarede til lacunarinfarkt hos 26% af placebo og 33% af patienter med rekombinant vævstype plasminogenaktivator.11 undersøgelsen konkluderede, at lacunarinfarkter i den akutte indstilling af trombolysebehandling ikke kunne genkendes på kliniske og tidlige CT-grunde, hverken alene eller i kombination.11

Diffusionsvægtet billeddannelse er den mest følsomme og specifikke billeddannelsesmetode til påvisning af subkortiske iskæmiske læsioner i den akutte fase af slagtilfælde.,12 Diffusionsvægtet billeddannelse i forbindelse med det tilsyneladende diffusionskoefficientkort kan skelne mellem akutte og ikke-akutte læsioner. Diffusionsvægtet billeddannelse var imidlertid den rutinemæssige akutte billeddannelsesmetode på kun meget få centre over hele verden i rekrutteringsperioden for billeder.

fremtidige kliniske forsøg bør tilskynde til brug af diffusionsvægtet billeddannelse ved baseline for at afklare de specifikke diagnostiske metoder, der kan være til gavn for Mg-behandlingen., Indtil universel præcis diagnose er mulig, er en enkel, pålidelig, klinisk metode til udvælgelse af LACS berettiget på grund af datatilgængelighed, klinisk vurdering før Randomisering og den lave nøjagtighed af tidlig CT-vurdering. Inden for denne gruppe forbliver en fordel ved Mg-behandling på resultatet en mulighed.

afslutningsvis antyder denne yderligere analyse af billeddataene, at den positive interaktion mellem Mg og LACS ikke kan tilskrives forvirrende problemer med sværhedsgrad, tid til behandling, BP eller andre baselinefaktorer., Et forsøg med Mg-behandling i akutte LACS er berettiget og nødvendigt for at bekræfte disse resultater.

Fodnoter