Intrinsic og ekstrinsiske faktorer i lægemiddeludvikling

personlig medicin (også kendt som precision medicine) er et af dagens største lægemiddeludviklings bu.. .ords. Det vækker bestemt fantasien-forestillingen om, at vi en dag kan leve i en verden, hvor narkotikaregimer er udsøgt skræddersyet til en persons egen biologi. For nogle kræftformer, infektionssygdomme og genetiske sygdomme er vi allerede klar over denne vision. For mange andre sygdomme, nå målene for personlig medicin kunne være år ind i fremtiden.,

kernen i personlig medicin er den grundlæggende erkendelse af, at ikke alle lægemidler virker i samme dosis for alle. Men hvorfor? I dette indlæg vil vi undersøge iboende og ekstrinsiske faktorer, som er egenskaber, der dramatisk kan påvirke, hvordan vores kroppe behandler de medikamenter, vi tager, hvor godt vi reagerer på Terapi, og om vi vil have bivirkninger.,

Intrinsic faktorer

Intrinsic faktorer omfatter en persons genetiske, fysiologiske og patologiske egenskaber; med andre ord er disse træk, der er “iboende” for en person snarere end at blive bestemt af den persons miljø. Intrinsic faktorer er centrale for de voksende områder af farmakogenetik, farmakogenomik og personlig medicin.genetiske intrinsic faktorer er hårdt kodet ind i en persons DNA og omfatter biologisk køn, race og etnicitet. Genetiske polymorfismer (dvs.,, forskelle i DNA-sekvenser mellem individer) er også inkluderet i denne gruppe og kan være en kritisk overvejelse for visse sygdomme og medikamenttyper. Derudover kan der være genetiske forskelle i sygdommene selv (f.tumorer, infektioner), der kan kræve forskellige behandlinger.

i modsætning til genetiske iboende faktorer dikteres fysiologiske og patologiske iboende faktorer ikke af DNA, men er stadig individuelle karakteristika, der fører til forskelle i lægemiddelrespons, som ikke er miljømæssigt drevet. Disse faktorer omfatter en persons alder, organfunktion (f. eks.,, lever, nyre, hjerte-kar-sygdomme) og co-morbid sygdomme.

endelig inkluderer iboende faktorer også egenskaber, der kan påvirkes af både genetik og en persons fysiologi / patologi, såsom højde, kropsvægt og receptorfølsomhed.

ekstrinsiske faktorer

mens intrinsiske faktorer virker indefra et individ, udøver ekstrinsiske faktorer deres indflydelse udefra (dvs.de er miljømæssige, kulturelle eller relaterede til livsstil). Ekstrinsiske faktorer kan have en betydelig indvirkning på en persons helbred og kan påvirke medicinsk beslutningstagning., Ekstrinsiske faktorer som kategori kan være ret brede, selvom lægemiddeludviklere har en tendens til at være mest optaget af en delmængde, der inkluderer diæt, samtidig medicinbrug og rygevaner.

interaktionen mellem mad og medicin er en vigtig bekymring for nogle typer medicin, da nogle fødevarer kan ændre farmakokinetikken (PK) for visse lægemidler på en måde, der kan påvirke patientsikkerheden og / eller lægemiddeleffektiviteten. Grapefrugtjuice er et velkendt eksempel på en fødevare, der kan påvirke lægemiddel PK.,fordi patienter ofte lider af mere end en sygdom, kan de desuden tage samtidig medicin til behandling af flere sygdomme. Dette er vigtigt på grund af potentielle lægemiddel-lægemiddelinteraktioner, herunder virkninger på lægemiddeleksponering, sikkerhed og effektivitet. Dette gælder ikke kun receptpligtig medicin, men også hvis en patient tager et OTC-lægemiddel (f.eks.

rygning kan undertiden påvirke lægemidlets PK og / eller farmakodynamik (PD)., For eksempel er nogle forbindelser i tobaksrøg potente inducere af stofmetaboliserende en .ymer og kan derfor øge metabolismen af visse lægemidler (inklusive koffein). Rygning kan også påvirke, hvor godt medicin fungerer og kan øge sikkerhedsrisikoen.

forudsigelse af et lægemiddels følsomhed over for iboende og ekstrinsiske faktorer

iboende og ekstrinsiske faktorer kan have markante effekter på sikkerhed og / eller effektivitet for bestemte lægemidler og sygdomme, mens andre forbliver stort set upåvirket. Så er der en måde at forudsige, om dit stof sandsynligvis vil blive påvirket?,

Det Internationale Råd for harmonisering (ICH) E5 retningslinjer opsummerer en række egenskaber, der gør et lægemiddel mere tilbøjeligt til at være følsomt over for indflydelsen af iboende og ekstrinsiske faktorer.,

• ikke-Lineær PK
• Stejle PD kurve (effekt og sikkerhed)
• Snævert terapeutisk interval
• Højt stofskifte, især via en enkelt vej
• Metabolisme ved hjælp af enzymer med kendte genetiske polymorfier
• Administration som et prodrug
• Høj inter-emne variation i biotilgængelighed
• Lav biotilgængelighed
• Høj sandsynlighed for, at flere samtidig medicin

Farmakokinetiske, Farmakodynamiske, og Eksponering-Respons Overvejelser

Den mest håndgribelige oplysninger for et lægemiddel er, hvordan patienten reagerer på behandlingen., Dette omfatter både de ønskelige og uønskede virkninger, som et lægemiddel kan forårsage. Hvordan patienter reagerer på forskellige lægemiddeldoser er fanget i PK og eksponeringsresponsforholdet for et specifikt lægemiddel. E .posure-response undersøger forholdet mellem lægemiddeldosis/koncentration og respons, som omfatter sikkerheds-og effektendepunkter.

for de fleste lægemidler er der markant interindividuel variation i lægemiddeleksponering efter lægemiddeladministration, der kan relateres til iboende og ekstrinsiske faktorer. Dette omfatter ikke kun variabilitet i de observerede maksimale koncentrationer (dvs .,, CMA.), men også eksponeringen for lægemidlet over tid (dvs. området under koncentration versus tidskurve eller AUC). Dette betyder, at når det samme doseringsregime gives til adskillige mennesker i befolkningen, nogle kan have lave koncentrationer og være mindre tilbøjelige til at reagere, mens andre kan have høje koncentrationer og kan være mere tilbøjelige til at have en bivirkning.

som med PK kan forholdet mellem koncentrationer i blodet og PD-responsen (dvs.de fysiologiske ændringer forårsaget af lægemidlet) variere fra et individ (eller population) til det næste., PD-effekter påvirkes ofte af både iboende og ekstrinsiske faktorer. Selv om koncentrationerne er ens i en gruppe patienter, kan sikkerheden og effekten således variere på grund af forskelle i patienternes receptorer eller i interaktioner mellem lægemidler ved receptoren.da forskelle i lægemiddeleksponering og respons kan have alvorlige konsekvenser for Lægemiddelsikkerhed og-effektivitet, er det vigtigt at forstå kilderne til PK/PD-variabilitet og overveje disse oplysninger, når du fremsætter doseringsanbefalinger., Population PK og PK/PD modellering og simulering er blandt de mest accepterede og effektive metoder til at forstå denne variation og hvad det betyder for klinisk praksis. Disse aktiviteter skal begynde før Fase 1 og fortsætte med at blive opdateret gennem lægemiddeludvikling.

under tidlig lægemiddeludvikling er inklusions – /udelukkelseskriterier strengere, mens inklusions – / udelukkelseskriterierne i fase 3 har en tendens til at være løsere., Denne løsning har en tendens til at øge variabiliteten mellem fag og giver et rigt datasæt, hvor virkningerne af iboende og ekstrinsiske faktorer på lægemidlets PK og eksponering-respons-forhold kan evalueres. Disse oplysninger kan hjælpe lægemiddeludviklere med at forstå, om dosis vil være passende i forskellige patientunderpopulationer.

overvejelser om studiedesign

efterhånden som lægemiddeludviklingsprogrammer bliver mere globale, skal der tages nøje hensyn til variabilitet i lægemiddeleksponering og respons som følge af iboende og ekstrinsiske etniske faktorer., Dette gælder, om en Sponsor planlægger multiregionale kliniske forsøg (MRCT), eller om de ønsker at indsende til markedsføringstilladelse i flere lande eller i et enkelt land, hvor der er betydelig etnisk heterogenitet (f.eks.,udvalg i dosis-respons undersøgelser

Konklusion

Ikke alle mennesker reagerer på den samme medicin i samme dosis, med den samme effekt og tolerabilitet., Intrinsic og ekstrinsiske faktorer ligger til grund for variabilitet på interindividuelt niveau og populationsniveau og kan have markante effekter på PK, PD og eksponering-respons-forholdet. På grund af denne variation bør der nøje overvejes de potentielle virkninger af iboende og ekstrinsiske faktorer, især når lægemidlets egenskaber gør disse virkninger mere sandsynlige. For visse subpopulationer kan det være nødvendigt at foretage dosisjusteringer eller endda overveje alternative behandlingsformer for at sikre patientsikkerhed og en passende terapeutisk respons.,

Nuventra har mange års erfaring med at hjælpe vores kunder med at generere effektive lægemiddeludviklingsstrategier på tværs af en lang række lægemidler og terapeutiske områder. Nuventra udnytter denne erfaring og den dybe emne ekspertise af vores konsulenter til at give vores kunder med rådgivning, der er skræddersyet til behovene i hvert udviklingsprogram. Denne ekspertise omfatter befolkning PK, PK/PD, modellering og simulering, undersøgelse design, lovgivningsmæssige anliggender, og mange andre.,

Kontakt os i dag for at lære, hvordan Nuventra kan hjælpe dig med at forstå virkningerne af indre og ydre faktorer på dit produkt, samt konsekvenser for løbende udvikling og myndighedernes godkendelse.

Kontakt os

Nøglehenvisninger og yderligere læsning

1. ich harmoniseret Trepartsretningslinje. Oplysninger om dosis-respons til støtte for registrering af lægemidler E4. 1994.
2. ich harmoniseret Trepartsretningslinje. Etniske faktorer i accepten af udenlandske kliniske Data E5 (R1). 1998.
3. FDA vejledning for industrien., E5-etniske faktorer I Accept af udenlandske kliniske Data-Spørgsmål og svar. 2006.
4. FDA vejledning for industrien og FDA personale. Indsamling af Race-og Etnicitetsdata i kliniske forsøg vejledning til ansatte i industrien og Food and Drug Administration. 2016.
5. ich harmoniseret retningslinje. Generelle principper for planlægning og udformning af multiregionale kliniske forsøg. 2017.