Der har været en stigning i forekomsten af diabetes mellitus i løbet af de seneste 40 år, både i USA og på verdensplan. Den verdensomspændende forekomst af diabetes i 2000 var cirka 2,8% og anslås at vokse til 4,4% i 2030. Dette svarer til en forventet stigning i diabetes fra 171 millioner i 2000 til godt over 350 millioner i 2030. 1 epidemien af diabetes vil fortsætte med at stige, da der er stigende forekomst af fedme hos børn, som disponerer for diabetes.,2 der er betydelige beviser for en øget forekomst af hypertension hos diabetiske personer.3 i en stor prospektiv kohortundersøgelse, der omfattede 12.550 voksne, var udviklingen af type 2-diabetes næsten 2,5 gange så sandsynlig hos personer med hypertension end i deres normotensive modstykker.3,4 tilsvarende peger bevis på øget forekomst af hypertension hos diabetiske personer.3,5 desuden hver patofysiologisk sygdom enhed tjener til at forværre den anden.3,6 både hypertension og diabetes prædisponerer for udvikling af hjerte-kar-sygdomme (CVD) og nyresygdomme.,7,8 personer med diabetes er på omkring 60% øget risiko for tidlig dødelighed.8,9 den aldersjusterede relative risiko for død på grund af hjerte-kar-hændelser hos personer med type 2-diabetes er tredobbelt højere end i den generelle befolkning. Tilstedeværelsen af hypertension hos diabetespatienter øger risikoen for koronar hjertesygdom, slagtilfælde, nefropati og retinopati væsentligt.5,10,11 når hypertension sameksisterer med diabetes, øges risikoen for CVD med 75%, hvilket yderligere bidrager til den samlede sygelighed og dødelighed hos en allerede højrisikopopulation.,5,12 generelt klynger hypertension hos type 2 diabetiske personer med andre CVD-risikofaktorer såsom mikroalbuminuri, central fedme, insulinresistens, dyslipidæmi, hyperkoagulation, øget betændelse og venstre ventrikulær hypertrofi.5 Denne grupperingsrisikofaktor hos diabetespatienter resulterer i sidste ende i udviklingen af CVD, som er den største årsag til for tidlig dødelighed hos patienter med type 2-diabetes.,

Patofysiologi af Hypertension i den Diabetiske Patient

Epidemiologiske undersøgelser giver beviser for eksistensen af hypertension og diabetes, og muligvis pege i retning af en fælles genetiske og miljømæssige faktor, der fremmer både diabetes og forhøjet blodtryk. Tilsvarende er klyngedannelse af hypertension, insulinresistens eller frank type 2-diabetes, hyperlipidæmi og central fedme dokumenteret i flere populationer.,13 insulinresistens, forhøjet væv betændelse og reaktive ilt arter (ROS) produktion resulterer i endothelial dysfunktion, øget væv renin – angiotensin-aldosteron-system (RAAS) og øget sympatisk nervesystem (SNS) aktivitet har alle været impliceret i dette komplekse patofysiologi af diabetes og forhøjet blodtryk.

Diabetes, insulinresistens og Hypertension – en kompleks indbyrdes forbundne proces og den afgørende rolle RAAS

Det anslås, at omkring 25-47% af personer med hypertension har insulinresistens eller nedsat glucosetolerance.,14 med insulinresistens er der nedsat biologisk og fysiologisk vævsrespons på insulin. Forholdet mellem insulinresistens, diabetes og hypertension er komplekst og indbyrdes forbundet. Ubehandlede patienter med essentiel hypertension har højere faste og postprandiale insulinniveauer end alder – og kønsmatchede normotensive personer, uanset kropsmasse; der findes en direkte sammenhæng mellem plasma-insulinniveauer og blodtryk (BP).5,15 interessant nok ses forholdet mellem hyperinsulinæmi og hypertension ikke ved sekundær hypertension.,15 Dette indikerer, at insulinresistens og hyperinsulinæmi ikke er konsekvenser af hypertension, men snarere en genetisk disponering, der fungerer som en frugtbar jord for begge sygdomme. Denne opfattelse understøttes af observationen af, at der er unormal glukosemetabolisme hos afkom af hypertensive forældre.15,16 der er således en stærk sammenhæng mellem hypertension, diabetes og insulinresistens. Der er også en stærk sammenhæng mellem opregulering af RAAS, hypertension og diabetes.,17-19 denne opregulering af RAAS resulterer i øget generering af ROS og kan forklare nedsat glukoseudnyttelse samt hypertension forbundet med insulinresistens og type 2 diabetes.20 Det har været foreslået, at øget autocrine/paracrine aktivitet af angiotensin II (ANG II) resulterer i reduceret virkning af insulin og insulin growth factor-1 (IGF-1) signalering gennem PI3K/Akt vej, hvilket resulterer i hæmning af mekanismer, der er involveret i vasodilator, og glukose transport egenskaber af insulin og IGF-121,20 (se Figur 1 og 2)., Insulin aktiverer PI3K / Akt-systemet i skeletmuskulatur, fedtvæv og myocardiale væv og initierer translokation af GLUT4-glukosereceptoren til cellemembranen. Den uregulerede ANG II virker gennem dens receptor (At1r) og resulterer i dannelse af ROS og aktivering af G-proteiner med lav molekylvægt, såsom Rho A.,20 Aktivering af disse små G-proteiner og deraf følgende forbedring af den generation af ROS hæmmer insulin/IGF-1 handlinger medieres gennem PI3K/Akt signaler, herunder aktivering af endothelial nitrogenoxid (NO) – syntase (en) aktivitet, Na+ pumpe aktivering, og Ca2+-myosin light chain (MLC) desensibilisering.20

lignende Raas-medierede stigninger i O .idativ stress bidrager sandsynligvis til insulinresistens i skelets muskler., Dette understøttes af fund, at ROS øges i skeletmuskulatur fra Ren-2-rotter, der overudtrykker væv ANG II, og at denne effekt afskaffes, når dyrene behandles med en at1r-blokering.22 dette og adskillige andre undersøgelser har vist, at behandling med angiotensin-konverterende en .ymhæmmere (ACE-i) reducerer progressionen til type 2-diabetes hos højrisikopatienter.5,23-25 disse og andre undersøgelser indebærer den kritiske rolle, som RAAS spiller og brugbarheden af ACE-i i behandlingen af diabetes og hypertension.,26

aktivering af RAAS resulterer også i øget aldosteronsekretion fra binyrerne og resulterende saltretention og volumenudvidelse og deraf følgende hypertension. Endvidere bidrager aldosteron også til hypertension ved at øge SNS-aktiviteten, mindske parasympatisk aktivitet og reducere baroreceptorfølsomheden.27 andre virkninger af aldosteron i nyre inkluderer foruden saltretension øget ekstracellulær Matri depositionaflejring af glomerulære celler, hvilket fører til glomerulosklerose og hypertension.,27

Blokade af aldosteron receptor i de Randomiserede Aldactone Evaluering Undersøgelse (RALES) bruger spironolacton i patienter med kronisk moderat til svær hjerteinsufficiens, der svarer til New York Heart Association (NYHA) klasse 3 og 4, reduceres dødeligheden med 30%.28 for nylig viste den selektive aldosteronreceptorantagonist eplerenon hos patienter med hjertesvigt et lignende fald i dødelighed med færre bivirkninger.,29

Andre mulige årsager til hypertension, diabetes og insulinresistens/hyperinsulinaemia omfatter aktivering af det sympatiske nervesystem, øget renal tubulær natriumretention, forhøjet intracellulære calcium koncentration og vaskulære glatte muskelceller spredning og åreforkalkning, og svagsynede INGEN metabolisme i skeletmuskulatur.7,30-35 en anden mekanisme er opregulering af vaskulære at1rs ved post-transkriptionelle mekanismer, der forbedrer de vasokonstriktive og volumenudvidende handlinger af RAAS.,36 nogle undersøgelser antyder endda, at overskydende niveauer af insulin kan forstyrre overholdelsen af de store kar og mindske aortas evne til at reflektere aortabølger.37 terapi rettet mod insulinresistens, såsom aerob træning eller Thia .olidendion-lægemidler, resulterer i et fald i BP.38,39

Ledelse

hos patienter med diabetes, den Fælles Nationale Komité om Registrering, Vurdering og Behandling af forhøjet Blodtryk (JNC 7) anbefaler et mål BP <130/80mmHg for at forhindre dødsfald og invaliditet, der er forbundet med høj BP., Når hypertension er påvist, bør både farmakologiske og ikke-farmakologiske interventioner implementeres. Indledende livsstilsændringer er afgørende sammen med medicinsk behandling ved den tidligste påvisning af den præhypertensive patient.

livsstilsændringer

det første mål ved enhver hypertensive diabetiker bør være at indlede livsstilsændringer. Disse ændringer bør omfatte en forbedret kost, regelmæssig fysisk aktivitet, vægtstyring og ophør af rygning. Vægttab har vist sig at være en effektiv terapi i hypertension ledelse., Desuden har undersøgelser vist, at beskedent vægttab kan sænke eller endda eliminere behovet for antihypertensiv medicin.40 Patienter bør rådes til at vedtage de Ernæringsmæssige Tilgang til Stop Hypertension (DASH) kost plan, der består af et lavt indhold af natrium, højt kalium, lavt kalorieindhold (800-1,500 kcal/dag) og høj-fiber kost, som den har vist sig at være effektiv i at sænke BP.41 kombineret med diæt har øget fysisk aktivitet, såsom at gå i 30-45 minutter tre til fem dage om ugen, vist sig at forbedre lipidprofiler, BP og insulinresistens.,41-43

Farmakoterapi

JNC 7 anbefalinger er i overensstemmelse med retningslinjer fra American Diabetes Association (ADA), som har endvidere anbefalet, at BP i diabetikere kontrolleres niveauer af 130/80mmHg eller lavere.44-46 uanset målniveauet er streng kontrol af BP afgørende for at reducere CVD-dødelighed og sygelighed.44 for at opnå mål BP hos diabetikere kræves der normalt to eller flere lægemidler.47 Der er overbevisende bevis for en bestemt klasse medikamenter, der ser ud til at give visse gavnlige virkninger i forhold til andre hos hypertensive diabetikere.,

ACE-i

Der er signifikant bevis for, at afbrydelse af RAAS kan give hjertebeskyttende egenskaber. Data fra flere store undersøgelser såsom Captopril Forebyggelse Projekt (CAPPP) og Mikro-HÅB, en sub-undersøgelse af Hjertet Resultater Forebyggelse Evaluering (HÅBER) forsøg, der har vist kardiovaskulære fordele af ACE-I. 23,44 ACE-jeg er også kendt for at forbedre insulin følsomhed, som kan forsinke udviklingen af diabetes-og endda forebygge udviklingen af diabetes hos hypertensive patienter ved at hæmme RAAS.,24,44 især har ACE – I også vist evnen til at bremse progression af nefropati i mikroalbuminurisk, normotensiv type 2 diabetes sammenlignet med andre antihypertensiva.48,49

efter initiering af behandling med ACE-i-eller angiotensinreceptorblokkere (ARBs) er overvågning af nyrefunktion og kalium absolut nødvendig.50

ARBs

andre lægemidler, der modtager betydelig opmærksomhed i de senere år, er ARBs. Arbs antihypertensive virkning svarer stort set til ACE – I, men har en forbedret bivirkningsprofil sammenlignet med ACE-I., Svarende til ACE-I, ARBs have gavnlige virkninger på at reducere udviklingen af diabetes og udføre andre kardiovaskulær og renal fordele bemærket i ACE-I, i kraft af sin RAAS blokade.23

flere kliniske forsøg viser, at ARB ‘ er også har gavnlige virkninger på glukosemetabolismen, som sandsynligvis er uafhængige af bradykininmedierede mekanismer.51-54 I Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIV) undersøgelse, losartan, reduceres den relative risiko for at udvikle type 2-diabetes med 25% sammenlignet med beta-blokker atenolol.,53 tilsvarende blev reduktion i den relative risiko for at udvikle diabetes noteret i Candesartan i hjertesvigt: vurdering af reduktion i mortalitet og morbiditet (charme) undersøgelser.52,54

Valsartan Antihypertensiv Lang tids Brug Evaluering (VÆRDI) forsøg vist den fordel, at en ARB, valsartan, over en calcium kanal blokker (CCB), amlodipin, i reduktion af den relative risiko for nyopstået diabetes med 23% i patienter med hypertension i alderen 50 år eller ældre.,55

Den Igangværende Telmisartan Alene og i kombination med Ramipril Globale Endpoint Trial (ONTARGET) er en anden dobbelt-blind, multicenter-undersøgelse, der undersøger den rolle, et ARB og en ACE-I, alene eller i kombination, i forebyggelse af forekomsten af type 2-diabetes som et sekundært endpoint.56

ACE-i / ARB-undersøgelser har hidtil vurderet forekomsten af type 2-diabetes som et sekundært slutpunkt., De konsistente og lovende resultater, der blev bemærket fra disse undersøgelser, resulterede i initiering af undersøgelser for at afklare, i hvilket omfang hæmning af RAAS kan reducere forekomsten af ny diabetes. Diabetes Reduktion Vurdering med Ramipril og Rosiglitazon Medicin (DREAM) trial er en stor international multicenter randomiseret, prospektivt dobbelt-blind kontrolleret forsøg med 4.000 personer, randomiseret til at modtage enten ramipril og/eller rosiglitazon ved hjælp af en 2×2 faktorielle design og vurderet for nyopstået diabetes.,57 Nateglinide og Valsartan i Nedsat glukosetolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) er en anden undersøgelse, der evaluerer effekten af en mundtlig antidiabetic narkotika, nateglinide, og en ARB, valsartan, om forebyggelse af type 2-diabetes hos patienter med nedsat glukosetolerance. Denne undersøgelse ligner DREAM, men er et større forsøg (7.500 forsøgspersoner sammenlignet med 4.000) og undersøger virkningerne af antidiabetisk/antihypertensiv terapi på udviklingen af CVD hos mennesker med nedsat glukosetolerance.,58

Kollektivt, disse igangværende undersøgelser forventes at klarlægge, i hvilket omfang hæmning af RAAS kan reducere forekomst af nyopstået diabetes hos patienter med nedsat glukosetolerance, en gruppe, der omfatter mange Amerikanere med essentiel hypertension.59

betablokkere

betablokkere kan være effektive antihypertensive midler i den diabetiske population som en del af et multimedicinregime., Betablokkere finder også deres anvendelse hos diabetespatienter med samtidig bevis for koronararteriesygdom (CAD), såsom anginale symptomer, inklusive anginalækvivalenter eller post-myokardieinfarkt (MI). Effektiviteten blev demonstreret i UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS), hvor atenolol var sammenlignelige med captopril i reduktion af CVD resultater.60,61 selvom disse stoffer har været forbundet med bivirkninger på glukose-og lipidprofiler og impliceret i nyopstået diabetes hos overvægtige patienter,4 de er ikke absolut kontraindikation til brug hos diabetespatienter., Faktisk har carvedilol, som har både properties – og receptor-receptorblokerende egenskaber, vist sig at inducere vasodilatation og forbedre insulinfølsomheden.62

thiaziddiuretika

Thiazider har vist sig at medføre elektrolytforstyrrelser, metaboliske ændringer og volumen kontraktion., Ikke desto mindre, i Antihypertensiv og lipidsænkende Behandling til at Forebygge hjerteanfald Trial (ALLHAT), som sammenlignede et thiazid (chlorthalidone) med en calcium kanal blokker (CCB) (amlodipin) eller en ACE-jeg (lisinopril), fandt, at thiazid var billigere og bedre end ACE-i eller CCB i at sænke forekomsten af CVD i hypertensive befolkninger.,63 derfor antyder ALLHAT, at Thia .ider kunne betragtes som en førstelinjebehandling for mange diabetespatienter med hypertension,63 på trods af at de kan have negativ indflydelse på insulinresistens og kaliumbalance hos nogle individer.44 faktisk har det konsekvent vist sig at udnytte et Thia .iddiuretikum i det antihypertensive repertoire at forbedre kardiovaskulære resultater, selv hos dem med diabetes.64 behandling af volumenudvidelse med Thia .iddiuretika kan øge Raas ‘ aktivitet. Således kan kombination af et diuretikum med et ACE – i eller en ARB være en effektiv BP-sænkende kombination.,

CCB

det har vist sig, at ikke-dihydropyridin (ND) CCBs, såsom verapamil og diltia .em, reducerer proteinuri hos diabetikere.47 ikke til graden af ACE-I alene, men i kombinationsterapi har NDCCBs og ACE-I vist sig at have additive virkninger ved at reducere albuminuri.49 Syst-Eur forsøg med netrendipine vist, at intensiv antihypertensiv behandling til ældre patienter med type 2-diabetes og isoleret systolisk hypertension elimineret yderligere risiko for CVD hændelser og apopleksi, der er forbundet med diabetes.,65 i studiet med Hypertension Optimal Treatment (HOT) var der en reduktion i større CVD-hændelser med diastolisk BP-kontrol hos patienter med diabetes, når felodipin blev brugt som førstelinjeterapi.66 CCBs er således ikke skadelige eller kontraindiceret hos hypertensive patienter med diabetes, og kombinationen af en ACE-i og en calciumantagonist er effektiv til behandling af hypertension hos diabetespatienter.67

resum.

Diabetes er en voksende epidemi i både den udviklende og udviklede verden og mere i den tidligere. Det lægger en enorm byrde på allerede sparsomme ressourcer., Diabetes er kendt for at være forbundet med hypertension. Tilstedeværelsen af en øger risikoen for at have den anden. Dette tætte forhold mellem diabetes og hypertension antyder en mulig fælles genetisk eller patofysiologisk proces eller begge dele. Hypertension og diabetes er forbundet med øget risiko for CVD og nyresygdom. Risikoen forværres, når begge er til stede. Det er derfor bydende nødvendigt, at hypertension kontrolleres nøje for at forhindre eller mindske risikoen for CVD og nyresygdom., Insulinresistens, RAAS, endoteldysfunktion og dysfunktion i det autonome nervesystem spiller en vigtig rolle i patogenesen af hypertension og diabetes.

terapi med det formål at forbedre insulinfølsomheden og RAAS-blokade ser ud til at give overlevelsesfordele for diabetikere med hypertension. Yderligere arbejde med at identificere mekanismen for hypertension, diabetes og insulinresistens ville kaste mere lys over det manglende led, der forbinder disse tilsyneladende forskellige sygdomsprocesser.