Hjernen før fødslen: brug af fMRI til at udforske hemmelighederne ved føtal Neuroudvikling / miljømæssige Sundhedsperspektiver / Vol. 126, No. 11

fra autisme til Ski .ofreni har mange hjerneforstyrrelser længe været antaget at opstå som følge af problemer med forbindelserne mellem nerveceller i hjernen.1 milliarder trådlignende fibre krydser hjernen og danner labyrintiske netværk, der videresender meddelelser mellem forskellige hjerneområder.2 forskere kalder denne signalering spaghetti “connectome”, 1 og det udgør en plan for billioner af neurale forbindelser i hjernen.,nogle forskere antager, at disse forbindelser koder for væsentlige aspekter af personlighed, adfærd, kognition og hukommelse. Som neuroscientist Sebastian Seung undertekst sin 2012 bog Connectome, vores neurale ledninger gør os, hvem vi er.3

i det sidste årti har fremskridt inden for en neuroimaging-teknik kaldet funktionel magnetisk resonansafbildning (fMRI) tilbudt forskere et hidtil uset kig på, hvordan disse forbindelser dannes før og kort efter fødslen. Med disse fremskridt er de også begyndt at låse op for nogle af underskrifterne om unormal hjerneudvikling.,

fMRI er ikke perfekt. De billeder, der genereres af teknologien, skal ofte manipuleres for at korrigere for forvrængning og for at skalere hjerneskanninger til en konsistent, sammenlignelig skabelon. Bevægelse skaber problemer med dataanalyse og fortolkning—og babyer og fostre er notorisk vridige, medmindre de sover eller beroliges. Endelig resulterer tekniske problemer potentielt i artefakter, der muligvis ikke anerkendes som fejl.4

fMRI har imidlertid også givet et nyt niveau af adgang til den udviklende hjerne., Derudover kan forståelse af oprindelsen af neuroudvikling—og hvor hjernefunktionen går galt—give ny indsigt i virkningen af miljøeksponeringer.5 resultaterne kunne en dag give muligheder for nye neuroprotektive strategier.

den sorte boks med hjerneudvikling

menneskelig hjerneudvikling starter kort efter undfangelsen og fortsætter ind i den tidlige voksen alder. Fosterhjernen begynder at udvikle sig i løbet af den tredje uge af svangerskabet., Neurale stamceller begynder at opdele og differentiere sig i neuroner og glia, de to celletyper, der danner grundlaget for nervesystemet.6

Ved den niende uge vises hjernen som en lille, glat struktur. I løbet af graviditeten vil hjernens struktur ændre sig, når den vokser og begynder at danne de karakteristiske folder, der betegner forskellige hjerneområder. Ændringer i hjerneanatomi afspejler dramatiske ændringer på mobilniveau. Neuroner i de forskellige hjerneområder begynder at producere de kemiske signalmolekyler, der muliggør kommunikation mellem nerveceller., Fibervejene, der bliver hjernens informationsmotorvej, dannes. Cellerne, der udgør neocorte .en—den del af hjernen, der koordinerer syn, lyd, rumlig ræsonnement, bevidst tanke og sprog-begynder at kommunikere.6

selvom grundlaget for en fungerende hjerne er samlet prenatalt, fortsætter hjernefunktionen selv med at udvikle sig efter fødslen, drevet stort set af sensorisk input. Antallet af neurale forbindelser eksploderer i de første leveår—et fænomen, der undertiden omtales som en synaptisk “big bang.,”7 efter alder 2 år falder antallet af neurale forbindelser. I en proces kendt som synaptisk beskæring organiserer hjernen sin forbindelse til at udføre mere effektivt og fjerne ineffektive forbindelser for at maksimere ydeevnen.

en stor mængde dyre-og Epidemiologisk forskning antyder, at prænatal eksponering for skadelige miljøstimuli, såsom moderlig stress eller toksiske stoffer, kan ændre fosterhjernens udviklingsbane.8 men indtil for nylig var prænatal neuroudvikling en sort boks.,

“Vi behøver ikke vide en masse om, hvad der sker i fosterstadiet, fordi vi ikke havde redskaber til at måle hjernens udvikling i fosterstadiet,” siger Robert Wright, en miljømæssig epidemiolog og børnelæge på Icahn School of Medicine ved Sinaj bjerg i New York. “Det kan endda afvige fra udvikling, da de sensoriske input stort set er biokemiske og overføres fra mor til barn, i modsætning til den direkte oplevelse af lyd, lys, temperatur og bevægelse, som et barn oplever.,”

den udviklende hjerne er afhængig af miljømæssige og endogene stimuli som disse for at hjælpe den med at bestemme, hvilke forbindelser der skal beskæres, og hvilke ikke. “Når en neuron brænder efter et ordentligt signal, størknes dets synaptiske forbindelser,” forklarer .right. “Hvis en neurons synaptiske forbindelse sjældent fyres, regresserer den og fjernes.”

giftige eksponeringer kan forstyrre hjernens evne til at skelne vigtige forbindelser fra uvæsentlige, hvilket ændrer udviklingen af forbindelsen., For eksempel kan bly forårsage, at neuroner brænder spontant i mangel af et ordentligt signal, siger .right. “Ved at inducere neuronal aktivitet uhensigtsmæssigt kan det ændre den normale bane for synaptisk dannelse og synaptisk beskæring, der ligger til grund for dannelsen af forbindelsen,” forklarer han. I sidste ende kan denne type interferens føre til udvikling af maladaptive hjernesignalnetværk.

Udvikling af Værktøjer til at Studere Hjernen i Livmoderen

de Fleste af, hvad forskerne ved om fostrets hjerne udvikling kommer af at se på dyr hjerner eller analysere menneskelige obduktion prøver.,5 Denne forskning har givet indsigt i udviklingen af hjernestruktur, men giver få ledetråde til, hvordan funktionelle systemer bliver organiseret.

de tidligste undersøgelser af menneskelig føtal hjernefunktion går tilbage til 1950 ‘ erne. da forskere placerede elektroder på en gravid kvindes underliv og på væggene i hendes livmoderhals under fødslen, kunne de opdage elektriske impulser, der signalerede føtal hjerneaktivitet.5 forskere begyndte at bemærke, at visse mønstre af elektrisk aktivitet var forbundet med neurologiske abnormiteter.,9

i 1990 ‘ erne begyndte forskere at eksperimentere med fMRI for at kortlægge forbindelserne i forskellige regioner i hjernen.5 fMRI registrerer ændringer i hjerneaktivitet forbundet med ændringer i blodgennemstrømningen. Under fMRI, patienten udfører typisk en opgave-ser på billeder af ansigter eller finger aflytning, for eksempel—mens maskinen scanner hans eller hendes hjerne. Forskere ser efter områder af hjernen, der lyser op under opgaven.,

på det tidspunkt vidste neuroscientists, at der skete meget mere funktionelt, end man kunne undersøge med en stimulus eller opgave, men det var uklart, hvordan man bedst kunne undersøge disse funktioner. Så i 1995 lavede den daværende kandidatstuderende Bharat bis .al en heldig observation: hjernen producerer signaler hele tiden, selv når den ikke er involveret i en opgave.10 manipulering af fMRI til måling af disse hviletilstandssignaler gjorde det muligt for forskere for første gang at undersøge hjerneaktivitet, uden at emnet behøvede så meget som at trykke på en finger.,

hviletilstand fMRI tilbød et mere nuanceret kig på motorveje og interstates, der forbinder forskellige hjerneområder. Disse forbindelser danner grundlaget for, hvordan forskellige regioner i hjernen kommunikerer med hinanden. Mens efterforskere tidligere var begrænset til at studere funktion inden for en bestemt hjerneområde, kunne de nu begynde at stille store billede, netværksniveau spørgsmål om hjernefunktion.7

i søgen efter svar om, hvordan og hvornår hjernenetværk dannes, vendte forskere sig til for tidlige spædbørn.,11 næsten 10% af alle babyer over hele verden fødes for tidligt, hvilket betyder inden udgangen af den 37.uge af graviditeten.12 sammenlignet med termiske babyer er disse børn mere tilbøjelige til at udvikle autismespektrumforstyrrelser, opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse, følelsesmæssige lidelser og neurologiske abnormiteter.13 for tidlige spædbørn er også mere tilbøjelige til at have kognitive vanskeligheder og problemer i skolen senere.13 et voksende forskningsorgan antyder, at disse kognitive svækkelser kan være forårsaget af forstyrrelser i den måde, hjernen er tilsluttet før eller kort efter fødslen.,5

Christopher Smyser, en pædiatrisk neurolog ved Washington University i St. Louis, Missouri, brugt fMRI billeder af preterm spædbørns hjerner til at studere prænatale udvikling af connectome. I 2010 viste han, at babyer født så tidligt som 26 uger havde umodne former for mange af de funktionelle hjernenetværk, der blev set hos voksne.14

disse første undersøgelser af Smyser og andre viste, at hjernens kommunikationskanaler var til stede før fødslen, omend i en umoden tilstand., Preterm babyer tilbød forskere mulighed for at studere udviklingen af neurale mønstre, der normalt finder sted inde i livmoderen. Forskere fandt det imidlertid vanskeligt at vide, om de mønstre, de så hos disse spædbørn, afspejlede den normale udvikling af hjernekommunikationsnetværk. Hvordan så funktionel forbindelse ud i en sund graviditet?

billeddannelse af Føtalhjernen

Task-baseret fMRI havde altid været en dårlig mulighed for at studere børn for unge til at følge instruktionerne. I utero var det endnu mindre muligt., “Du kunne aldrig vide, hvad et Foster var op til, om det udførte en opgave eller i ro,” siger Veronika Sch .pf, professor i neuroimaging ved University of Gra.i Østrig.

i 2010 begyndte Sch .pf at bruge hvilestatus fMRI til at studere fostrets hjerner. Hun scannede i sidste ende hjernen hos mere end 100 fostre i deres mødres livmoder.15 Det var en vanskelig opgave-for meget bevægelse fra fostrets side kunne sløre billedet. I sidste ende havde Sch .pf samlet funktionelle billeder af 16 sunde fostre, der spænder over den 20.Til 36. svangerskabsuge., Hendes undersøgelse var den første, der viste, at hvile-statslige netværk var til stede—og kunne opdages—i et foster.

på tidspunktet for denne undersøgelse var kronologien for fremkomsten af hjernens funktionelle netværk stadig ukendt. I en 2014-opfølgningsundersøgelse af 32 sunde fostre, Sch .pf et al. viste, hvordan forbindelsen udviklede sig i anden halvdel af graviditeten, da kort – og langdistanceforbindelser mellem forskellige hjerneområder begynder at danne sig.16 de fandt, at udviklingen af disse netværksforbindelser topper mellem omkring 27 og 30 uger.,

Omkring samme tid, Moriah Thomason, en pædiatrisk neurolog ved New York University School of Medicine, offentliggjort den første undersøgelse for at påvise, alders-relaterede ændringer i fostrets hjerne netværk. I en kohorte af gravide Detroit-kvinder fandt hun forskelle i funktionel forbindelse blandt 25 sunde fostre i anden versus tredje trimester.17 Hun fandt også tegn på synkroniseret aktivitet mellem spejlregioner i hjernens to halvkugler., Undersøgelsen viste, at dette mønster af koordineret aktivitet blev stærkere med hver uge af graviditeten.

Sch andpf ‘ s og Thomasons tidlige undersøgelser tilbød de første beviser for tidspunktet for funktionel udvikling i føtal hjernen. De demonstrerede også, at hviletilstand fMRI kan være et nyttigt værktøj til at identificere og bedre forstå kritiske vinduer i føtal neuroudvikling. Med dette grundlag lagt, efterforskere sigter nu mod at belyse oprindelsen af neurologisk sygdom.,

Udrede Præ – og Postnatal Miljøer

I undersøgelser af tidligt fødte spædbørn foretaget efter fødslen, forskere finder det vanskeligt at vide, om udviklingsmæssige afvigelser opstår fra preterm fødsel i sig selv (fx som følge af ilt afsavn), og stress af de efterfølgende medicinske indgreb, eller hvis disse abnormiteter er resultat af sygdom processer, der startede i livmoderen. Uden det stykke af puslespillet er det umuligt at fastslå, om for tidlig fødsel er et symptom eller en årsag til udviklingsproblemer.,

det samme kan siges for de fleste undersøgelser af tidlig liv miljøeksponering. “Hvis du ikke kan adskille prænatal fra det postnatale miljø, kan du ikke komme til sygdommens oprindelse,” siger Thomason.

blyeksponering er et eksempel. Føtal eksponering for bly har været forbundet med kognitive svækkelser i barndommen.8 Men hvis Bly var til stede i moderens miljø under graviditeten, er det sandsynligvis også til stede i barnets miljø (forudsat at moderen og barnet bor sammen i hjemmet, hvor hun boede, mens hun var gravid)., Derfor er det vanskeligt at afgøre, om et negativt kognitivt resultat er et resultat af noget, der skete enten i fosterlivet eller når barnet var 1 eller 2 år. “At fastslå, hvornår effekten startede, kan være en ledetråd til at forstå, om det kritiske vindue er føtal liv eller senere i livet,” siger .right.

i tilfælde af for tidlige fødsler ville forskere ideelt analysere hjernen hos for tidlige spædbørn før fødslen, men det er ofte vanskeligt at identificere, hvilke babyer der vil blive født tidligt., Imidlertid, Thomason har formået at gøre netop det ved at studere en undergruppe af hendes kohorte af gravide Detroit-kvinder, der fortsatte med at levere for tidligt. I 2017 præsenterede Thomason det første direkte bevis for, at spædbørn, der er født for tidligt, kan forbindes forskelligt før fødslen.18 fMRI billeder genereret under graviditet foreslået en forskel mellem hjerner af preterm versus sigt babyer: Et område på venstre side af hjernen, der senere danner en sprog-behandling-regionen havde svagere forbindelser til andre områder af hjernen hos fostre, som ville være født preterm sammenlignet med fostre, der transporteres på sigt.,

vigtigere er det, at det var lille—kun 14 for tidlige og 18 sigt graviditeter—og den medicinske relevans af resultaterne er endnu ikke klar. Langtidsstudier er nødvendige for at bestemme, om forskelle, der opdages i utero, forudsiger kognitiv svækkelse senere i livet, ifølge Thomason.

de ældste børn i Thomasons Detroit-kohort er nu nået skolealderen. Hun arbejder på at forbinde mønstre af tidlig hjerneaktivitet med adfærdsmæssige resultater i barndommen, inklusive tale, motoriske færdigheder, og kognition., Hvis kort over funktionel forbindelse i fosterhjernen viser sig at forudsige sundhedsresultater senere i livet, vil resultaterne bringe os tættere på at forstå oprindelsen af neuroudviklingsproblemer.

Men, for Thomason, hendes forskning handler lige så meget om at finde den foranderlige betingelser i et miljø, der kunne ændre et barns udviklingsmæssige forløb som det handler om at forstå tilblivelsen af sygdom. Under hjemmebesøg har hun indsamlet oplysninger om hvert barns miljø., “Føtal hjerneaktivitet kan forudsige et bestemt resultat, men hvilke andre miljømæssige faktorer buffer eller forværre prænatal risikofaktorer?”spørger hun.

miljømæssige sundhedsforbindelser

andre forskere er enige om, at handling på miljømæssige risikofaktorer kan være nøglen til at udvikle effektive neurobehaviorale interventioner.4 For premature spædbørn kan interventioner omfatte ændring af hospitalsmiljøet, siger Annemarie Stroustrup, en neonatolog ved Mount Sinai Hospital i Ne.York.,

“den neonatale intensivafdeling er ikke designet til miljøsikkerhed,” siger Stroustrup. Preterm babyer står over for en række ukendte stressfaktorer i NICU – fra lyse lys og høje lyde til stressende indgreb og potentielt giftige kemikalier.19 for eksempel kan plastisk medicinsk udstyr indeholde hormonforstyrrende kemikalier, såsom ftalater eller phenoler, og intravenøse fodringsopløsninger kan indeholde høje niveauer af neurotoksiske metaller, såsom aluminium., Selv om sådanne eksponeringer kan være stort set eller helt tolerabel for ældre patienter, deres toksicitet forstærkes i præmature spædbarn.20

Stroustrup leder en undersøgelse designet til at se på de udviklingsmæssige virkninger af NICU-eksponeringer.11 hun planlægger at indarbejde brugen af neuroimaging til at vurdere neuroudvikling hos premature spædbørn under NICU-pleje og derefter sammenligne tidlig hjerneforbindelse med mål for eksponering og adfærdsmæssige resultater hos børn., “Hvis det viser sig, at nogle morbiditeter er relateret til miljøeksponeringer i NICU, kan disse oplysninger bruges til at forbedre NICU-miljøet,” siger hun.

hjernen er plastisk, især i barndommen. Det betyder, at det er i stand til at organisere sine neurale forbindelser som reaktion på sit miljø—inklusive både positive og negative påvirkninger. Selvom giftige eksponeringer kan have en negativ indflydelse, kan andre positive påvirkninger hjælpe med at opbygge modstandsdygtighed og afbøde de negative virkninger, siger .right.,

“det er en misforståelse, at hvis du udsættes for et bestemt kemikalie, er du bestemt til at få en beskadiget hjerne,” siger han. “Negative resultater er på ingen måde skæbne. Positive påvirkninger kan genskabe hjernen.”