Forvaltning af mødres alloimmunization

Som en regel, seriel moderens antistof titer overvåges, indtil et kritisk titer 1:32, hvilket indikerer, at en høj risiko for føtal hydrops er nået. På dette tidspunkt kræver fosteret meget intens overvågning for tegn på anæmi og føtal hydrops., Ved kell alloimmunisering kan hydrops forekomme ved lave modertitere på grund af undertrykt erythropoiesis, og dermed er en titer på 1:8 blevet foreslået som kritisk. Derfor er delta-OD 450-værdier også upålidelige til at forudsige sygdoms sværhedsgrad ved kell alloimmunisering.

maternelle titere er ikke nyttige til at forudsige begyndelsen af fosteranæmi efter den første berørte svangerskab. Store forskelle i titer kan ses i den samme patient mellem forskellige laboratorier, og en nyere gel-teknik giver højere titer resultater end de ældre tube-metode., Derfor bør standardrørmetodik anvendes til at bestemme kritisk titer, og en ændring på mere end 1 fortynding repræsenterer en reel stigning i maternel antistoftiter. For alle antistoffer, der er ansvarlige for hæmolytisk sygdom hos den nyfødte (HDN), betragtes en 4 gange stigning i enhver antistoftiter typisk som en betydelig ændring, der kræver føtal evaluering.

Når det er indiceret, kan fostervandsprøve udføres så tidligt som 15 ugers drægtighed (sjældent nødvendigt i den første berørte graviditet før 24 ugers drægtighed) for at bestemme føtal genotype og for at vurdere sværhedsgraden., Moderlige og faderlige blodprøver, som skal sendes til referencelaboratoriet med fostervand prøve at fjerne falsk-positive resultater (fra moderens pseudogene eller Ccde gen) og falsk negative resultater (fra en omlægning på RHD-gen, locus i far).

føtal Rh-genotype bestemmelse i maternel plasma er blevet rutine i mange europæiske lande og tilbydes i USA., Fostercellefrit DNA tegner sig for 3% af det totale cirkulerende maternal plasma-DNA, findes så tidligt som 38 dages drægtighed og er afledt af apoptose af det placentale cytotrophoblastlag. Den gennemsnitlige halveringstid for cirkulerende føtal DNA er i gennemsnit mindre end 30 minutter, og moderplasma udsættes for filtrering og mikrocentrifugering for at fjerne alle cellulære elementer inden testning. Dette eliminerer falske positive resultater fra indgraverede føtalceller fra tidligere graviditeter i moderlymfoide organer.,

cellefri føtal DNA udsættes for realtids polymerasekædereaktion (PCR) for tilstedeværelsen af RHD-genspecifikke sekvenser og har vist sig at være nøjagtig i 99, 5% af tilfældene. SRY-genet (i det mandlige foster) og DNA-polymorfier i den generelle befolkning (i det kvindelige foster) bruges som interne kontroller for at bekræfte fosterets Oprindelse af det cellefrie DNA. Et panel af 92 enkelt-nukleotid polymorfier (SNPs) sammenlignes mellem maternal prøve fra buffy coat og plasma., En forskel på mere end 6 SNP ‘ er bekræfter tilstedeværelsen af føtal DNA og gyldigheden af testen hos et kvindelig foster. Falsk-negative resultater er mest uønskede og følgeskader skyldes delvise eller svage d fænotyper. De opdages ved at bruge mindst to RHD-specifikke e .on primere og køre i dubletter. heldigvis findes cellefri føtal DNA-test til bestemmelse af genotypen for andre røde blodlegemeantigener,såsom c, C, E, E og Kell, nu også at være meget pålidelige og nøjagtige.,

seriel amniocentese påbegyndes med 10-14 dages intervaller for at overvåge sygdommens sværhedsgrad hos fosteret. Alle forsøg skal gøres for at undgå transplacental passage af nålen, som kan føre til fetomaternal blødning (FMH) og en yderligere stigning i antistoftiter. Serielle delta-OD 450-værdier afbildes på chartueenan-diagrammet eller det udvidede Liley-diagram for at evaluere risikoen for føtal hydrops. Tidlig ultrasonografi udføres for at etablere korrekt svangerskabsalder., Hyppig ultrasonografisk overvågning udføres også for at vurdere fostrets velvære og til at detektere moderat anæmi og tidlige tegn på hydrops.

den maksimale systoliske midterste cerebrale arterie (MCA) Dopplerhastighed har vist sig at være et pålideligt screeningsværktøj til påvisning af føtalanæmi og har erstattet amniocentese. MCA er let visualiseret med farve-Flo.Doppler; pulserende Doppler bruges derefter til at måle den maksimale systoliske hastighed lige distal til dens bifurcation fra den indre halspulsårer., Da MCA-hastigheden stiger med fremrykkende graviditetsalder, rapporteres resultatet i multipla af median (MOMs). I nyere undersøgelser har følsomheden for påvisning af moderat og svær føtalanæmi vist sig at være 100%, med en falsk positiv hastighed på 10% ved 1,5 MOM. Det har vist sig at reducere behovet for invasive diagnostiske procedurer såsom fostervandsprøve og cordocentese med mere end 70%.

MCA Doppler-undersøgelser kan startes så tidligt som 18 ugers drægtighed, men er ikke pålidelige efter 35 ugers drægtighed., Det er også blevet brugt til at tid den efterfølgende føtal transfusion og til at diagnosticere anæmi af flere årsager, såsom ved t .in-t .in transfusion. MCA-hældningen fra 3-ugentlige aflæsninger bruges nu til at forudsige fostrets risiko for alvorlig anæmi (se billedet nedenfor).

Pister til peak systolisk hastighed i midten cerebral arterie (MCA) for normal fostre (stiplet linje), mildt anæmisk fostre (tynd linie) og alvorlig anæmi fostre (tyk linie).,

med erhvervelse af erfaring med udførelse af MCA Doppler-undersøgelse er seriel amniocentese til påvisning af føtalanæmi blevet anvendt i mindre grad.

i den periode, hvor intrauterin peritoneal transfusion var det eneste middel til behandling, blev nyfødte rutinemæssigt leveret ved 32 ugers svangerskab. Denne fremgangsmåde resulterede i en høj forekomst af hyalinmembransygdom og udvekslingstransfusioner., Med fremkomsten af intravaskulær transfusion (IVT) i utero er den generelle tilgang til det hårdt ramte foster at udføre IVT efter behov indtil 35 ugers svangerskab, med levering planlagt til termin. Etablering af lunge modenhed er vanskelig hos disse fostre på grund af forurening af fostervand med resterende blod under transfusion; imidlertid, hvis levering er planlagt inden 34 ugers drægtighed, maternal steroid administration for at forbedre føtal lunge modenhed er indikeret.,

hertil kommer, at overskydende fostervand bilirubin niveauer, forårsage falsk højde på fluorescens depolarisering TDx føtal lunge løbetid test, version II (TDX-FLMII); derfor, andre tests for at bestemme fosterets lunge modenhed bør anvendes, såsom infrarød spektroskopi, lamelagtig body count, phosphatidylglycerol kvantificering eller lecithin/sphingomyelin (L/S) – forholdet.

Liley beskrev først intraperitoneal transfusion (IPT) i 1963. En Tuohy nål indføres i føtal peritoneal hulrum under ultrasonografisk vejledning., Et epiduralkateter trækkes gennem nålen. Et radiopa mediumue medium injiceres i føtal peritoneum. Den korrekte placering bekræftes ved afgrænsning uden for tarm eller under membranen eller ved diffusion i føtal ascites.,ss end 4 dage gamle, gruppe O Rh-negativ, Kell-negative, leukoreduced, bestrålet med 25 Gy for at forhindre graft versus host-sygdom, og cross-matchet med maternel serum er injiceret i 10 mL aliquoter, at en volumen beregnes efter følgende formel:

IPT volumen = (drægtighed i uger – 20) × 10 mL

Resterende hæmoglobin (Hb) i fosteret skønnes at give mulighed for, at korrekt afstand af IPT og udvælgelse af drægtighed af levering af følgende formel:

Hb g/dL = 0.,85/125 × a/b × 120 – c/120

I den formel, a er mængden af donor RBC Hb transfunderet, b er den estimerede føtal kropsvægt, og c er det interval i dage fra tidspunktet for transfusion til den tid af donor Hb skøn.

IPT gentages, når føtalets Hb estimeres at være faldet til 10 g / dL. Normalt udføres en anden IPT 10 dage efter den første transfusion for at hæve Hb over 10 g/dL. Derefter udføres en anden transfusion hver 4. uge indtil tidspunktet for planlagt levering ved 34-35 ugers svangerskab., Føtale membranbevægelser er nødvendige for at absorption af RBC kan forekomme. Denne tilgang har ingen værdi for et moribundt ikke-åndende Foster. Maternelle komplikationer omfatter infektion, og transplacental blødning, der henviser til, at føtale komplikationer er overtransfusion, exsanguination, hjertetamponade, infektion, preterm arbejdskraft, og graft versus host-sygdom. 75% ved hjælp af ultrasonografi.,

Direkte IVT er blevet en foretrukken rute for føtal intervention på grund af den højere komplikationshastighed og begrænset effektivitet af IPT i et hydropisk Foster. Rodeck udførte først med succes IVT i 1981. Med ultrasonografisk vejledning indføres en 20-22 gauge nål i en navlestrengen ved ledningen i placenta eller i dens intrahepatiske del, og der opnås en føtal blodprøve. Blodprøven bekræftes at være af føtal oprindelse ved hurtig alkalisk denatureringstest., Alle relevante føtale tests (f.blodtype, direkte antistof test, reticulocyttælling, trombocyttal, HB-niveau, Hct-niveau, serumalbumin niveau, erythropoietin niveau) udføres. Hvis Hb-niveauet er mindre end 11 g/dL, eller hvis HCT-niveauet er mindre end 30%, startes en IVT. Nålens position bekræftes ved at bemærke turbulensen i føtalbeholderen ved injektion af saltvand. Fosteret er ofte lammet med pancuronium og får fentanyl 10 mcg/kg for at forhindre forskydning af nålen ved føtale bevægelser., Moderens medicin varierer kun fra lokalbedøvelse til rutinemæssig indomethacin og bevidst sedation til spinal epidural analgesi.

transfusionen udføres i 10 mL portioner til et volumen på cirka 50 mL / kg estimeret legemsvægt ved hjælp af ultrasonografi eller indtil et Hct-niveau på 40% er nået. Proceduren afbrydes straks, hvis hjertedekompensation noteres på ultralydsfund., Alvorligt anemiske fostre tolererer ikke akut korrektion af deres Hct til normale værdier, og den oprindelige Hct bør ikke øges med mere end 4 gange på tidspunktet for første IVT. De skal derefter overvåges hver 2-7 dage. IVT gentages, når den når en værdi, der afspejler kritisk anæmi hos fosteret. Et tab på 1% af transfuserede celler pr.

nogle centre udfører gentagen transfusion i intervaller på 10 dage, 2 uger og hver 3.uge. Andre transfuserer baseret på et forventet fald i føtal hæmoglobin på 0, 4 g/dL/dag, 0, 3 g/dL/dag og 0.,2 g/dL / dag for henholdsvis første, anden og tredje transfusionsinterval. Den maksimale systoliske MCA-hastighed er blevet brugt til at tid den anden transfusion med en tærskel på 1, 32 MOM. Efter den første intrauterin transfusion undertrykker tilstedeværelsen af røde blodlegemer med voksen hæmoglobin erythropoiesis og forbedrer iltlevering, hvilket er ansvarlig for den dårlige sammenhæng mellem maksimal MCA-hastighed og sværhedsgraden af føtalanæmi. Nogle Centre har fundet en gavnlig effekt af kombineret IVT og ipt transfusion på interval for at gentage transfusion.,

ud over komplikationerne af IPT er der rapporteret om forbigående føtal bradykardi, ledningshematom, navlestrengskomprimering og føtal død under IVT. Men IVT har mange fordele, herunder øjeblikkelig korrektion af anæmi og opløsning af føtal hydrops, reduceret sats på hæmolyse og efterfølgende hyperinsulinemia, og acceleration af føtal vækst for nonhydropic fostre, der ofte er retarderet vækst. IVT er den eneste intervention, der er tilgængelig for moribund hydropiske fostre og dem med anterior placenta. 0,8% med IVT mod 3.,5% pr. procedure for IPT, og den samlede overlevelsesrate er 88%.

for Nylig vasket moderens røde blodlegemer har med succes været anvendt som en kilde af antistof-negative røde blodlegemer i tilfælde af sjældne uforenelighed, men også har været rutinemæssigt anvendt på grund af de fordele, som reduceret risiko for sensibilisering over for nye røde celle antigener, en længere cirkulerende half-life er frisk, og nedsat risiko for overførsel af virale agenter. Mor kan donere en enhed af røde blodlegemer efter første trimester.,

I tilfælde af pulmonal umodenhed og delta-OD 450 i det berørte område af Queenan kurve, oral administration af 30 mg phenobarbital til moderen, 3 gange om dagen, efterfulgt af induktion i en uge, reducerer behovet for udskiftningstransfusion i de berørte nyfødte barn. Fremragende algoritmer til håndtering af den første berørte graviditet og graviditeten hos en mor med tidligere påvirket foster er skitseret i en anmeldelse af Moise (se billederne nedenfor).

håndtering af den første berørte graviditet.,
behandling af gravide kvinder med tidligere påvirket Foster.

Første forsøg på at undertrykke Højre antistof produktion med Højre hapten, Rh-positive RBC stroma, og administration af promethazine var forgæves. Omfattende plasmaferese med delvis udskiftning ved anvendelse af 5% albumin (terapeutisk plasmaudveksling) og intravenøs immunoglobulin (IVIG) eller indgivelse af IVIG ved 1 g/kg legemsvægt ugentligt har vist sig at være moderat effektiv., Virkningsmekanismen ser ud til at være blokering af Fc-receptorer i moderkagen, reducere antistof transport over til fosteret, Fc receptorer på fagocytter i den føtale reticuloendothelial system, og feedback hæmning af moderens antistof syntese. Imidlertid er antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet og rebound-forhøjelse af antistofkoncentration, ændring af placental blodgennemstrømning under proceduren og postpartum blødning blevet bemærket efter plasmaudveksling.,

En nyere retrospektiv undersøgelse bestående af 5 gravide kvinder med alvorlige HDFN på grund af RBC alloimmunization rapporteret succesfuld behandling med et kombineret regime af terapeutiske plasma exchange, IVIG, og intrauterin transfusion (IUT) tidligt i graviditeter. Kvinderne gennemgik 3 plasmaudvekslingsprocedurer i uger 10-13 af graviditeten efter ugentlige IVIG-infusioner; fostrene modtog RBC-enheder, der fuldt ud matchede moderens fænotype med D, C, E, K, Fy, Jk og S antigengrupper. Alle kvinder leverede sunde spædbørn ved 33-38 ugers svangerskab.,

disse teknikker udsætter imidlertid kun behovet for perkutan navlestrengsblod (pubber) og IVT indtil 20-22 ugers drægtighed, når disse procedurer kan udføres med en mere acceptabel risiko. En gennemgang af IVIG-brug viser, at det er nyttigt at forhindre indtræden af føtale hydrops og forsinke behovet for IUT., Således, at en kombineret tilgang med plasmaferese, der starter ved 12 ugers svangerskab 3 gange i denne uge, efterfulgt af IVIG på en loading dosis på 2 g/kg efter den tredje plasmaferese, og derefter fortsatte med IVIG 1 g/kg/uge, indtil 20 ugers svangerskab er blevet foreslået for udsatte fostre før 20 ugers svangerskab, og kan også bruges senere i drægtigheden, hvis IVT ikke kan udføres, eller hvis hydrops er reagerer med IVT.,

En rapport, der viste, at behandling af fostre med alvorlige alloimmunization hjælp IVT kombineret med føtal IVIG behandling på 1 g/kg/dosis starter fra den tredje IVT bidraget til at reducere hyppigheden af IVT og forbedre tegn af hydrops. En sagsrapport viser vellykket behandling af svær anæmi og hydrops hos et foster med alloimmunisering på grund af anti-m-antistof med føtale intraperitoneale IVIG-injektioner 2 g/kg givet ugentlig start 30 uger. Dette var dog en sagsrapport, og et randomiseret kontrolleret forsøg er nødvendigt, før dette kan blive standard for pleje.,

Lignende regimer af tests og behandling, der anvendes i forvaltningen af graviditeter, der er berørt af nonRhD alloimmunization, såsom anti-Den, anti-K (K1), og anti-M., Når mor er diagnosticeret med et antistof, der er forbundet med hæmolytisk sygdom, en indirekte Coombs titer udføres, sammen med farmor og test for de involverede antigen og zygosity. Maternelle titere gentages (månedligt indtil 28 ugers svangerskab og derefter hver 2. uge), indtil en tærskel for føtal anæmi er nået (1:8 for Kell og 1:32 for hvile).,

føtal antigen typing udføres via fostervandsprøve eller cellefri føtal DNA i maternel plasma, hvis faderen viser sig at være Hetero .ygot (100% for K1, 65% for M). Når fosteret er kendt for at være antigen positiv, overvågning af alvorlige føtal anæmi er udført, med ugentlige MCA-Doppler screening så tidligt som 16-18 uger og IUT er udført, hvis det overskrider 1,5 MØDRE med en levering af 38 ugers drægtighed.

Maternal alloantistoffer mod faderlige leukocytter har vist sig at resultere i FC-blokade og for at reducere sværhedsgraden af føtal hæmolytisk anæmi., Dette kan bruges i fremtiden.

håndtering af det sensibiliserede nyfødte

Mild hæmolytisk sygdom tegner sig for 50% af nyfødte med positive direkte antistoftestresultater. De fleste af disse nyfødte er ikke anæmiske (ledning hæmoglobin >14 g/dL) og har minimal hæmolyse (ledning bilirubin < 4 mg/dL). Bortset fra tidlig lysbehandling kræver de ingen transfusioner. Disse nyfødte risikerer imidlertid at udvikle alvorlig sen anæmi i 3-6 uger af livet. Derfor er det vigtigt at overvåge deres Hb-niveauer efter udskrivning på hospitalet.,

moderat hæmolytisk sygdom tegner sig for cirka 25% af de berørte nyfødte. Moderat hæmolytisk sygdom hos nyfødte er karakteriseret ved moderat anæmi og øget ledning bilirubin niveauer. Disse spædbørn er ikke klinisk jaundiced ved fødslen, men udvikler hurtigt ukonjugeret hyperbilirubinæmi i de første 24 timer af livet. Perifert udstrygning viser adskillige nucleerede RBC’ er, nedsatte blodplader og lejlighedsvis et stort antal umodne granulocytter., Disse nyfødte har ofte hepatosplenomegali og risikerer at udvikle bilirubin encephalopati uden tilstrækkelig behandling. Tidlig udvekslingstransfusion med type-O Rh-negative friske RBC ‘ er med intensiv fototerapi er normalt påkrævet. Brug af IVIG i doser på 0,5-1 g/kg i en enkelt eller flere dosis regime har været i stand til effektivt at reducere behovet for udskiftningstransfusion.,

En prospektiv randomiseret kontrolleret undersøgelse har vist, at tidlig høj-dosis IVIG 1 g/kg i 12 timer gammel til at reducere varigheden af lysterapi og hospitalsophold og for at hindre udveksling transfusion af nyfødte med moderat-til-svær Højre isoimmunization der. Disse nyfødte risikerer også at udvikle sen hyporegenerativ anæmi hos spædbarnet ved 4-6 ugers levetid. Et randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret forsøg viste imidlertid ikke fordelen ved profylaktisk IVIG-behandling 0.,75 g / kg inden for 4 timer hos alvorligt ramte nyfødte, der blev behandlet med intrauterin transfusion til Rh isoimmunisering.

alvorlig hæmolytisk sygdom tegner sig for de resterende 25% af de alloimmuniserede nyfødte, der enten er dødfødte eller hydropiske ved fødslen. Fosterhydrops er overvejende forårsaget af et kapillær lækagesyndrom på grund af vævshypo .i, hypoalbuminæmi sekundært til leverdysfunktion og hjertesvigt med høj output fra anæmi., Cirka halvdelen af disse fostre bliver hydropiske inden 34 ugers drægtighed og har brug for intensiv overvågning og styring af alloimmuniseret drægtighed som beskrevet tidligere. Mild hydrops, der involverer ascites vender med IVTs på kun 88% af tilfældene med forbedret overlevelse, men alvorlige hydrops forårsage hovedbund ødem og alvorlige ascites og pleuraekssudat omvendt i 39% af tilfældene og er forbundet med dårlig overlevelse.

håndtering af ABO-inkompatibilitet

håndtering af hyperbilirubinæmi er et stort problem hos nyfødte med ABO-inkompatibilitet., Kriterierne for udvekslingstransfusion og fototerapi ligner dem, der anvendes i Rh alloimmunisering. IVIG har også været meget effektiv, når den administreres tidligt i kurset. Tin (Sn) porphyrin en potent inhibitor af hæm oxygenase, det enzym, der katalyserer det hastighedsbegrænsende trin i produktionen af bilirubin fra hæm, har vist sig at reducere produktionen af bilirubin og reducere behovet for udskiftningstransfusion og varigheden af lysterapi i nyfødte med ABO uforenelighed.

Tin eller protink protoporphyrin eller mesoporphyriner er blevet undersøgt hos nyfødte., De skal indgives intramuskulært i en dosis baseret på legemsvægt, og deres virkning synes at være dosisrelateret ved alle svangerskaber. Deres mulige toksiske virkninger inkluderer hudfotosensibilisering, jernmangel og mulig hæmning af kulilteproduktion. Deres anvendelse i Rh hæmolytisk sygdom hos nyfødte er ikke rapporteret. Deres rutinemæssige brug kan ikke anbefales endnu på grund af manglende langsigtede sikkerhedsdata.