KLINISK FARMAKOLOGI

Fluticason propionat er et syntetisk, trifluorinated glukokortikoid med potent anti-inflammatorisk aktivitet. In vitro assays, der anvendes humane lunge cytosol præparater har etableret fluticason propionat som et menneske glucocorticoid receptor agonist med en affinitet 18 gange større end dexamethason, næsten det dobbelte af beclomethasone-17-monopropionate (BMP), som er den aktive metabolit af beclomethasone dipropionate, og i løbet af 3 gange, at budesonide., Data fra Mcken .ie vasokonstrictor assay i mand er i overensstemmelse med disse resultater.

de præcise mekanismer for glukokortikoidvirkning ved astma er ukendte. Inflammation er anerkendt som en vigtig komponent i patogenesen af astma. Glukokortikoider har vist sig at hæmme flere typer af celler (fx, mastceller, eosinofile, basofile, lymfocytter, makrofager og neutrofiler) og mediator produktion eller sekretion (fx, histamin, eicosanoider, leukotriener og cytokiner), der er involveret i astmatisk reaktion., Disse antiinflammatoriske virkninger af glukokortikoider kan bidrage til deres effektivitet ved astma.

selvom det er meget effektivt til behandling af astma, påvirker glukokortikoider ikke astmasymptomer med det samme. Forbedring efter inhaleret administration af fluticasonpropionat kan dog forekomme inden for 24 timer efter behandlingsstart, skønt maksimal fordel muligvis ikke opnås i 1 til 2 uger eller længere efter behandlingsstart. Når glukokortikoider afbrydes, kan astmastabilitet fortsætte i flere dage eller længere.,

farmakokinetik

Absorption: aktiviteten af FLOVENT (fluticasonpropionat) Inhalation Aerosol skyldes moderlægemidlet, fluticasonpropionat. Undersøgelser ved hjælp af oral dosering af mærket og være uden navn narkotika har vist, at den mundtlige systemiske biotilgængelighed af fluticason propionat er ubetydelig (

maksimal plasmakoncentration efter en 880-mcg inhalerede dosis varierede fra 0,1 til 1,0 ng/mL. Distribution: Efter intravenøs administration var den indledende dispositionsfase for fluticasonpropionat hurtig og konsistent med dets høje lipidopløselighed og vævsbinding., Fordelingsvolumenet var i gennemsnit 4,2 L / kg. Procentdelen af fluticasonpropionat bundet til humane plasmaproteiner var i gennemsnit 91%. Fluticasonpropionat er svagt og reversibelt bundet til erytrocytter. Fluticasonpropionat er ikke signifikant bundet til human transcortin.

metabolisme: den totale clearance af fluticasonpropionat er høj (gennemsnit 1.093 mL / min), hvor renal clearance tegner sig for mindre end 0, 02% af det samlede antal., Den eneste cirkulerende metabolit påvist hos mennesker er 17B-Carbo .ylsyrederivatet af fluticasonpropionat, som dannes gennem cytokrom P450 3A4-vejen. 2000 gange mindre affinitet end moderlægemidlet til glukokortikoidreceptoren for human lungecytosol in vitro og ubetydelig farmakologisk aktivitet i dyreforsøg. Andre metabolitter påvist in vitro ved anvendelse af dyrkede humane hepatomceller er ikke påvist hos mennesker.,efter intravenøs dosering viste fluticasonpropionat polyeksponentiel kinetik og havde en terminal eliminationshalveringstid på cirka 7, 8 timer. Mindre end 5% af en radioaktivt mærket oral dosis blev udskilt i urinen som metabolitter, mens resten blev udskilt i fæces som moderlægemiddel og metabolitter.formelle farmakokinetiske undersøgelser med fluticasonpropionat blev ikke udført i nogen specielle populationer., I et klinisk studie med inhalationspulver af fluticasonpropionat blev der indsamlet lav fluticasonpropionat plasmakoncentrationer hos 76 hanner og 74 hunner efter inhaleret administration af 100 og 500 mcg to gange dagligt. Fuld farmakokinetiske profiler blev opnået fra 7 kvindelige patienter og 13 mandlige patienter ved disse doser, og der blev ikke fundet nogen overordnede forskelle i farmakokinetisk adfærd.

lægemiddelinteraktioner

fluticasonpropionat er et substrat af cytokrom P450 3A4.,

samtidig administration af fluticasonpropionat og den stærkt potente cytokrom P450 3A4-hæmmer ritonavir anbefales ikke baseret på en multipel dosis, crossover-lægemiddelinteraktionsundersøgelse hos 18 raske forsøgspersoner. Fluticasonpropionat vandig næsespray (200 mcg en gang dagligt) blev administreret samtidig i 7 dage med ritonavir (100 mg to gange dagligt). Plasma-fluticasonpropionat koncentrationer følgende fluticasonpropionat vandig næsespray alene var målbart (max gennemsnit 11.9 pg/mL og AUC(0-t) i gennemsnit 8.43 pg· h/mL )., Fluticason propionat Cmax og AUC(0-t) steg til 318 pg/mL (interval, 110 til 648 pg/mL) og 3,102.6 pg· h/mL (interval, 1,207.1 til 5,662.0 pg· h/mL), henholdsvis efter samtidig administration af ritonavir med fluticason propionat vandig næsespray. Denne betydelige stigning i plasma-fluticasonpropionat eksponering resulterede i et signifikant fald (86%) i plasma cortisol arealet under plasmakoncentration versus tid-kurven (AUC).

Der bør udvises forsigtighed, når andre potente cytokrom P450 3A4-hæmmere administreres sammen med fluticasonpropionat., I en drug interaktion undersøgelse, samtidig administration af mundtligt indånding fluticason propionat (i 1.000 mcg) og ketoconazol (200 mg en gang dagligt) har resulteret i en øget plasma-fluticasonpropionat eksponering og nedsat plasma cortisol AUC, men havde ingen effekt på urinary udskillelse af kortisol.

I en anden multiple-dosis drug interaktion undersøgelse, samtidig administration af mundtligt indånding fluticason propionat (500 mikrogram to gange dagligt) og erythromycin (333 mg 3 gange dagligt) påvirker ikke fluticason propionat farmakokinetik.,

Farmakodynamik

for at bekræfte, At systemisk absorption ikke spiller en rolle i den kliniske respons til inhaleret fluticasonpropionat, en dobbelt-blind klinisk undersøgelse, der sammenligner indånding og mundtlige fluticasonpropionat blev gennemført. Doser på 100 og 500 mcg to gange dagligt fluticasonpropionat inhalationspulver blev sammenlignet med oralt fluticasonpropionat, 20.000 mcg givet en gang dagligt og placebo i 6 uger. Plasmaniveauer af fluticasonpropionat var påviselige i alle 3 aktive grupper, men middelværdierne var højest i den orale gruppe., Begge doser af inhaleret fluticasonpropionat var effektive til at opretholde astmastabilitet og forbedre lungefunktionen, mens oral fluticasonpropionat og placebo var ineffektive. Dette viser, at den kliniske effektivitet af inhaleret fluticasonpropionat skyldes dets direkte lokale virkning og ikke en indirekte virkning gennem systemisk absorption.

de potentielle systemiske virkninger af inhaleret fluticasonpropionat på hypothalamus-hypofyse-adrenal (HPA) – aksen blev også undersøgt hos patienter med astma.,

fluticasonpropionat givet ved indånding aerosol ved doser på 220, 440, 660, eller 880 mikrogram to gange dagligt blev sammenlignet med placebo eller mundtlige prednison 10 mg givet én gang dagligt i 4 uger. For de fleste patienter forblev evnen til at øge cortisolproduktionen som reaktion på stress, vurderet ved 6-timers cosyntropin-stimulering, intakt med inhaleret fluticasonpropionatbehandling. Ingen patient havde en unormal respons (peak mindre end 18 mcg / dL) efter dosering med placebo eller 220 mcg to gange dagligt., Ti procent (10%) til 16% af patienterne behandlet med fluticasonpropionat i doser på 440 mcg eller mere to gange dagligt havde en unormal respons sammenlignet med 29% af patienterne behandlet med prednison.

KLINISKE FORSØG

Double-blind, parallel-gruppe, placebo-kontrollerede, kliniske forsøg blev gennemført i 1,818 unge og voksne patienter med astma til at vurdere effektiviteten og/eller sikkerheden af FLOVENT (fluticasonpropionat) Indånding Aerosol i behandlingen af astma., Faste doser fra 22 til 880 mcg to gange dagligt blev sammenlignet med placebo for at give information om passende dosering til dækning af en række astmas sværhedsgrad. Patienter med astma inkluderet i disse undersøgelser var dem, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med beta-agonister alene, dem, der allerede blev opretholdt på daglige inhalerede kortikosteroider, og dem, der kræver oral kortikosteroidbehandling. I alle effektivitetsforsøg blev målinger af lungefunktion (tvungen ekspiratorisk volumen på 1 sekund og ekspiratorisk strømning om morgenen ) ved alle doser statistisk signifikant forbedret sammenlignet med placebo.,

I 2 kliniske forsøg med 660 patienter med astma, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på bronkodilatatorer alene, FLOVENT (fluticasonpropionat) Indånding Aerosol blev evalueret ved doser på 44 og 88 mcg to gange dagligt. Begge doser af FLOVENT (fluticasonpropionat) inhalations Aerosol forbedrede astmakontrollen signifikant sammenlignet med placebo.,

Figur 1 viser resultaterne af lungefunktion test for, at den anbefalede start dosis af FLOVENT (fluticasonpropionat) Indånding Aerosol (88 mcg to gange dagligt) og placebo, fra en 12-ugers forsøg i patienter med astma, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på bronkodilatatorer alene. Da dette forsøg anvendte forudbestemte kriterier for manglende effektivitet, hvilket fik flere patienter i placebogruppen til at blive trukket tilbage, tilvejebringes også lungefunktions-resultater ved slutpunkt, som er det sidste evaluerbare FEV1-resultat og inkluderer de fleste patienter lungefunktionsdata., Lungefunktionen blev signifikant forbedret med Flovent (fluticasonpropionat) inhalations Aerosol sammenlignet med placebo i den anden behandlingsuge, og denne forbedring blev opretholdt i løbet af forsøget.

Figur 1., Et 12-Ugers Kliniske Forsøg i Patienter, der ikke er Tilstrækkeligt Kontrolleret på Bronkodilatatorer Alene: Betyder procentvise Ændring Fra Forsøgsstart i FEV1 Før AM Dosis

I kliniske forsøg med 924 patienter med astma, som allerede modtager daglig inhaleret corticosteroid terapi (doser på mindst 336 mcg/dag beclomethasone dipropionate) i tillæg til behov albuterol og theophyllin (46% af alle patienter), 22 – til 440-mcg-to gange-daglig dosis af FLOVENT (fluticasonpropionat) Indånding Aerosol blev også evalueret., Alle doser af FLOVENT (fluticasonpropionat) inhalations Aerosol var effektive sammenlignet med placebo på større endepunkter inklusive lungefunktion og symptomscore. Patienter, der er behandlet med FLOVENT (fluticasonpropionat) Indånding Aerosol var også mindre tilbøjelige til at ophøre med at studere deltagelse på grund af forværring af astma (som defineret af forud fastsatte kriterier for manglende effektivitet, herunder lungefunktion og patient-registreret variabler som ER PEF, albuterol bruge, og natlige opvågninger på grund af astma).,figur 2 viser resultater af lungefunktion fra et 12-ugers klinisk forsøg hos patienter med astma, der allerede modtager daglig inhaleret kortikosteroidbehandling (beclomethasondipropionat 336 til 672 mcg/dag). Den gennemsnitlige procentvise ændring fra forsøgsstart i lungefunktion resultater for FLOVENT (fluticasonpropionat) Indånding Aerosol doser af 88, 220 og 440 mikrogram to gange dagligt, og placebo er vist i løbet af de 12-ugers forsøg., Da dette forsøg også anvendte forudbestemte kriterier for manglende effektivitet, hvilket fik flere patienter i placebogruppen til at blive trukket tilbage, er lungefunktionsresultater ved Endpoint inkluderet. Lungefunktionen blev signifikant forbedret med FLOVENT (fluticasonpropionat) inhalations Aerosol sammenlignet med placebo i den første uge af behandlingen, og forbedringen blev opretholdt i løbet af forsøget., Analyse af endepunktsresultaterne, justeret for differentielle abstinenshastigheder, indikerede, at lungefunktionen blev signifikant forbedret med FLOVENT (fluticasonpropionat) inhalations Aerosol sammenlignet med placebo-behandling. Lignende forbedringer i lungefunktionen blev set i de andre 2 forsøg med patienter behandlet med inhalerede kortikosteroider ved baseline.

figur 2., Et 12-Ugers Klinisk Forsøg Med Patienter, der Allerede får Inhalerede Kortikosteroider: Betyder procentvise Ændring Fra Forsøgsstart i FEV1 Før AM Dosis

I et klinisk forsøg af 96 patienter med svær astma, der kræver kronisk oral prednison terapi (gennemsnitlig baseline daglige prednison dosis er 10 mg), to gange daglig doser af 660 og 880 mcg af FLOVENT (fluticasonpropionat) Indånding Aerosol blev evalueret., Begge doser aktiveret en statistisk signifikant større andel af patienterne til at vænne succes fra oral prednison sammenlignet med placebo (69% af de patienter, på 660 mikrogram to gange dagligt, og 88% af patienterne på 880 mikrogram to gange dagligt sammenlignet med 3% af patienterne på placebo). Som følge af reduktionen i oral kortikosteroidbrug havde patienter, der blev behandlet med FLOVENT (fluticasonpropionat) inhalations Aerosol, signifikant forbedret lungefunktionen og færre astmasymptomer sammenlignet med placebogruppen.

figur 3., Et 16-ugers klinisk forsøg med patienter, der kræver kronisk Oral prednisonbehandling: ændring i vedligeholdelsesdosis af prednisonen