Differentiere Akut Interstitiel Nefritis fra Akut Tubulær Skade: En Udfordring for Klinikere

Abstrakt

Baggrund: at Differentiere etiologies af akut nyreskade (AKI) er afgørende for forløbet af behandling i klinisk praksis., For eksempel kræver akut interstitiel nefritis (AIN) tilbagetrækning af det fornærmende lægemiddel og immunsuppressiv terapi, mens akut tubular injury (ATI) ikke har nogen sygdomsspecifikke terapier. Manglende skelnen AIN fra ATI i tide kan føre til nyre fibrose og kronisk nyresygdom. I denne gennemgang diskuterer vi aktuelle test og nye biomarkører for at skelne ATI fra AIN., Resumé: I et prospektivt kohorte studie af 32 deltagere med AIN og 41 med ATI, kliniske træk og aktuelle, laboratorieundersøgelser ikke give tilstrækkelig skelnen mellem de 2 delpopulationer af akut nyresvigt. Resultaterne i vores kohorte er i overensstemmelse med vores gennemgang af litteraturen. I betragtning af begrænsningerne af kliniske træk og laboratorievurderinger er klinisk praksis afhængig af nyrebiopsi til histologisk diagnose, hvilket ikke altid er muligt og er forbundet med blødningskomplikationer i højrisikopopulationer., Derudover er histologisk diagnose tilbøjelig til prøveudtagningsfejl og inter-rater variabilitet. Af hensyn til at identificere en ny biomarkør sammenlignede vi urin-og plasmaniveauer af cytokiner i Th1 -, Th2-og Th9-veje, som er blevet impliceret i patogenesen af AIN. Urin TNF-α og interleukin-9 var højere hos Ain-deltagere end i ATI-kontroller og hjalp med at diskriminere AIN fra ATI (område under kurve 0.83 ). Nøglemeddelelser: differentiering mellem AIN og ATI hos patienter med AKI ved hjælp af aktuelt tilgængelige tests er udfordrende., Urin TNF-α og interleukin-9 kan hjælpe klinikere med at adskille AIN fra ATI.

201 2019 S. Karger AG, Basel

introduktion

akut nyreskade (AKI) består af en gruppe sygdomme præget af tab af nyrefunktion. En stor udfordring i den kliniske pleje af patienter med AKI er at skelne mellem dets underliggende etiologier, såsom akut tubulær skade (ATI) og akut interstitiel nefritis (AIN). Tidlig differentiering mellem disse ætiologier af AKI er kritisk på grund af forskelle i deres ledelse. ATI har ingen sygdomsspecifikke terapier., AIN behandles imidlertid gennem tilbagetrækning af det fornærmende lægemiddel og immunsuppressiv terapi. Manglende genkendelse og behandling af AIN hurtigt kan føre til fibrose, permanent nyreskade og progression til kronisk nyresygdom (CKD) .

i denne rapport gennemgår vi data fra offentliggjorte undersøgelser, der evaluerer kliniske træk og diagnostiske test, der kan hjælpe en kliniker med at skelne mellem AIN og ATI., Derudover præsenterer vi data fra en potentiel observationsundersøgelse af deltagere, der gennemgik en nyrebiopsi til evaluering af AKI mellem 2015 og 2018 på 2 Yale University-tilknyttede hospitaler . Vi diskuterer kliniske træk, traditionelle tests (blod eosinofiler, urinanalyse, og urin mikroskopi), histologiske træk, og nye biomarkører for at differentiere AIN fra ATI.,

Kliniske Funktioner

på Grund af varierende kliniske funktioner, latent periode af sygdom præsentation, og variabel grad af nyrefunktion, AIN er ofte forveksles med andre nyre-sygdomme, såsom ATI eller progressive kroniske nyresygdomme. For et par årtier siden var AIN-forekomst overvejende af medicin såsom beta-lactam-antibiotika og svovlholdige lægemidler, og patienten præsenterede akut eller subakut indtræden af allergiske træk såsom feber, udslæt og eosinofili inden for få dage efter start af lægemidlet., For nylig er andre medicinklasser såsom protonpumpehæmmere (PPI), ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler og kræftimmunoterapimidler imidlertid blevet almindelige årsager til ain. De samme allergiske egenskaber, og den kliniske præsentation er langvarig. Faktisk blev den klassiske triade af feber, udslæt og eosinofili rapporteret i kun 10% af antibiotikainduceret AIN-tilfælde, og disse funktioner var ikke til stede i nogen af de PPI-inducerede AIN-tilfælde ., Desuden har Ain-tilfælde induceret af disse nye medicinklasser signifikant længere latente perioder end tilfælde forårsaget af beta-lactam-antibiotika eller svovlholdige lægemidler. For eksempel viste undersøgelser, at AIN forekommer 8-15 dage efter antibiotikabegyndelse, 76 dage efter initiering af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler og 234 dage efter initiering af PPI . Denne subakutte til kronisk klinisk begyndelse af nyresvigt i AIN kan skjules under den naturlige historie med progressiv CKD, hvilket forsinker Ain-diagnose og behandling., I en undersøgelse af biopsi-påvist ER, at kun halvdelen af deltagerne udviste en kraftig stigning i serum-kreatinin i 48 t 7 dage (AKI), der henviser til, at over 90% udstillet en forhøjelse af serum-creatinin over en længere tidsperiode af <3 måneder (Akut Nyresygdom) .

ikke-invasive diagnostiske Tests

Der er ingen pålidelig, ikke-invasiv diagnostisk test til klinisk diagnose af AIN. Urin eosinophil test blev engang betragtet som en diagnostisk test for AIN., En nylig undersøgelse viste imidlertid, at følsomheden og specificiteten af urin eosinophil test var henholdsvis 31 og 68%, hvilket indikerer, at denne test ikke pålideligt kunne differentiere AIN fra andre årsager til AKI . Urin eosinofiler blev fundet ikke kun i AIN, men også i tilfælde med glomerulonephritis, atheroembolic sygdom, myelomatose, og nogle gange i tilfælde med ATI. En anden klinisk test af interesse for Ain-diagnose er urinsedimentundersøgelse for steril pyuria og hvide blodlegemer. En sagsserie i AIN viste imidlertid, at kun 15% havde hvide blodlegemer., Desuden vurderede undersøgelsen ikke forekomsten af disse afstøbninger i andre årsager til AKI, og denne metode er ikke systematisk evalueret. Mens markører af rørformede skade og funktionsforstyrrelser som lav-grade proteinuri og forhøjet urin niveauer af biomarkører neutrophil gelatinase-associeret lipocalin er til stede i AIN, disse er ikke specifikke for AIN, og der er også forhøjet ved andre årsager til akut nyresvigt især i ATI ., Gallium-67 scanning er blevet foreslået som en test af, ER at opdage betændelse i nyre væv; en undersøgelse viste, at denne test havde et område under receiver operating characteristic curve (AUC) af 0,75 for AIN diagnose, selv om den er mindre end en tredjedel af patienterne i denne undersøgelse gennemgået en nyre biopsi for at bekræfte diagnosen .

Resultater fra Yale AIN Undersøgelse

Vi har sammenlignet forskellige kliniske undersøgelser, laboratorieundersøgelser, urin stix, og mikroskopi af funktioner mellem biopsi-påvist, afgøres AIN og ATI (Tabel 1)., De fleste kliniske træk var sammenlignelige mellem AIN og ATI, bortset fra cirrose, som kun var til stede hos patienter med ATI. Laboratorieegenskaber var også sammenlignelige mellem AIN og ATI, inklusive graden af nedsat nyrefunktion, eosinofilniveauer i blodet og urinalbumin. Patienter med AIN havde imidlertid en tendens til at have lavere hæmoglobinniveauer. Urin målepind funktioner var også sammenlignelige mellem de 2 grupper, herunder målepind leukocyt esterase niveauer., Ain-deltagere havde en tendens til at have mere alkalisk urin på trods af at de havde lidt lavere serumbicarbonatniveauer, hvilket kan indikere tubulær dysfunktion, der er beskrevet med ain. Urin mikroskopi er ofte menes at være afgørende for at differentiere AIN fra ATI. Imidlertid afslørede gennemgang af urinsediment i hvert tilfælde af en uddannet nefrolog ingen signifikante forskelle mellem de 2 sygdomme. I betragtning af disse fund er det ikke overraskende, at en gennemgang af medicinske diagrammer afslørede, at klinikerens prebiopsi-diagnose havde et lavt AUC for AIN-diagnose efter biopsi (0, 58 ).

Histologi

I mangel af en noninvasiv biomarkør, diagnosen ER afhængig af at udføre en biopsi for at få nyre væv til histologisk diagnose. De typiske fund af AIN findes overvejende i tubulointerstitium. Er karakteriseret ved infiltration af lymfocytter, makrofager og eosinofiler i det renale interstitium. Dette ledsages også af tilstedeværelsen af inflammatoriske celler i nyretubuli (“tubulitis”)., Tubular skade og interstitiel fibrose ledsager ofte dette inflammatoriske infiltrat. I vores undersøgelse bemærkede vi, at patologerne var mere tilbøjelige til at diagnosticere AIN, hvis biopsierne havde højere sværhedsgrad af interstitiel lymfocytisk infiltrat, tubulitis og eosinofiler (tabel 2). Af de 79 tilfælde med AIN om officiel biopsifortolkning var alle 3 patologer enige om diagnosen i 32 (41%) tilfælde og 2 ud af 3 var enige om 23 (29%) tilfælde. I 24 (30%) tilfælde af AIN på officiel biopsirapport omklassificerede et flertal af patologer diagnosen som ikke AIN., Den patologer var mere tilbøjelige til at klassificere en biopsi, som AIN, da det blev opført som den første numeriske diagnose på den officielle biopsi rapport (55%), end da det blev opført som anden eller tredje (27%; p = 0.01). Vi bemærkede en beskeden inter-rater-aftale og kappa-statistik blandt patologerne for AIN-diagnose (aftale 63-70%, Fleiss kappa = 0.35). En sådan beskeden grad af aftale er ikke unik for AIN; dårlig aftale mellem raters er også blevet bemærket i andre nyrepatologier og repræsenterer en udfordring for klinikerens fortolkning af en biopsirapport .

Nye Biomarkører

Nyre biopsi for histologiske diagnoser udgør en risiko for patienter med akut nyresvigt og er måske ikke mulig hos nogle personer med øget blødningsrisiko . Den resulterende forsinkelse i diagnosen fører til stigende fibrose, og 40-60% af tilfældene af Ain fremskridt til CKD . Som et resultat er nye, ikke-invasive biomarkører nødvendige for at diagnosticere AIN. Tidligere undersøgelser viste, at CD4 + T-celler spiller en vigtig rolle i patogenesen af AIN ., Baseret på de foreløbige oplysninger, vi har valgt 12 cytokiner i Th1 (interferon-γ -, IL-2, IL-12), Th2 (IL-4, IL-5, IL-13), og Th9 (IL-9) uddannelsesforløb, såvel som andre generelt inflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10) og i forhold urin og plasma niveauer af disse cytokiner mellem AIN og ATI. Vi fandt, at urin TNF – α og interleukin-9 var højere hos Ain-patienter end i Ati-kontroller(Fig . 1a), hvorimod de andre urin-eller plasmacytokiner ikke konsekvent var forbundet med AIN. Disse 2 urinbiomarkører havde et AUC på 0, 83 (0, 73–0, 92) til AIN-diagnose., Vi har også testet 2 cutoffs af urin IL-9: den første, der svarer til medianværdien i kohorten (0.41 ng/g), og den anden svarer til top 15% værdier (2.53 ng/g). I figur 1a og b viser vi, hvordan urin IL-9-test kan hjælpe med at undgå en nyrebiopsi ved forskellige prebiopsi-sandsynligheder for AIN. For eksempel, hvis prebiopsy sandsynligheden for AIN er 0,25, en værdi på under 0.41 kan udelukke diagnosen AIN (posttest sandsynlighed 0.07), mens en værdi over 2.53 kan reglen i diagnosen (posttest sandsynlighed-0,84)., En værdi mellem disse 2 cutoffs vil sandsynligvis kræve en nyrebiopsi til diagnose.

Konklusion

Skelne mellem ATI og AIN, 2 fælles etiologies af AKI, er udfordrende for klinikere på grund af mangel på pålidelig, ikke-invasive diagnostiske test. Etablering af diagnosen AIN kræver at udføre en nyrebiopsi for at få væv til histologisk diagnose, hvilket medfører risici og måske ikke altid er muligt. Nye biomarkører som urin TNF – α og interleukin-9 kan muligvis differentiere AIN fra ATI., Før bredere klinisk anvendelse kræves der imidlertid yderligere undersøgelser for at validere vores fund i eksterne kohorter, hos AKI-patienter, der ikke overvejes til biopsi, og hos patienter, der ikke har AKI, men alligevel er i høj risiko for AIN (f.brugere af PPI og immunterapimidler). Desuden kan en nyrebiopsi stadig være nødvendig, når biomarkørresultaterne er tvetydige eller for at opnå prognostisk information, såsom graden af fibrose, som kan lede behandlingen. Endelig skal disse biomarkører knyttes til patientresultater og respons på terapi.,

anerkendelser

forfatterne vil gerne takke deltagerne i Yale biopsi-undersøgelsen, uden hvem denne undersøgelse ikke ville have været mulig.

Disclosure Statement

C. R. P. og D. G. M. er navngivne opfindere i et foreløbigt patentnummer 62/716,465 med titlen “System and methods for diagnosticing Ain.”

finansieringskilder

Dette arbejde blev støttet af National Institutes of Health (K23DK117065 til D. G. M., P30DK079310 til D. G. M. og C. R. P.; UG3-DK114866 at CRP)., Indholdet er forfatterens ansvar alene og afspejler ikke nødvendigvis synspunkterne eller politikkerne fra Department of Health and Human Services, og omtale af handelsnavne, kommercielle produkter eller organisationer indebærer heller ikke godkendelse af den amerikanske regering.

Forfatterbidrag

C. R. P. og D. G. M. opfylder ICMJE-kriterierne for forfatterskab og tager det fulde ansvar for gennemgangen.

Forfatter Kontakter

artikel / Publikationsdetaljer

Copyright / Drug dosering / ansvarsfraskrivelse

Copyright: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, gengivet eller brugt i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, inklusive fotokopiering, optagelse, mikrokopiering, eller ved ethvert informationslagrings-og hentningssystem, uden tilladelse skriftligt fra udgiveren.,
lægemiddeldosering: forfatterne og udgiveren har gjort alt for at sikre, at lægemiddelvalg og dosering, der er angivet i denne tekst, er i overensstemmelse med de nuværende anbefalinger og praksis på tidspunktet for offentliggørelsen. I betragtning af igangværende forskning, ændringer i regeringsbestemmelser og den konstante strøm af information vedrørende lægemiddelterapi og lægemiddelreaktioner opfordres læseren imidlertid til at kontrollere indlægssedlen for hvert lægemiddel for eventuelle ændringer i indikationer og dosering og for yderligere advarsler og forholdsregler., Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent ansat lægemiddel.
Disclaimer: de udsagn, meninger og data, der er indeholdt i denne publikation, er udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke for udgiverne og redaktørerne. Udseendet af annoncer eller / og produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, påtegning eller godkendelse af de annoncerede produkter eller tjenester eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed., Udgiveren og redaktøren(e) fralægger sig ansvaret for enhver skade på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller annoncerne.