D Kelly1, G Crotty1, J O’Mullane2, M Stapleton2, B Sweeney1, SS O’Sullivan1

Departamente de 1Neurology și 2Biochemistry, Plută Spitalul Universitar, Wilton, Plută

Rezumat:

primul pas în screening-ul pentru potențialii boala Wilson este ceruloplasminei serice de testare, prin care un nivel mai mic de 0,2 g/L sunt sugestive pentru boala., Ne-am propus să determinăm ce proporție dintr-o populație Irlandeză a avut un nivel scăzut de ceruloplasmină, dacă măsurătorile scăzute au fost urmate în mod corespunzător și care au fost rezultatele clinice. Am efectuat o retrospectivă a tuturor măsurătorilor serice ale ceruloplasminei între August 2003 și octombrie 2009 într-un mare centru de referință terțiar din sudul Irlandei. Datele clinice, ceruloplasmina serică, testele funcției hepatice, cuprul urinar și rapoartele biopsiei hepatice au fost înregistrate, acolo unde sunt disponibile. 1573 de pacienți au efectuat o măsurare a ceruloplasminei serice în timpul perioadei de studiu de 7 ani. 96 pacienți (6.,1%) au avut un nivel de ceruloplasmină <0, 2 g/L și dintre acești doar 3 pacienți au avut boala Wilson. A existat doar 1 diagnostic nou. Doar 27 de pacienți (28,1%) au avut o formă de teste de confirmare efectuate. În experiența centrului nostru, valoarea predictivă pozitivă a unui nivel semnificativ scăzut de ceruloplasmină este de 11,1% (IÎ 95% 2,91-30,3%). În practică, o măsurare scăzută a ceruloplasminei serice nu este adesea urmată de teste de confirmare adecvate., Măsurarea ceruloplasminei serice ca test singular de diagnostic pentru boala Wilson sau ca parte a bateriei testelor de screening hepatic neselectate este inadecvată și cu randament scăzut.boala Wilson (WD) este un defect autosomal recesiv rar în transportul de cupru hepatocelular găsit la 3 din 100.000 de oameni1. Aceasta poate duce la depunerea cronică de cupru în ficat, creier și alte țesuturi, ducând la hepatotoxicitate și sechele neuropsihiatrice2., Asociația Americană pentru Studiul Ficatului Boli (AASLD) recomandă screening-ul pentru WD în orice persoană cu vârsta cuprinsă între 3 și 55 de ani, cu anomalii hepatice de cauză necunoscută, în special a celor cu co-morbide neurologice inexplicabile disorders3. Primul pas în screening-ul pentru potențialul WD este măsurarea serică a ceruloplasminei, deoarece aproximativ 85 până la 90% dintre pacienții cu WD au niveluri scăzute ale ceruloplasminei serice4., Cu toate acestea, ceruloplasmina scăzută nu este specifică pentru WD; poate rezulta din malabsorbție, alte boli hepatice, enteropatii care pierd proteine, deficiență de cupru dobândită și aceruloplasminemie ereditară5. Ceruloplasmina este, de asemenea, un reactant de fază acută și poate fi crescută în stările inflamatorii, inclusiv la pacienții cu hepatită activă6. Stările hiper-estrogenice, inclusiv sarcina sau utilizarea pilulei contraceptive orale, pot crește, de asemenea, nivelurile de ceruloplasmină, deoarece ceruloplasmina mRNA are o regiune receptivă a estrogenului în amonte pentru transcrierea acestuia7. Nivelurile de ceruloplasmină mai mici de 0.,2g/L au fost prezentate într-un studiu pentru a avea o sensibilitate de peste 98%, specificitate de peste 55% și valoare predictivă pozitivă de peste 48% pentru diagnosticul de WD pe genotip-a verificat patients8.

cu toate Acestea, alte studii sugerează valoare predictivă pozitivă de ceruloplasmina <0,2 g/L atunci când este utilizat în monoterapie la pacienți cu disfuncție hepatică poate fi la fel de scăzut ca și 5.9%1. Din acest motiv, orientările recomandă o serie de teste de confirmare, inclusiv o examinare a lămpii cu fantă pentru detectarea inelelor Kayser-Fleischer (KF) și o estimare a cuprului urinar de 24 de ore3., Investigații suplimentare pot fi necesare pentru cei cu rezultate neconcludente, inclusiv o biopsie hepatică pentru a determina hepatică, concentrația de cupru sau teste moleculare pentru ATP7B mutations9,10. Asociația Europeană pentru Studiul Ficatului (EASL), ghidurilor de practică clinică recunoaște, de asemenea, limitări ale ceruloplasminei serice de măsurare ca un singur test și recomandă utilizarea unei combinații de teste care reflectă deranjat de cupru metabolismul’ cu un scor de diagnosticare sistem bazat pe results11., Studiul nostru a evaluat incidența nivelurilor scăzute de ceruloplasmină în populație și indicațiile clinice pentru testare. Am stabilit dacă au fost efectuate teste diagnostice suplimentare și care a fost semnificația clinică a acestor rezultate.

Metode

Am realizat o retrospectivă revizuire a tuturor ceruloplasmina măsurători la Plută Spitalul Universitar clinic de laborator, care servește o mare rețeaua de medicină primară, cabinete de specialitate, și un 800-pat terțiar neurologice și hepatological centru de sesizare între August 2003 și octombrie 2009., Perioada de timp a fost aleasă pentru a include datele maxime disponibile. Studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al Spitalului. Datele clinice, ceruloplasmina serică, testele funcției hepatice, cuprul urinar și rapoartele biopsiei hepatice au fost înregistrate, acolo unde sunt disponibile. Nefelometria a fost tehnica utilizată de laboratorul de referință pentru măsurarea ceruloplasminei serice în perioada de studiu. Am tratat valorile ceruloplasminei mai mici de 0,2 g / L ca potențial pozitive pentru WD, în conformitate cu ghidurile publicate3., Un diagnostic de WD a fost determinat pe baza rezultatelor testelor de confirmare (urină și cupru hepatic, examene oftalmologice) și a documentației medicale. Rezultatele testelor genetice au fost înregistrate acolo unde sunt disponibile. Heterozigoții WD au fost definiți ca fiind cei cu o singură mutație cauzatoare de boală în absența altor caracteristici de susținere. Datele au fost analizate folosind versiunea SPSS 21.

rezultate

demografia populației testate

laboratorul nostru din Cork city, Irlanda servește ca centru supra-regional pentru o populație totală de 1,1 milioane de oameni., În baza de date de laborator au fost 1573 de pacienți care au efectuat o măsurare a ceruloplasminei serice în perioada de studiu de 7 ani. Tabelul 1 prezintă detaliile demografice și sursa de referință în funcție de specialitatea clinică. Un total de 476 ceruloplasminei serice niveluri (30.3%) au fost comandate la pacienții cu vârsta mai mică de 3 ani sau mai mare de 55 de ani, un grup în afara AASLD recommendations3. A se vedea Figura 1 Pentru intervalul de niveluri de ceruloplasmină la întreaga populație. Nivelul median al ceruloplasminei a fost de 0,28 g/L (a 5-a centilă = 0,18, a 95-a centilă = 0,5 g / L)., A existat o diferență semnificativă a nivelului median pentru bărbați și femei la 0, 27 g/l și, respectiv, 0, 3 g/l (p<0, 05). A existat o corelație pozitivă slabă între vârstă și nivelul ceruloplasminei cu vârstele mai mici asociate cu nivelul inferior al ceruloplasminei, r =.124, n = 1573, p <.0005.

Tabelul 1:

Pozitiv ceruloplasmina rezultate

96 de pacienți (bărbați:femei = 72%:28%) din întreaga cohortă (6.1%) a avut o ceruloplasmina nivel <0.,2G / L (a se vedea Figura 1). Cele mai frecvente indicații pentru testare au fost prezența anomaliilor testului funcției hepatice (61,5%), a unei tulburări de mișcare (18,8%) și a tulburărilor psihiatrice (7,3%). 40, 6% din grup au primit ulterior un diagnostic definitiv de boală hepatică, dintre care cea mai frecventă a fost boala hepatică alcoolică (14, 6%) urmată de boala hepatică grasă non-alcoolică (8, 3%). Doar 3 dintre cei 96 de pacienți (3, 1%) aveau WD. Doi dintre acești pacienți au fost diagnosticați anterior și au fost Re-testați pentru monitorizarea bolii. Un pacient a fost diagnosticat recent cu WD în timpul perioadei de studiu., Excreția urinară crescută de cupru de 24 de ore, inelele Kayser-Fleisher împreună cu nivelul scăzut de ceruloplasmină serică au confirmat diagnosticul. Toate 3 WD pacienți au avut un ceruloplasmina < 0,05 g/L. În plus, 1 individ prezintă tremor fost identificat ca un WD de transport cu un singur ATP7B doar o mutație. Analiza sa genetică nu a fost în concordanță cu un heterozigot compus și nu a dezvoltat niciodată alte simptome clinice.

test de confirmare pentru boala Wilson

după un rezultat pozitiv/sugestiv al ceruloplasminei, 27/96 pacienți (28.,1%) a avut o formă de testare de confirmare pentru WD efectuate. 14 pacienți (14, 5%) au fost examinați oftalmologic pentru inelele Kayser-Fleisher. 10 pacienți (10, 4%) au efectuat o biopsie hepatică pentru cuantificarea hepatică a cuprului. 23 de pacienți (24%) au prezentat cuantificarea urinară a cuprului. Perioada medie de urmărire de la momentul testării inițiale a fost de 51,4 luni (DS 30,3 luni). Subspecialitățile Non-Neurologie / Gastroenterologie au fost semnificativ mai puțin susceptibile de a face investigații de urmărire. (p<0, 01). Doar 4 din cei 27 de pacienți (14.,8%) care au efectuat teste suplimentare au fost sub îngrijirea subspecialităților non-Neurologie/Gastroenterologie.ceruloplasmina ca test de diagnostic de screening

discuție

măsurarea ceruloplasminei este adesea determinată în evaluarea și gestionarea pacientului cu creșterea enzimelor hepatice. În revizuirea noastră a 7 ani de modele de comandă a ceruloplasminei, am constatat o aderență slabă la liniile directoare AASLD. O proporție semnificativă a populației testate a fost în afara intervalului de vârstă recomandat de AASLD. Este foarte neobișnuit să se prezinte cu boala Wilson după vârsta de 4012., Într-o mare retrospectivă revizuire a ceruloplasminei niveluri în 5023 pacienți, numărul necesar pentru a testa pentru debut tardiv boala Wilson (>40 de ani) a rezultat în 1 noi de diagnostic a fost 284713. În multe cazuri, anomaliile hepatice nu au fost de etiologie incertă și bolile mai frecvente nu au fost încă depășite. Mai mulți dintre cei cu niveluri scăzute de ceruloplasmină au avut hepatită cronică sau boală hepatică indusă de alcool-condiții asociate cu rezultate fals pozitive secundare funcției sintetice hepatice1., Mai puțin de 30% din populația studiată a efectuat investigații de urmărire corespunzătoare pentru un rezultat pozitiv al ceruloplasminei, cum ar fi examinarea oftalmică pentru inele KF sau biopsia hepatică pentru colorarea cuprului. Măsurătorile ceruloplasminei au fost solicitate de o varietate de subspecialite, cele mai frecvente fiind gastroenterologia, neurologia și interniștii. Cel mai frecvent motiv pentru testare a fost pentru evaluarea creșterii enzimelor hepatice sau a bolii hepatice stabilite. Medicii care nu au fost gastroenterologi sau neurologi au fost mai puțin susceptibile de a efectua confirmare de investigații (p<0.01)., Acest lucru sugerează lipsa de familiaritate din alte subspecialități cu algoritmul de diagnostic al investigațiilor necesare pentru confirmarea sau excluderea WD.măsurarea serică a ceruloplasminei cu un nivel de tăiere mai mic de 0,2 g / L a avut un PPV scăzut pentru WD în studiul nostru similar cu lucrarea publicată anterior1. Aceasta se referă la probabilitatea scăzută de pre-testare a diagnosticului într-o populație neselectată cu o prevalență ridicată a bolii hepatice cu etiologie cunoscută. Scăderea intervalului de referință la 0,14 ar fi îmbunătățit performanța testului fără a afecta negativ sensibilitatea., În studiile anterioare a fost raportată o precizie diagnostică mai mare cu acest prag inferior, cu un avertisment de validare locală necesară8. În acest studiu, concentrațiile serice de ceruloplasmină mai mici de 0,20, 0,14 și 0,10 g/L au prezentat valori predictive pozitive de 48,3%, 100% și, respectiv, 100%, în grupul de validare, un prag seric de ceruloplasmină de 0,14 g/L a redat 100% sensibilitate și specificitate. Cu toate acestea, este posibil ca nu fiecare pacient cu WD a fost capturat pe baza acestui test de screening., După cum sa menționat anterior, pot exista rezultate fals negative pentru WD în fața infecției sau inflamației14. Sarcina și terapia suplimentară cu estrogen pot avea un impact similar15. Cererile / interpretările viitoare ale testelor ar trebui să ia în considerare acești factori clinici atenuanți. Metoda de testare poate influența rezultatele. Ceruloplasmina serică poate fi măsurată enzimatic prin activitatea oxidazei dependente de cupru față de substraturi specifice sau prin teste dependente de anticorpi. Acesta din urmă include nefelometria, testul radioimunologic și imunodifuzia radială., Rezultatele sunt în general similare, cu excepția testelor dependente de anticorpi și imunodifuzie, care pot supraestima nivelurile de ceruloplasmină. Supraestimarea poate să apară pentru că cele două metode de testare nu fac diferența între apoceruloplasmin (nelegat de ceruloplasmina, cupru) și holoceruloplasmin (ceruloplasmina, cu efectivul complet de cupru 6 atomi per moleculă)16. Nefelometria a fost tehnica folosită în mod constant pe parcursul perioadei noastre de studiu.

au existat mai multe limitări la acest studiu. Nu am urmărit pacienții care aveau valori normale (>0.,2G / L) nivelurile serice de ceruloplasmină pentru a se asigura că nu au dezvoltat ulterior WD. Astfel, este posibil să nu fi capturat caracteristicile de testare ale tuturor pacienților afectați. Capacitatea noastră de a evalua ceruloplasmina ca test de diagnostic a fost limitată, deoarece am putut include doar măsurători în care s-au efectuat teste de confirmare definitive. În plus, este posibil ca purtătorul heterozigot pe care l-am identificat să fi avut de fapt WD cu un fenotip mai puțin sever., Având în vedere că cele mai multe WD pacienții sunt compuse heterozygotes și că există multe boli specifice mutații, poate fi dificil să se diferențieze un purtător sănătos de la un afectate individual17. Screeningul de rutină al tuturor pacienților are o utilitate clinică limitată, iar ceruloplasmina nu trebuie utilizată ca parte a bateriei empirice de teste care formează ecranul hepatic. Utilizarea mai judicioasă a ceruloplasminei într-o populație selectată cu o probabilitate mai mare de pre-testare a bolii Wilson poate crește utilitatea acesteia ca instrument de screening., Sistemele de scoring de Diagnostic, cum ar fi cele propuse de EASL11, pot ajuta la stratificarea riscului sau la contextualizarea unui rezultat scăzut al ceruloplasminei serice. Există o nevoie clară de educație sporită în ceea ce privește indicațiile adecvate pentru testarea ceruloplasminei în toate specialitățile clinice de referință, dar în special sursele non-neurolog și non-Gastroenterologie. Performanța testului se poate îmbunătăți cu intervale de referință mai mici, validate local, aderența orientării și utilizarea într-o populație mai selectă.,

Corespondență: S O ‘sullivan

Departamentul de Neurologie, Universitatea Cork Spital, Plută

Email:

de Finanțare

S O’ sullivan a primit sprijin pentru a participa la reuniunile de la Eisai Pharma, UCB, AbbVie, Lundbeck Pharma și Teva Pharma

  1. Cauza E, Maier-Dobersberger T, Polli C, Kaserer K, Kramer L, Ferenci P. Screening-ul pentru boala Wilson la pacienții cu boli de ficat de ceruloplasminei serice. Jurnalul de Hepatologie. 1997;27:358-62.
  2. Medici V, Rossaro L, Sturniolo GC. Boala Wilson–o abordare practică pentru diagnostic, tratament și urmărire., Boli Digestive și hepatice: Jurnalul Oficial al Societății Italiene de Gastroenterologie și al Asociației Italiene pentru Studiul Ficatului. 2007;39:601-9.Roberts ea, SCHILSKY ML. Diagnosticul și tratamentul bolii Wilson: o actualizare. Hepatologie(Baltimore, Md). 2008;47:2089-111.
  3. Stremmel W, Meyerrose KW, Niederau C, Hefter H, Kreuzpaintner G, Strohmeyer G. boala Wilson: prezentare clinică, tratament, și de supraviețuire. Analele medicinei interne. 1991;115:720-6.Iadul ne, Gitlin JD. Metabolismul și funcția ceruloplasminei. Revizuirea anuală a nutriției., 2002;22:439-58.Scott J, Gollan JL, Samourian s, boala lui Sherlock S. Wilson, prezentându-se ca hepatită cronică activă. Gastroenterologie. 1978;74:645-51.
  4. German JL, 3, Bearn AG. Efectul estrogenilor asupra metabolismului cuprului în boala Wilson. Jurnalul de Investigații Clinice. 1961;40:445-53.
  5. Mak CM, Lam CW, Tam S. precizia diagnosticului ceruloplasminei serice în boala Wilson: determinarea sensibilității și specificității prin analiza curbei ROC în rândul subiecților GENOTIPAȚI ATP7B. Chimie clinică. 2008;54:1356-62.,
  6. Ferenci P, Steindl-Haberkorn P, Vogel W, Jessner W, Gschwantler M, Stauber R, Datz C, Hackl F, Wrba F, Bauer, P, O. Lorenz valoare de Diagnostic cantitative determinarea cuprului hepatic la pacienții cu Boala Wilson. Gastroenterologie clinică și Hepatologie: Jurnalul Oficial de practică clinică al Asociației Americane de Gastroenterologie. 2005;3:811-8.
  7. Shah AB, Cernov eu, Zhang HT, Ross BM, Das K, Luțenko S, Pavone L, Evgrafov O, Ivanova-Smolenskaya IA, Annerén G, Westermark K, Urrutia FH, Penchaszadeh GK, Sternlieb eu, Scheinberg IH, Gilliam TC, Petrukhin K., Identificarea și analiza mutațiilor în gena bolii Wilson( ATP7B): frecvențele populației, corelația genotip-fenotip și analizele funcționale. Jurnalul American de genetică umană. 1997;61:317-28.
  8. ghiduri de practică clinică EASL: boala Wilson. Jurnalul de Hepatologie. 2012;56:671-85.
  9. Gow PJ, Smallwood RA, Angus PW, Smith AL, Perete AJ, Sewell RB. Diagnosticul bolii Wilson: o experiență de peste trei decenii. Gut. 2000;46:415-9.
  10. Tapper EB, Rahni DO, Arnaout R, Lai M. utilizarea excesivă a măsurării serice a ceruloplasminei. Jurnalul American de medicină., 2013;126:926.e1-5.Goldstein IM, Kaplan HB, Edelson HS, Weissmann G. Ceruloplasmin: un reactant de fază acută care elimină radicalii liberi derivați din oxigen. Analele Academiei de științe din New York. 1982;389:368-79.
  11. Arredondo m, Nunez H, Lopez G, Pizarro F, Ayala M, Araya M. influența estrogenilor asupra indicatorilor de cupru: studii in vivo și in vitro. Cercetarea oligoelementelor biologice. 2010;134:252-64.
  12. Dufour JF, Kaplan mm. Muddying apa: provocările bolii Wilson nu vor dispărea în curând. Gastroenterologie. 1997;113:348-50.

17. Schilsky ML, Ala A., Testarea genetică pentru boala Wilson: disponibilitate și utilitate. Rapoarte curente de Gastroenterologie. 2010;12:57-61.

pagina 341