tulburări reumatice dezvoltate după vaccinarea împotriva hepatitei B

rezumat

obiectiv. Pentru a obține o imagine de ansamblu a tulburărilor reumatice care apar după vaccinarea împotriva hepatitei B.

metode. Un chestionar a fost trimis departamentelor de Reumatologie din nouă spitale franceze. Criteriile de intrare au fost plângerile reumatice cu durata de 1 săptămână sau mai mult, apariția în timpul celor 2 luni de la vaccinarea împotriva hepatitei B, nici o boală reumatică diagnosticată anterior și nici o altă explicație pentru plângeri.

rezultate., Au fost incluși douăzeci și doi de pacienți. Observate tulburări au fost după cum urmează: artrita reumatoida pentru șase pacienți; exacerbarea anterior non-diagnosticat cu lupus eritematos sistemic pentru două; post-vaccinal artrita pentru cinci; polyarthralgia–mialgii pentru patru; suspectate sau biopsie-a dovedit vasculita pentru trei; diverse pentru doi.

concluzii. Vaccinul împotriva hepatitei B poate fi urmat de diverse afecțiuni reumatice și poate declanșa apariția bolilor reumatice inflamatorii sau autoimune subiacente., Cu toate acestea, o relație cauzală între vaccinarea împotriva hepatitei B și manifestările reumatice observate nu poate fi ușor stabilită. Sunt necesare studii epidemiologice suplimentare pentru a stabili dacă vaccinarea împotriva hepatitei B este asociată sau nu cu o incidență a tulburărilor reumatice mai mare decât în mod normal.vaccinul hepatitic B a fost inițial recomandat adulților sau copiilor cu risc crescut de infecție cu virusul hepatitic B (VHB)., Cu toate acestea, deoarece programele de vaccinare nu au fost eficiente în reducerea incidenței infecției cu VHB, au fost dezvoltate strategii de imunizare, inclusiv imunizarea universală a sugarilor . Atât vaccinurile hepatitice B derivate din plasmă, cât și cele recombinante sunt sigure pentru administrare la adulți și copii. Reacțiile adverse sunt de obicei minore, incluzând dureri de cap, dureri la locul injectării, oboseală, febră, artralgie . De obicei, aceste reacții dispar în decurs de 24-48 ore. reacțiile adverse grave sunt rare ., Cu toate acestea, interesul medical și public pentru siguranța vaccinării împotriva hepatitei B a fost recent sporit de jurnalele medicale și rapoartele mass-media privind efectele adverse. Unii autori au descris cazuri de diferite boli care apar după vaccinarea împotriva hepatitei B , cum ar fi ocluzia venei retiniene centrale , uveita , lichenul ruber planus , eritemul multiform , sindromul nefrotic , ataxia cerebeloasă acută, demielinizarea sistemului nervos central și mielita transversală . Au fost raportate câteva cazuri de manifestări reumatologice ., Cu toate acestea, este dificil să se știe dacă există o relație întâmplătoare sau cauzală între imunizare și manifestările observate. Această lucrare prezintă experiența noastră cu o serie mai mare de 22 de pacienți. Scopul activității noastre nu a fost de a evalua dacă imunizarea împotriva hepatitei B este asociată sau nu cu o incidență a tulburărilor reumatice mai mare decât în mod normal, ci de a obține o imagine de ansamblu asupra problemelor articulare care ar putea apărea după o astfel de vaccinare. Unele aspecte ale unui singur caz au fost publicate anterior ca raport de caz . Această observație a fost însă inclusă în serie.,

Metode

În 1997, un chestionar despre reumatice plângeri următoarele vaccinarea pentru hepatita B a fost trimis la reumatologie departamente ale spitalelor din Besançon, Bourg en Bresse, Chalon sur Saone, Dijon, Grenoble, Pierre Bénite, Reims, Saint Etienne și Strasbourg (Franța). Criteriile de intrare au fost orice plângeri reumatice cu durata de 1 săptămână sau mai mult, apariția plângerilor în timpul celor 2 luni de la vaccinarea împotriva hepatitei B, nici o boală reumatică diagnosticată anterior și nici o altă explicație pentru apariția plângerilor., Spitalele participante nu au primit nicio indicație cu privire la perioada de interes. Datele clinice și de laborator de la toți pacienții au fost colectate și analizate retroactiv.

rezultate

au fost incluși douăzeci și doi de pacienți. Au fost trei bărbați și 19 femei, vârsta medie 31.5±12.4 (s. d.) an (interval 15-53 ani). Toți pacienții au primit vaccin hepatitic B recombinant între 1992 și 1997. Doi au primit mai multe vaccinuri (hepatita A și hepatita B pentru un pacient; hepatita B, rubeola și tifoidul pentru celălalt)., Dintre cele 22 de cazuri, opt au dezvoltat simptome după prima doză de vaccin, cinci după a doua doză, trei după a treia doză (1 lună între două injecții) și șase după o injecție de rapel. Ultimii șase pacienți nu s-au plâns de evenimente adverse după injecțiile anterioare. Pentru 10 pacienți, următoarea inoculare a vaccinului împotriva hepatitei B a fost efectuată în ciuda plângerilor. Plângerile s-au agravat în opt cazuri și nu au fost modificate într-unul (efectele noii injecții nu sunt cunoscute pentru ultimul pacient)., Intervalul de timp dintre vaccinare și apariția plângerilor a fost ≤1 săptămână pentru nouă pacienți, între 1 săptămână și 1 lună pentru 10 pacienți și 2 luni pentru trei pacienți. Datorită analizei retrospective, investigațiile paraclinice pentru diagnosticul diferențial au fost efectuate în funcție de reclamații și nu au fost aceleași pentru toți pacienții. În special, testele serologice extinse nu au fost efectuate în toate cazurile. Un rezumat al cazurilor este prezentat în tabelul 1.,

artrita reumatoidă (RA)

șase femei au dezvoltat o poliartrită inflamatorie care satisface criteriile ARA din 1987 pentru diagnosticul RA. Ei au primit imunizare 1, 2, 3, 10, 18 și 20 de zile, respectiv, înainte de debutul simptomelor. Toți au primit o altă injecție. Simptomele s-au agravat în patru cazuri și nu au fost modificate într-unul (efectele următoarei injecții nu au fost cunoscute pentru ultimul pacient). Urmărirea este acum 6, 5, 3 și 2 an, respectiv 20 și 6 luni. Afecțiunea încă persistă., În timpul urmăririi, toți pacienții au fost tratați cu cel puțin un medicament antireumatic modificator al bolii (DMARD), inclusiv metotrexat pentru patru. Eroziunile articulare au apărut la trei din cei cinci pacienți urmăriți pentru >1 an.

lupus eritematos sistemic (les)

două femei au dezvoltat exacerbarea les. Primul pacient a prezentat o artrită a gleznei drepte care apare la 1 săptămână după imunizare. Numărul de celule sanguine a arătat neutropenie moderată (1800) și limfopenie (1300)., Testele pentru anticorpi antinucleari (ANA) pe celule Hep-2 (1:640) și pentru anticorpi anti-SSA au fost pozitive. Nu avea ADN anti-dublu catenar (ds). Al doilea pacient prezentat cu purpură trombocitopenică care apare la 1 lună după a treia injecție a seriei de vaccin. Testele pentru anticorpii ANA (1: 1280), anti-dsDNA, anticardiolipină și anti-ssa au fost pozitive. La ambii pacienți, afecțiunea a fost probabil prezentă înainte de vaccinare: primul a avut un istoric de fotosensibilitate 4 yr; al doilea a avut un istoric de poliartralgie migratorie 2 yr.,

artrita „Post-vaccinală”

cinci femei au dezvoltat artrită „post-vaccinală”. Distribuția artritei a fost eterogene: poliartrita simetrică în primul pacient, dreapta și stânga articulațiilor metacarpofalangiene în cel de-al doilea pacient, monoarthritis de la genunchi în cel de-al treilea pacient, și asimetrice migratoare oligoarthritis predominant la nivelul membrelor inferioare în ultimii doi pacienți. În trei cazuri, a fost efectuată o altă injecție de vaccin, ducând în toate cazurile la agravarea plângerilor. Toți pacienții au fost tratați cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)., Pentru două dintre ele, plângerile au regresat complet. La un al treilea pacient, plângerile au regresat sub AINS, dar ea sa plâns în continuare de artralgie moderată după 3 luni de tratament. Pentru ceilalți doi pacienți, AINS clasice s-au dovedit ineficiente și au fost întrerupte. Pentru prima dată, tratamentul cu prednison (1 mg/kg și zi) a dus la o îmbunătățire dramatică. În următoarele 6 luni, doza de prednison a fost diminuată progresiv. În acest moment, tratamentul a fost întrerupt. Nici un atac recurent a avut loc în timpul follow-up (3 an)., Pentru ultimul pacient, tratamentul cu fenilbutazonă a dus la o oarecare ameliorare, dar artrita a persistat timp de 5 luni. În prezent, la 15 luni de la inițierea fenilbutazonei, ea se plânge de artralgie, dar artrita a regresat. În consecință, un rezultat caracteristic la toți acești pacienți a fost că artrita a regresat, deși unii au rămas cu artralgie.

artralgie, mialgie

patru pacienți au suferit de poliartralgie și mialgie, iar trei dintre ei de oboseală., Plângerile au persistat timp de 2 luni la primul pacient și 1 an la cel de-al doilea, apoi au dispărut. La cel de-al treilea pacient, plângerile au persistat timp de 3 luni, dar acum se îmbunătățesc. La ultimul pacient, plângerile au persistat timp de 13 luni. Pacientul a fost apoi pierdut la urmărire.

vasculită suspectată sau dovedită

un pacient a dezvoltat o vasculită dovedită prin biopsie, iar alți doi au dezvoltat manifestări care sugerează vasculită, dar nu a fost efectuată biopsie pentru confirmare., Manifestările clinice au fost: poliartrita, dureri la coloana cervicală, mialgii, erupții pe piele cu vezicule (leucocytoclastic vasculita pe biopsia de piele), febra (38°C) pentru un singur pacient; poliartrita, dureri abdominale, urticarie, febră de grad mic (de 37,8°C) pentru un alt pacient; dureri la coloana cervicală și mentale, nervoase neuropatie, urmat de low-dureri de spate, artralgii și parestezii la nivelul membrelor inferioare pentru ultimul pacient. Plângerile au regresat rapid sub AINS (doi pacienți) sau spontan (un pacient).,un bărbat în vârstă de 43 de ani a dezvoltat febră (38°C), eritem nodos și oligoartrită a membrelor inferioare. El a fost tratat cu AINS. Reclamațiile au regresat în termen de 1 lună.un bărbat în vârstă de 53 de ani s-a plâns de poliartralgie inflamatorie migratoare, talalgie și senzație de ochi și gură uscate. El a fost trimis la un oftalmolog, care a demonstrat sindromul sicca (testul Rose Bengal) și a fost tratat cu succes cu AINS. Patru luni mai târziu, a fost bine, cu persistența artralgiei moderate. În special, senzația de ochi uscați și gură a regresat., Din păcate, el nu a fost referit la un oftalmolog în acest moment și a fost apoi pierdut la urmărire.

Discuții

afectiuni Reumatice-a descris după hepatita B imunizare

Unele observații sugerează că hepatita B vaccin ar putea fi urmat de diverse afecțiuni reumatice. Aceste afecțiuni pot fi reunite în două grupuri: afecțiuni tranzitorii, cum ar fi vasculita, artrita post-vaccinală, eritemul nodosum; și debutul sau recidiva reumatismului (RA, lupus eritematos, spondiloartropatii etc.) sau non-reumatice (scleroză multiplă, etc.) boli cronice.,au fost descrise cel puțin 20 de cazuri de pacienți care îndeplinesc criteriile ARA din 1987 pentru diagnosticarea RA (inclusiv a noastră) . Pacienții au fost cinci bărbați și 15 femei, cu vârste cuprinse între 20 și 58 ani. Debutul simptomelor a avut loc în decurs de 1-30 de zile de la vaccinare. În ciuda artritei, nouă pacienți au primit o nouă injecție de vaccin. Artrita sa înrăutățit în șase și a rămas neschimbată într-una. Efectele noii injecții nu sunt cunoscute în celelalte două. Testele pentru factorul reumatoid (RF) au fost pozitive la 10 din 13 pacienți., Testarea HLA a arătat prezența antigenului DR1 și / sau DR4 la 14 din 16 pacienți. Pe parcursul evoluției, cel puțin 12 pacienți au necesitat MARMB, iar la 10 pacienți au apărut eroziuni articulare sau osteoporoză periarticulară (date necunoscute pentru unii pacienți). Aceste date sugerează că aparent nu există nicio diferență între cazurile de PR după vaccinarea împotriva hepatitei B și alte PR. Acest lucru este în conformitate cu rezultatele de la Harrison et al., , OMS a sugerat că pacienții care dezvoltă poliartrită inflamatorie, în special RA, după diferite imunizări (toxoid tetanic, vaccin gripal și diverse) sunt clinic indistinguizabili de alți pacienți cu poliartrită inflamatorie.au fost descrise câteva cazuri de debut sau reactivare a les după vaccinarea împotriva hepatitei B. Debutul simptomelor a avut loc în decurs de 5 zile–1 lună după imunizare. Doi pacienți au avut o nefrită lupică (asociată într-una cu febră și artralgie), un pacient a avut pericardită, unul a avut purpură trombocitopenică., Pentru toți pacienții, testele pentru ANA au fost pozitive. Evoluția a fost favorabilă în all după terapia cu corticosteroizi și, într-una, cu ciclofosfamidă.au fost raportate mai multe cazuri de artrită reactivă după vaccinarea împotriva hepatitei B. Unele rapoarte despre sindromul Reiter și artropatia psoriazică pot fi probabil sau posibil adăugate la aceste cazuri. Simptomele erau adesea controlate cu AINS, dar uneori era nevoie de sulfasalazină. Plângerile au regresat frecvent după câteva luni.,am observat patru pacienți cu mialgie și poliartralgie și, la trei dintre ei, oboseală în urma vaccinării împotriva hepatitei B. Aceste manifestări pot fi legate de sindromul oboselii cronice. Cu câțiva ani în urmă, un grup de lucru independent a fost de acord că nu există dovezi ale unei relații cauză–efect între vaccinul împotriva hepatitei B și sindromul de oboseală cronică . Cu toate acestea, este posibil ca numărul pacienților urmăriți să fi fost prea mic pentru a detecta o ușoară creștere a riscului relativ.au fost descrise diverse alte afecțiuni după vaccinarea împotriva hepatitei B., Acestea includ eritem nodos și poliartrită, eritem nodos cu artralgie și arterită Takayasu, vasculită, poliartrită asociată cu hipercalcemie și leziuni osoase litice . În cele mai multe cazuri, plângerile au fost tratate cu AINS sau steroizi, au persistat câteva zile, săptămâni sau luni, apoi au regresat fără recurență. În seria noastră, am observat un caz de eritem nodos cu oligoartrită și un caz de vasculită confirmat prin biopsie cutanată. Alți doi pacienți au dezvoltat manifestări care sugerează vasculită, dar biopsiile nu au fost efectuate pentru ao confirma., În toate cazurile, manifestările au regresat spontan sau sub AINS sau steroizi și nu au reapărut.mai multe modele patogenetice pot fi prezentate pentru a explica tulburările reumatice după vaccinarea împotriva hepatitei B. Condițiile tranzitorii ar putea fi din cauza depunerilor în sinoviala de complexele imune circulante care conțin antigenul viral si anti-HBs, astfel cum s-a observat în unele infecției cu virus hepatitic B, sau ar putea fi din cauza hipersensibilitate la anumite componente ale vaccinului, cum ar fi thimesoral sau drojdie de proteine ., Debutul bolilor cronice inflamatorii sau autoimune se poate datora mimicii moleculare sau condițiilor post-imunizare indistinguizabile de bolile individualizate. Diversitatea bolilor observate nu este în favoarea acestor ipoteze. O ipoteză mai atractivă este că imunizarea împotriva hepatitei B ar putea declanșa debutul sau recidiva bolilor la persoanele cu susceptibilitate genetică și imunologică subiacentă .

relație coincidentă sau cauzală?,

cu toate acestea, este dificil de știut dacă există o relație coincidentă sau cauzală între imunizare și manifestările reumatice observate. Munca noastră a fost un studiu retrospectiv observațional și nu a fost efectuată pentru a răspunde la această întrebare. Deoarece investigațiile efectuate pentru diagnosticul diferențial nu au fost aceleași pentru toți pacienții, nu putem exclude unele diagnostice greșite., În special la unii pacienți (cei care au suferit de hepatită B și alte imunizări înainte de apariția de plângeri, cei cu un interval de timp >1 lună între vaccinare și apariția de plângeri), imputarea poate fi considerată ca fiind mai îndoielnic. Mai mult, seria noastră mare s-ar putea datora unei campanii naționale franceze recente pentru a încuraja adolescenții și adulții tineri să primească vaccin împotriva hepatitei B., În urma acestei campanii, un număr mare de subiecți (inclusiv de vârstă mijlocie subiecți) au primit vaccinul și, în acest moment, >20 de milioane de francezi au fost vaccinate (dar este dificil să știi exact numărul total de persoane imunizate între 1992 și 1997). Un număr dintre acești subiecți ar fi dezvoltat tulburări reumatice dacă nu ar fi fost vaccinați. Sistemul nostru național de raportare nu a arătat nicio creștere a incidenței afecțiunilor autoimune după imunizarea împotriva hepatitei B. Acest rezultat este în favoarea unei relații coincidente.,cu toate acestea, mai multe argumente sunt în favoarea unei relații cauzale. Pentru majoritatea pacienților, asocierea temporală a fost sugestivă. Manifestările s-au agravat la majoritatea pacienților cărora li s-a administrat o injecție suplimentară. La unii pacienți, plângerile au regresat după câteva săptămâni sau luni și nu au reapărut în timpul urmăririi. La majoritatea pacienților, explorările și urmărirea nu au arătat nicio altă cauză plauzibilă a plângerilor., Mai mult decât atât, deoarece pacienții cu afecțiuni reumatismale: nu au fost în mod sistematic întrebat despre înainte de imunizare în ultimii ani, iar din sistemului național de raportare, de droguri efecte adverse are la bază nu este obligatoriu, dar pe bază de notificări, rezultatele negative din acest sistem de raportare nu exclud o legătură între vaccinare și unele afecțiuni reumatismale.programele de imunizare la scară largă nu au stabilit nicio asociere între vaccinare și apariția unor efecte adverse grave ., Cu toate acestea, supravegherea sistematică a reacțiilor adverse la aceste populații a fost uneori efectuată cu chestionare. Mai mult, este posibil ca numărul de subiecți să nu fi fost suficient pentru a detecta o ușoară creștere a incidenței tulburărilor reumatice. Din păcate, munca noastră nu ne permite să cunoaștem frecvența tulburărilor reumatice la persoanele supuse vaccinării împotriva hepatitei B și să știm dacă această frecvență este diferită sau nu de cea a altor persoane., Din cauza designului retrospectiv, pacienții prezenți în departamentele noastre nu au fost chestionați sistematic cu privire la imunizarea prealabilă. În consecință, nu știm ce procent de pacienți văzuți în departamentele noastre în perioada acoperită de studiu au dezvoltat simptome după imunizare. Mai mult, nu știm câți pacienți care au dezvoltat simptome musculo-scheletice în urma imunizării împotriva hepatitei B au fost tratați de reumatologi sau medici generaliști în perioada acoperită de studiu.,în consecință, în acest moment, există o discrepanță între rezultatele negative ale studiilor epidemiologice și descrierea cazurilor sugestive, inclusiv a noastră. Sunt necesare studii epidemiologice suplimentare care să includă un număr suficient de subiecți pentru a detecta o ușoară creștere a riscului relativ pentru a stabili dacă vaccinarea împotriva hepatitei B este asociată sau nu cu o incidență a tulburărilor reumatice mai mare decât în mod normal.pe de altă parte, riscul presupus de evenimente adverse trebuie evaluat în raport cu riscul așteptat de boală hepatică asociată cu VHB ., Deoarece riscul relativ de apariție a plângerilor reumatice în urma vaccinării împotriva hepatitei B nu este sau este ușor crescut în comparație cu populația generală, morbiditatea și mortalitatea care pot fi prevenite prin imunizarea împotriva hepatitei B depășesc cu mult riscul posibilelor evenimente adverse . În consecință, în opinia noastră, posibilele efecte adverse reumatice nu pun în discuție imunizarea universală., Cu toate acestea, întrebări despre vaccin hepatitic B de recomandare la unii pacienți, mai ales cei cu boli cronice inflamatorii sau boli autoimune, iar cei cu anterior suspectat efecte adverse legate de hepatita B imunizare. Sunt necesare studii pentru a răspunde la aceste întrebări.în concluzie, vaccinul împotriva hepatitei B poate fi urmat de diverse afecțiuni reumatice și poate declanșa apariția bolilor reumatice inflamatorii sau autoimune subiacente., Cu toate acestea, o relație cauzală între vaccinarea împotriva hepatitei B și manifestările reumatice observate nu poate fi ușor stabilită. Sunt necesare studii epidemiologice suplimentare pentru a stabili dacă vaccinarea împotriva hepatitei B este asociată sau nu cu o incidență a tulburărilor reumatice mai mare decât în mod normal.

autorii mulțumesc Dr. Alexandre, Dr Bocquet și Dr. Richard pentru a răspunde la chestionar.