Prognosticul pacienților cu primar sistemul nervos central limfom după doze mari de chimioterapie urmată de transplant autolog cu celule stem transplantul de organe| Haematologica

Abstract

doze Mari de chimioterapie urmată de transplant autolog cu celule stem transplantul de organe a fost dovedit a fi fezabilă și eficientă din nou diagnosticate primară a sistemului nervos central limfom., În acest studiu multicentric retrospectiv, am investigat factorii de risc prognostic și de bază la pacienții cu limfom primar al sistemului nervos central care au suferit această abordare de tratament. Am analizat retrospectiv 105 pacienți imunocompetenți cu limfom primar al sistemului nervos central care au suferit chimioterapie cu doze mari urmată de transplant autolog de celule stem cu sau fără radioterapie cerebrală întreagă ca consolidare de primă linie tratată la 12 centre germane între 1997 și 2011., Am estimat ratele de supraviețuire și am investigat impactul vârstei, statusului performanței, nivelului seric al lactat dehidrogenazei și implicării cerebrale profunde asupra supraviețuirii globale și fără progresia bolii. Pacienții au fost în plus clasificați în trei grupuri de prognostic în conformitate cu modelul de prognostic Memorial Sloan Kettering Cancer Center. După o urmărire mediană de 47 luni, supraviețuirea mediană fără progresie și supraviețuirea globală au fost atinse după 85 și 121 luni; ratele de supraviețuire la 2 și 5 ani au fost de 82% și, respectiv, 79%., Modelul de prognostic Memorial Sloan Kettering Cancer Center nu a prezis supraviețuirea. Doar vârsta a evidențiat unele dovezi de relevanță prognostică. Rata globală de răspuns a fost de 95%; dintre acei pacienți cu boală progresivă înainte de chimioterapie cu doze mari, 7 din 20 au obținut remisiune completă continuă după terapie fără radioterapie cerebrală întreagă. Mortalitatea asociată transplantului a fost de 2, 8%. Chimioterapia cu doze mari urmată de transplantul autolog de celule stem este o modalitate de tratament foarte eficientă și sigură pentru pacienții selectați cu limfom primar al sistemului nervos central., Superioritatea comparativ cu chimioterapia standard, încă justifică investigații suplimentare.

Introducere

limfomul primar al sistemului nervos central (PCNSL) este o boală extrem de agresivă, cu incidență în creștere în ultimii 30 de ani.1,2 metotrexat în doză mare (MTX) combinat cu citarabină în doză mare (AraC) este considerat în prezent tratament standard.S-a sugerat că consolidarea radioterapiei întregului creier nu are niciun beneficiu suplimentar în ceea ce privește supraviețuirea globală (SG) după administrarea de doze mari de MTX în monoterapie sau în asociere cu ifosfamidă.,4 cu toate acestea, studiile în curs compară radioterapia întregului creier cu chimioterapia în doze mari urmată de transplantul autolog de celule stem (auto-SCT) ca consolidare (NCT01011920, NCT00863460). Similar cu alte boli hematologice, motivul consolidării în PCNSL este eliminarea bolii reziduale minime. Pe lângă radioterapia întregului creier, aplicarea chimioterapiei în doze mari cu carmustină (BCNU) și tiotepa urmată de auto-SCT sa dovedit a fi fezabilă și foarte eficientă la pacienții eligibili nou diagnosticați, dar și în situația de salvare.,e fost dezvoltat pentru a prezice rezultatul în PCNSL: i) Internaționale Limfom Extranodal Grup de Studiu (IELSG) scor, care distinge trei grupe de prognostic în funcție de concentrația serică a lactat dehidrogenazei (LDH), vârstă, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) statusul de performanță, implicarea Profundă a Creierului Structuri (regiunile periventriculare, ganglionii bazali, trunchiul cerebral, și/sau a cerebelului), și lichidul cefalorahidian (LCR) concentrația de proteine;9 și ii) la Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) scor, care, de asemenea, distinge trei grupuri, dar numai în funcție de vârstă și de Statusul de Performanță Karnofsky (KPS).,10 în ultimii ani, mai mulți alți factori, cum ar fi markerii serologici,caracteristicile tumorale și parametrii farmacocinetici MTX au fost propuși pentru a identifica potențial grupurile de risc, 11-14, dar majoritatea acestor constatări încă nu au validare externă din cohorte mai mari. Datorită terapiei îmbunătățite și a îngrijirii de susținere, factorii de risc sunt susceptibili să se schimbe în timp și nu este clar dacă modelele de risc stabilite încă prezic prognosticul la pacienții selectați care au primit chimioterapie în doze mari urmată de auto-SCT., În acest retrospectiv multicentric studiu, am investigat ratele de supraviețuire și de prognostic relevanța bază factori de risc în PCNSL pacientii care au suferit chimioterapie în doze mari, urmat de auto-SCT ca prima linie de consolidare terapie.,

Design și Metode

criteriile de selecție a Pacienților și de colectare a datelor

criterii de Eligibilitate pentru includerea în acest retrospectiv multicentric analiză au fost: i) un roman histologic sau citologic-a dovedit PCNSL; ii) excluderea sistemice limfom manifestare prin tomografie computerizată corp de scanare și examinarea măduvei osoase; iii) nu există dovezi ale imunodeficienței; iv) a finalizat doze mari de chimioterapie urmată de auto-SCT aplicație pentru terapie de prima linie. În analizele de față, am adunat date individuale ale pacienților din diferite surse., Datele a 34 de pacienți au fost de la un test pilot și un studiu de fază II 6,7 efectuate între 1998 și 2003. Datele altor pacienți eligibili din Spitalul Universitar din Freiburg, care au fost tratați înainte sau după aceste studii, au fost extrase din sistemul electronic de documentare a pacientului., Datele pacienților din 11 centre germane cooperante au fost colectate folosind un formular de raport de caz pre-specificat care a înregistrat date anonimizate despre caracteristicile pacientului și tumorii la momentul inițial, tratament, toxicitate, date specifice transplantului, răspuns obiectiv, situs și data recidivei sau progresiei, neurotoxicitate, supraviețuire fără progresie (PFS) și OS (în total N=36 variabile). Au fost incluși toți pacienții eligibili identificați din centrele de cooperare., După primirea acestor fișe, datele au fost verificate în scopuri de coerență și interogările au fost verificate cu site-ul investigațional corespunzător înainte de introducerea datelor în Baza noastră de date centrală. La 34 de pacienți din pilot și studii de fază II furnizate în scris consimțământul informat pentru performanța instituției a inițiat studii de cercetare și în mod special pentru analize de rezultatele clinice studii conform institutional review board orientări (Freiburg University Medical Center)., Restul de 71 de pacienți au furnizat consimțământul informat pentru documentarea datelor clinice și terapeutice și utilizarea pentru publicarea științifică în formă anonimă. Comitetul nostru local de etică a aprobat protocolul de studiu.

evaluarea PCNSL

examinarea inițială înainte de tratament și evaluarea răspunsului în timpul tratamentului au fost efectuate utilizând scanări imagistice prin rezonanță magnetică cerebrală (IRM) îmbunătățite cu gadoliniu, evaluate de un medic cu experiență (neuro -) radiolog. Am folosit statusul inițial și evaluările răspunsului, așa cum sunt documentate în rutina clinică., IRM inițial a fost obținut înainte de inițierea tratamentului, iar starea de remisie a fost definită în absența utilizării glucocorticoizilor. Remisia completă (CR) a fost definită ca dispariția tuturor îmbunătățirilor semnalului în RMN. Remisia parțială (PR) a fost definită ca o reducere cu 50% sau mai mult a dimensiunii tumorii comparativ cu valoarea inițială. Boala progresivă (PD) a fost definită ca o creștere cu 25% sau mai mult a dimensiunii tumorii sau apariția oricărei leziuni noi. Toate celelalte situații au fost considerate boală stabilă (SD).,principalele noastre rezultate de interes au fost SG (timpul de la diagnostic la deces) și SFP (timpul de la diagnostic la progres, recădere sau deces; oricare dintre acestea a avut loc mai întâi). Ambele puncte finale au fost estimate folosind metoda Kaplan-Meier; urmărirea a fost estimată folosind metoda Kaplan-Meier inversă.15 Pentru primar algoritmi de analiză, ne-am pre-specificate următoarele caracteristici de referință pentru a investiga impactul lor asupra PFS și OS: KPS, vârstă (atât ca variabile continue), implicarea Profundă a Creierului Structuri (da vs nu), și valori crescute ale LDH ser nivel (da vs nu)., Am folosit un model Cox de regresie proporțională a pericolelor pentru aceste analize de prognostic (ipoteza pericolelor proporționale a fost investigată folosind testul Grambsch-Therneau). Rezultatele sunt prezentate sub formă de rapoarte de risc ajustate și neajustate cu intervale de încredere (IÎ) 95% și valori P. Pacienții cu date lipsă privind oricare dintre cele 4 caracteristici inițiale (n=28) au trebuit să fie excluși din analizele multivariabile. Pentru a ilustra valoarea predictivă a MSKCC scor, noi am clasificat pacienții accordingly10 și calculate corespunzător Kaplan-Meier., Pentru scopuri de explorare, am calculat, de asemenea, PFS și OS probabilități pentru rituximab (da vs nu), tot creierul radioterapie (da vs nu), și remiterea de stare înainte de doze mari de chimioterapie urmată de auto-SCT (CR vs PR). Calculele pentru aceste analize exploratorii au fost doar de natură descriptivă și nu au fost testate statistic. Toate testele de semnificație au fost bidirecționale și P< 0.05 a fost considerat semnificativ. Analizele statistice au fost efectuate utilizând STATA versiunea 12.2 (StataCorp LP, Texas, SUA).,

rezultate

caracteristicile pacienților și managementul terapeutic

au fost incluse datele A 105 pacienți eligibili diagnosticați cu PCNSL între 1997 și 2011. Caracteristicile inițiale ale pacienților la momentul diagnosticului sunt rezumate în tabelul 1. Informațiile privind tratamentul de inducție au fost disponibile la 97 din 105 pacienți; majoritatea au fost tratați conform protocoalelor cu doze mari bazate pe MTX (96%). În ceea ce privește regimul de condiționare, majoritatea au fost tratate conform protocoalelor care conțin carmustină și tiotepa (96%)., Treizeci și șase la sută au primit consolidarea radioterapiei întregului creier ca parte a terapiei de primă linie. Șapte pacienți au primit tratament intratecal cu citarabină. Niciunul dintre pacienți nu a primit terapie intraventriculară. Diferitele regimuri de tratament sunt rezumate în tabelul 2.

răspuns la tratament

la 3 din 105 pacienți nu au fost disponibile date privind răspunsul la tratament. În general, 100 din 102 pacienți evaluabili au obținut un răspuns obiectiv (80 din 102 CR și 20 din 102 PR), 2 au dezvoltat PD în ziua 30 după chimioterapie cu doze mari urmată de auto-SCT., Înainte de a intra în chimioterapie cu doze mari urmată de auto-SCT, 43 Din 105 pacienți (41%) au atins CR, 41 Din 105 (39%) PR, unul din 105 (1%) DS și 20 din 105 (19%) au prezentat PD după tratamentul de inducție (Tabelul 3). Pacienții cu PD înainte de doze mari de chimioterapie urmată de auto-SCT, 5 de 20 de realizat în curs de desfășurare CR (PFS 7-58 luni) după auto-SCT fără consolidarea sau tratament de salvare. Dintre acei pacienți cu CR după auto-SCT, 65 din 80 (81%) au rămas fără progresie (PFS 2-86 luni).,mortalitatea globală legată de tratament asociată cu chimioterapia în doze mari urmată de auto-SCT a fost observată la 3 din 105 pacienți (2, 8%); toți au murit devreme, în decurs de 100 de zile după auto-SCT, din cauza complicațiilor infecțioase letale în timpul neutropeniei.

supraviețuirea și analiza factorului de risc

după o perioadă mediană de urmărire de 47 luni, 77 din 105 pacienți (73%) erau în viață. Valoarea mediană a SFP și sg a fost atinsă după 85 luni și, respectiv, 121 luni (Figurile 1 și 2)., Rezultatele analizei multivariabile privind principalele rezultate ale SFP și sg sunt rezumate în tabelul 4. Valoarea p scăzută a vârstei factorului sugerează unele dovezi ale unui risc mai mare de progresie sau deces odată cu creșterea vârstei. Toți ceilalți factori de risc nu au fost semnificativi. Sistemul de clasificare prognostică MSKCC nu a identificat diferențe semnificative de supraviețuire (Figura 3).

Impact of whole brain radiation therapy, rituximab, and response status on OS and PFS

Discuții

cele mai bune din cunoștințele noastre, aceasta este cea mai mare cohorta de raportare a datelor de PCNSL pacientii care au suferit chimioterapie în doze mari, urmat de auto-SCT pentru terapie de prima linie. Eficacitatea remarcabil de mare a acestei abordări este reflectată de o rată de răspuns de 95% și de ratele medii de supraviețuire globală de aproximativ zece ani.

Similar cu Indicele de Prognostic Internațional pentru sistemică înaltă calitate limfom,16 pacient-caracteristici specifice, și anume vârsta și statusul de performanță, s-au dovedit a fi robustă factori de prognostic în PCNSL în ultimele decenii.17-19 ele sunt, de asemenea, fundamentele scorului prognostic MSKCC.10 în plus, scorul IELSG ia în considerare caracteristicile specifice de răspândire a tumorii., Dezvoltarea sa sa bazat pe 105 pacienți complet evaluabili din mai multe centre.9 în comparație cu cohorta noastră, toți acești pacienți au primit diferite tratamente și, prin urmare, nu sunt comparabili cu populația de pacienți analizați aici, deoarece cohorta noastră reprezintă o populație foarte selectată de pacienți care ar trebui să beneficieze de o terapie agresivă cum ar fi chimioterapia în doze mari urmată de auto-SCT., Interesant este că o investigație recentă asupra pacienților vârstnici cu PCNSL (n=174, vârsta ≥65 ani) a identificat doar vârsta și starea de performanță ca factori de bază care determină rezultatul, în timp ce LDH seric, implicarea structurilor cerebrale profunde și creșterea proteinei lichidului cefalorahidian nu au avut niciun impact asupra supraviețuirii.20 Cu toate acestea, trebuie luat în considerare faptul că există o suprapunere a pacientului cu cohorta din care a fost dezvoltat scorul prognostic MSKCC. Astfel, concluzia că caracteristicile specifice tumorii nu sunt predictive pentru pacienții vârstnici, în general, trebuie luate cu prudență.,

Unele preliminare evidence5–7 și prezentul nostru analiză sugerează că doze mari de chimioterapie urmată de auto-SCT eligibile PCNSL pacienții duce la un răspuns și lung ratele de supraviețuire., Acordat, se poate obiecta faptul că acești pacienți eligibili constituie un subgrup prognostic favorabil datorită vârstei relativ tinere și performanței clinice bune la diagnostic, iar acest lucru poate duce la supraestimarea efectului chimioterapiei cu doze mari, urmată de auto-SCT. De fapt, vârsta (o întrerupere la 65 de ani) a influențat în principal dacă pacienții au fost puși pe calea chimioterapiei cu doze mari, urmată de auto-SCT în studiile noastre.,6,7 cu toate acestea, majoritatea pacienților din această analiză nu au fost clasificați în cel mai favorabil grup de prognostic MSKCC așa cum s-ar fi așteptat, ci mai degrabă în al doilea (n=59). În plus, deși decizia de a aplica terapia sau nu este determinată în cea mai mare parte de caracteristicile specifice ale pacientului (de exemplu, vârsta și performanța), factori precum timpul diagnosticului și politicile Centrului trebuie luate în considerare, deoarece acestea pot implica o tendință de indicație., De exemplu, pragul de tratare a pacienților vârstnici, dar altfel potriviți, poate să fi fost diferit între centre sau pragul poate să fi fost redus în timp în general. Toate aceste probleme pot avea un impact asupra prognosticului de supraviețuire.o publicație recentă de 31 de pacienți nu a raportat nicio discriminare prognostică prin scorul MSKCC, care este similar cu constatările noastre. Cu toate acestea, scorul IELSG a făcut încă distincție între grupul de risc 2 și 3 din acest raport anterior.,Rituximab este un agent standard pentru tratarea limfoamelor sistemice cu celule B, 22 dar în PCNSL, deși este deja utilizat pe scară largă, valoarea rituximab se bazează în principal pe dovezi din studiile cu limfom sistemic. Acesta este acum în curs de investigare în două mari studii pcnsl randomizate în curs de desfășurare (NCT01011920, NTR2427). În analiza noastră, adăugarea de rituximab nu pare să aibă un impact asupra supraviețuirii generale și fără progresie., Starea de răspuns (RC sau RP) după finalizarea tratamentului de inducție nu pare să influențeze foarte mult supraviețuirea globală; cu toate acestea, în general, orice estimare de supraviețuire bazat pe starea de răspuns trebuie să fie privite cu prudență, deoarece răspunsul poate fi doar un surogat pentru prognostically favorabile pacienți.23 din acest motiv, am furnizat doar estimări și nu am efectuat teste statistice. Studiul nostru are trei limitări., În primul rând, chiar dacă aceasta este cea mai mare cohorta de a investiga prognosticul și impactul factorilor de risc în PCNSL pacientii care au suferit chimioterapie în doze mari, urmat de auto-SCT, numărul de pacienți este încă relativ mică, în special cu privire la a sugerat raport de evenimente, în funcție de variabila testată în diverse model., În al doilea rând, calitatea datelor cohortei noastre este limitată din cauza naturii retrospective și a valorilor lipsă asociate, în special a datelor privind concentrația proteinei din lichidul cefalorahidian care au fost disponibile la numai 24 de pacienți; prin urmare, am decis să excludem acest factor din analize și nu am putut atribui pacienții unui grup de prognostic IELSG. Rata de concurente meningeale implicarea detectat de lichid cefalorahidian examenul citologic este estimat a fi de 16%, unde izolat leptomeningeal limfom numai reprezintă mai puțin de 5% din toate PCNSL.,24,25 rata ridicată a valorilor lipsă în cohorta noastră poate fi explicată prin faptul că filele spinării pentru a obține concentrația de proteine din lichidul cefalorahidian sau implicarea meningeală nu sunt adesea colectate în practica clinică de rutină. Pacienții cu PCNSL inițial prezintă adesea mase intracerebrale consumatoare de spațiu cu edem peri-focal și presiune intracraniană presupusă crescută. Mai mult, constatările pozitive în LCR nu au consecințe terapeutice; prin urmare, în multe centre, această procedură invazivă se efectuează numai atunci când se suspectează implicarea meningeală., Astfel, într-o proporție substanțială de pacienți, scorul IELSG nu poate fi aplicat complet. Desigur, această lipsă de simplitate este o limitare a acestui scor.a treia limitare este că nu putem raporta datele populației cu intenție de tratament, grupul neselectat de pacienți considerat a avea ca scop chimioterapia cu doze mari urmată de auto-SCT la momentul diagnosticului., Prin urmare, întrebarea dacă această abordare de tratament elimină stabilit factori de risc nu pot fi răspuns cu setul nostru de date, pentru că avem nevoie de astfel de neselectate populație de pacienți să fie în măsură să introducă o interacțiune adecvată termeni mult mai complexe de analiză.în rezumat, sunt necesare studii prospective sau cohorte pentru a obține o perspectivă mai bună asupra caracteristicilor specifice limfomului și, probabil, și ale pacienților care permit stratificarea riscului independent de terapia aplicată., Beneficiul chimioterapiei cu doze mari urmate de auto-SCT comparativ cu radioterapia întregului creier este în prezent investigat în studii randomizate (NCT00863460, NCT01011920). Mai mult, un studiu multicentric randomizat pentru a compara chimioterapia cu doze mari urmată de abordarea auto-SCT la un regim convențional intensiv de poli-chimioterapie va începe în 2013., Pe lângă furnizarea unui nivel mai ridicat de dovezi ale eficacității chimioterapiei cu doze mari, urmată de auto-SCT, aceste studii randomizate ne vor permite, de asemenea, să analizăm modificatorii efectului tratamentului pe baza caracteristicilor specifice pacientului sau tumorii.

Note

Finanțarea Numai în surse de la casa
Autor și Dezvăluiri de Informații cu privire la autor, contribuții și financiare & alte informații au fost furnizate de către autori și este disponibil cu versiunea online a acestui articol la www.haematologica.org.,

primit 14 August 2012.
acceptat 3 ianuarie 2013.

Prognosticul pacienților cu primar sistemul nervos central limfom după doze mari de chimioterapie urmată de transplant autolog de celule stem